Раздел 01
Применение
Устойчивые к антибиотикам инфекции
LL-37 и похожие вещества разрабатывают как антимикробные препараты против бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, включая MRSA. Он разрушает мембрану бактерии — механизм, устойчивый к обходу обычных антибиотиков.
▸Научная формулировка
LL-37 и его аналоги разрабатываются как новые антимикробные средства против бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), включая MRSA, VRE и карбапенем-резистентные энтеробактерии. Его мембраноразрушающий механизм принципиально устойчив к механизмам резистентности, которые побеждают обычные антибиотики.
Незаживающие раны
LL-37 изучают при незаживающих ранах — диабетических язвах, венозных язвах на ногах, пролежнях, — где заживлению мешают нарушенный иммунитет и бактериальные плёнки. Проходят клинические испытания повязок и средств на основе LL-37.
▸Научная формулировка
LL-37 исследуется при незаживающих ранах (диабетические язвы, венозные трофические язвы, пролежни), где нарушенный врождённый иммунитет и образование биоплёнки препятствуют заживлению. Проводятся клинические испытания раневых повязок и местных форм на основе LL-37.
Инфекции с бактериальной плёнкой
Особые свойства LL-37 против бактериальных плёнок делают его кандидатом для лечения инфекций протезов суставов, катетеров и хронических ран, где обычные антибиотики плохо проникают через такую плёнку.
▸Научная формулировка
Уникальные противобиоплёночные свойства LL-37 делают его кандидатом для лечения инфекций, связанных с биоплёнками, в протезированных суставах, катетерах и хронических ранах, где обычные антибиотики не способны проникать через матрикс биоплёнки.
Воспалительные болезни
Исследования изучают роль LL-37 при розацеа (где его избыток сам способствует болезни), псориазе, атеросклерозе и воспалительных заболеваниях кишечника. Понимание регуляции LL-37 может подсказать новые способы лечения этих болезней.
▸Научная формулировка
Исследования изучают модуляцию LL-37 при розацеа (где гиперэкспрессия LL-37 способствует патологии), псориазе, атеросклерозе и воспалительных заболеваниях кишечника. Понимание регуляции LL-37 может дать терапевтические стратегии для этих состояний.
Исследования рака
LL-37 избирательно повреждает некоторые виды раковых клеток (яичника, желудка, толстой кишки), разрушая их мембрану — как и мембрану бактерий. Он также усиливает иммунный ответ против опухоли, привлекая и активируя иммунные клетки.
▸Научная формулировка
LL-37 демонстрирует избирательную цитотоксичность в отношении определённых типов раковых клеток (яичника, желудка, толстой кишки) за счёт разрушения мембраны, аналогично своему антимикробному механизму. Он также усиливает противоопухолевые иммунные ответы за счёт привлечения и активации иммунных клеток.
Инфекции лёгких
Роль LL-37 в защите лёгких делает его кандидатом для лечения пневмонии и других инфекций дыхательных путей — особенно у людей с ослабленным иммунитетом, у которых снижена собственная выработка этого защитного вещества.
▸Научная формулировка
Роль LL-37 во врождённой защите лёгких делает его кандидатом для лечения пневмонии и респираторных инфекций, особенно у пациентов с иммунодефицитом со сниженной экспрессией кателицидина.
Раздел 02
Механизм действия
Пептид пробивает оболочку микробов
- Молекула заряжена положительно (+6 при обычной кислотности тела) и притягивается к отрицательно заряженной оболочке бактерий.
- После прилипания она встраивается в жировой слой оболочки и продырявливает его насквозь.
- Через такие поры нарушается баланс заряда, солей и воды, и бактериальная клетка погибает.
▸Научная формулировка
Разрушение мембраны (антимикробное действие)
LL-37 уничтожает микроорганизмы посредством прямого взаимодействия с их клеточными мембранами. Его катионная (заряд +6 при физиологическом pH) амфипатическая альфа-спиральная структура обеспечивает электростатическое притяжение к отрицательно заряженным бактериальным мембранам (богатым фосфатидилглицерином и липополисахаридом). После связывания LL-37 встраивается в липидный бислой, образуя тороидальные поры или ковровые разрушения мембраны, вызывающие деполяризацию мембраны, осмотический дисбаланс и гибель клетки.
Разрушение бактериальных плёнок
- Биоплёнка — колония бактерий под общей защитной слизью; этот пептид считают одним из сильнейших природных средств против неё.
- Даже в дозах ниже убивающих он мешает бактериям обмениваться сигналами и включать гены сборки плёнки.
- Он усиливает подвижность бактерий, из-за чего им труднее прикрепиться к поверхности.
- В уже сформированные плёнки он способен проникать и разрушать их.
▸Научная формулировка
Активность против биоплёнок
LL-37 — один из наиболее мощных известных природных агентов против биоплёнок. В суб-антимикробных концентрациях он предотвращает образование биоплёнок, нарушая кворум-сенсинг, снижая экспрессию генов, связанных с биоплёнками, и усиливая подёргивающуюся подвижность бактерий, препятствующую их прикреплению. Он также способен проникать в уже сформированные биоплёнки и разрушать их.
Вызов иммунных клеток к очагу инфекции
- Пептид включает на иммунных клетках рецептор сигнала тревоги (формилпептидный рецептор 2).
- По этому сигналу к месту инфекции стягиваются нейтрофилы, моноциты и T-клетки — бойцы иммунитета.
- Тот же рецептор настраивает выработку сигнальных веществ: ответ на возбудителя усиливается, а избыточное воспаление ограничивается.
▸Научная формулировка
Иммуномодуляция через формилпептидный рецептор 2
LL-37 активирует формилпептидный рецептор 2 (FPR2/FPRL1) на иммунных клетках, запуская хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и T-клеток к очагам инфекции. Активация FPR2 также модулирует выработку цитокинов — усиливая противопатогенный ответ и одновременно ограничивая избыточное воспаление.
Помощь коже в закрытии раны
- Пептид подталкивает клетки поверхностного слоя кожи двигаться к ране и делиться.
- Он усиливает выработку фактора роста сосудов (VEGF), с которого начинается прорастание новых капилляров.
- В клетках кожи включается путь рецептора фактора роста (EGFR) и связанного с ним белка STAT3.
- К месту повреждения дополнительно притягиваются стволовые клетки соединительной ткани.
▸Научная формулировка
Стимуляция заживления ран
LL-37 способствует заживлению ран за счёт нескольких механизмов: стимуляции миграции и пролиферации эпителиальных клеток, индукции ангиогенеза через усиление экспрессии VEGF и активации сигнального пути EGFR/STAT3 в кератиноцитах. Он также привлекает мезенхимальные стволовые клетки к местам повреждения.
Обезвреживание бактериального яда
- Пептид напрямую связывает липополисахарид (ЛПС) — токсин из оболочки грамотрицательных бактерий.
- Связанный токсин уже не запускает воспалительный сигнал через рецептор TLR4.
- С этой антиэндотоксиновой активностью связывают возможную защиту от септического шока и избыточного воспаления.
▸Научная формулировка
Нейтрализация ЛПС
LL-37 напрямую связывает и нейтрализует липополисахарид (ЛПС/эндотоксин) грамотрицательных бактерий, предотвращая TLR4-опосредованную воспалительную сигнализацию. Эта антиэндотоксиновая активность может защищать от септического шока и избыточных воспалительных реакций на бактериальную инфекцию.
Раздел 03
Биологические пути
- Разрушение мембраныКатионная амфипатическая альфа-спираль LL-37 связывается с анионными бактериальными мембранами, встраивается в бислой и формирует тороидальные поры, вызывающие деполяризацию и осмотический лизис клетки.
- Активность против биоплёнокВ субантимикробных концентрациях LL-37 блокирует формирование биоплёнок, нарушая quorum sensing и гены биоплёнок и усиливая подёргивающуюся подвижность; также проникает в уже сформированные биоплёнки.
- Иммуномодуляция через FPR2LL-37 активирует формилпептидный рецептор 2 на иммунных клетках, вызывая хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и T-клеток к очагу инфекции и смещая выработку цитокинов в сторону клиренса, а не избыточного воспаления.
- Заживление ран через EGFR/STAT3Лиганды EGFR, высвобождаемые металлопротеиназами, позволяют LL-37 трансактивировать EGFR в кератиноцитах; сигналинг STAT3, VEGF-ангиогенез и стволовые клетки обеспечивают миграцию эпителия и закрытие раны.
Раздел 04
Информация о дозировке
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Местно — венозные язвы голени | Фаза 1/2 и фаза 2b, труднозаживающие язвы | 0,5, 1,6 и 3,2 мг/мл, 25 мкл на см² язвы — 12,5, 40 и 80 мкг на см² — дважды в неделю; четыре недели у 34 пациентов, тринадцать у 144 | Выше примерно 1–10 мкМ он убивает человеческие клетки, поэтому искали потолок, а не дозу побольше: 3,2 мг/мл выжигали ткань язвы, две меньшие не дали закрытия раны. |
| Местно — диабетические язвы стопы | Рандомизированное исследование, 25 пациентов, слабоинфицированные раны | 0,5 мг LL-37 на грамм крема, 0,025 мл на см² раны, дважды в неделю четыре недели — восемь нанесений всего | Сдвинулся только индекс грануляции: площадь раны, маркеры воспаления IL-1α и TNF-α и число бактерий не отличались от плацебо. |
| Инъекция в опухоль | Фаза 1/2 при метастатической меланоме, закрыта на 4 пациентах | 250 мкг на опухоль, во второй группе 500 мкг, в две–четыре кожные или подкожные опухоли еженедельно до восьми недель | Всего четыре человека, так что исследование не задаёт ни дозы, ни эффекта. Пептид вводили в опухолевую ткань — не туда, куда его колют дома. |
| Подкожно — самоназначение | Ходовая практика вне каких-либо исследований | 100–250 мкг в сутки, до 500 мкг — около 1–7 мкг/кг при 70–90 кг; пять дней в неделю две–четыре недели, затем равный перерыв | Ходовая практика, а не результат: ни одно исследование не вводило LL-37 уколом на весь организм. Все зафиксированные дозы наносили на рану или вводили в опухоль. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
- Протокол 01
LL-37 антимикробный
Природный антимикробный пептид для иммунной поддержки, заживления ран и восстановления кишечника.
- Направление
- Иммунитет
- Уровень
- Средний
- Длительность
- 10 недель
Раздел 06
Стабильность и хранение
Лиофилизированный материал
Поставляется в виде белого лиофилизированного порошка; хранят при -20°C для длительной стабильности (12-18 месяцев) или при 2-8°C до 3 месяцев. В биологических жидкостях пептид умеренно подвержен разрушению протеазами.
После растворения
Разводят стерильной или бактериостатической водой до прозрачного раствора; хранят при 2-8°C и используют в течение 14 дней. Концентрацию держат ниже 1 мг/мл, поскольку LL-37 склонен к агрегации в олигомеры при более высоких значениях.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
Картина безопасности LL-37 основана на ограниченных испытаниях у человека, а описанные ниже эффекты зависят от концентрации, дозы или способа введения.
Насколько мало данных у человека
LL-37 прошёл ограниченное клиническое изучение; большая часть данных по безопасности получена из клинических исследований фазы 1/2 по заживлению ран с местным и локальным введением.
Местные реакции тканей и клеток
- При высоких концентрациях LL-37 может вызывать местное раздражение тканей из-за своих мембрано-активных свойств (способности повреждать клеточные мембраны).
- Токсичность в отношении клеток млекопитающих проявляется при концентрациях в 5-10 раз выше противомикробных.
- LL-37 может активировать тучные клетки (иммунные клетки, высвобождающие гистамин) через связывание с рецептором MrgX2, вызывая локальное покраснение и зуд.
- Этот эффект концентрационно-зависим и наиболее актуален при инъекционном или местном применении.
Провоспалительные и гемолитические эффекты
- В физиологических концентрациях LL-37 обладает противовоспалительными свойствами, но избыточные уровни могут поддерживать воспаление, как это наблюдается при розацеа.
- При очень высоких концентрациях (>50 мкМ) LL-37 может вызывать разрушение (лизис) эритроцитов; терапевтические концентрации (1-10 мкМ) остаются существенно ниже этого порога.
Теоретическое опасение об аутоиммунных реакциях
LL-37 образует комплексы с собственной ДНК и РНК организма, которые могут активировать определённые иммунные клетки через рецепторы TLR9 и TLR7, что потенциально способно запускать аутоиммунные реакции. Этот механизм рассматривается в патогенезе псориаза, однако как побочный эффект наружного применения LL-37 в терапевтических дозах он не наблюдался.
Раздел 08
Регуляторный статус
В 503A Bulks List он тоже не внесён, поэтому у американских компаундирующих аптек нет легального пути его изготовления, а наиболее продвинутые клинические данные относятся к синтетическому производному, а не к нативному пептиду.
Компаундирование в FDA
Легального пути изготовления нет
У LL-37 нет одобренного FDA показания, и на 5 августа 2026 года он не внесён в 503A Bulks List; раздел 503A позволяет аптеке изготавливать препарат из субстанции только при наличии монографии USP/NF, вхождении в состав одобренного лекарства или включении в этот список. Консультативный комитет по компаундированию должен вернуться к нему до конца февраля 2027 года.
Клиническая разработка
Наиболее продвинутые испытания — у синтетического аналога
Ропокамптид, синтетическое производное LL-37 от Promore Pharma, завершил исследование фазы IIb при венозных язвах голени с полным заживлением раны у 28,1% пациентов против 8,1% в группе плацебо среди крупных ран, и готовится к фазе III. Нативный LL-37 находится на более ранней стадии: завершены испытания фазы I/II по лечению хронических ран.
WADA
Не входит в запрещённый список
LL-37 не упомянут в запрещённом списке WADA и не относится к контролируемым веществам ни в одной юрисдикции; его регуляторный путь проходит через разработку средств для лечения ран и противоинфекционных препаратов, а не через спорт.
Отсутствие в 503A Bulks List — юридический факт о компаундировании, а не заключение FDA о безопасности или эффективности при каком-либо конкретном состоянии. Регуляторный статус различается по юрисдикциям и может меняться — прежде чем опираться на эти сведения, сверьтесь с актуальной позицией своего регулятора.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptideVandamme D, Landuyt B, Luyten W, Schoofs L · Cellular Immunology · 2012
- [2]Little Peptide, Big Effects: The Role of LL-37 in Inflammation and Autoimmune DiseaseKahlenberg JM, Kaplan MJ · The Journal of Immunology · 2013
- [3]Mechanism of Lipid Bilayer Disruption by the Human Antimicrobial Peptide, LL-37Henzler Wildman KA, Lee DK, Ramamoorthy A · Biochemistry · 2003
- [4]Physiologically-relevant modes of membrane interactions by the human antimicrobial peptide, LL-37, revealed by SFG experimentsDing B, Soblosky L, Nguyen K, et al. · Scientific Reports · 2013
- [5]Human host defense peptide LL-37 prevents bacterial biofilm formationOverhage J, Campisano A, Bains M, et al. · Infection and Immunity · 2008
- [6]LL-37, the neutrophil granule- and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cellsYang D, Chen Q, Schmidt AP, et al. · The Journal of Experimental Medicine · 2000
- [7]Induction of Keratinocyte Migration via Transactivation of the Epidermal Growth Factor Receptor by the Antimicrobial Peptide LL-37Tokumaru S, Sayama K, Shirakata Y, et al. · The Journal of Immunology · 2005
- [8]An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, et al. · Journal of Clinical Investigation · 2003
- [9]Antimicrobial and Chemoattractant Activity, Lipopolysaccharide Neutralization, Cytotoxicity, and Inhibition by Serum of Analogs of Human Cathelicidin LL-37Ciornei CD, Sigurdardottir T, Schmidtchen A, Bodelsson M · Antimicrobial Agents and Chemotherapy · 2005
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
LL-37 — единственный антимикробный пептид кателицидинового типа, вырабатываемый человеком, высвобождается из иммунных клеток и клеток кожи при инфекции или повреждении. Он убивает бактерии, пробивая их мембраны, разрушает биоплёнки в концентрациях, слишком низких, чтобы убить бактерии напрямую, и отдельно сигнализирует иммунным клеткам и клеткам кожи через рецептор FPR2, помогая контролировать воспаление и поддерживать заживление ран, — это разные, отдельно изученные механизмы, а не одно единое действие.
Результаты неоднозначны. При венозных язвах голени плацебо-контролируемое испытание показало, что две более низкие из трёх протестированных концентраций улучшали заживление раны, тогда как самая высокая концентрация была токсична для ткани язвы. При диабетических язвах стопы рандомизированное испытание на 25 пациентах сдвинуло показатель грануляционной ткани, но не показало разницы с плацебо по площади раны, маркерам воспаления или бактериальной обсеменённости.
Данные о безопасности у человека ограничены небольшими испытаниями фазы 1/2 по заживлению ран с местным или локальным применением — ничто не подтверждает применение путём инъекции по всему телу. Он токсичен для клеток человека в концентрациях всего в 5–10 раз выше антимикробного диапазона, может вызывать высвобождение гистамина тучными клетками с покраснением и зудом, а в очень высоких концентрациях способен разрушать эритроциты; концентрации в испытаниях оставались ниже этого порога.
Каждая зафиксированная доза наносилась на рану или вводилась прямо в опухоль: 12,5–80 мкг на см² язвы дважды в неделю в испытаниях при язвах голени, или 250–500 мкг, введённых прямо в очаги меланомы, в исследовании на четырёх пациентах. Дозирование 100–250 мкг в день подкожно для системного применения, циркулирующее вне испытаний, никогда не тестировалось ни в одном опубликованном исследовании.
Данные расходятся в разные стороны в зависимости от типа рака. В культурах клеток рака желудка и толстой кишки LL-37 или его аналог замедлял рост клеток, но в культурах клеток рака яичников происходило обратное — он стимулировал, а не убивал раковые клетки. Всё это получено на клеточных культурах, а не в моделях опухолей у животных или испытаниях на людях, поэтому ни защитный, ни вредный эффект в организме живого человека не установлен.
Доказательствам лучше соответствует обратная формулировка — LL-37 считается частью механизма самой болезни при обоих состояниях, а не средством лечения. Его избыточную выработку считают одним из факторов розацеа, а его склонность образовывать комплексы с собственной ДНК и РНК организма, активирующие иммунные рецепторы, связывают с патогенезом псориаза — нигде в изученных материалах он не предлагается как терапия псориаза.
Лиофилизированный порошок держится 12–18 месяцев при −20 °C или до 3 месяцев при 2–8 °C. После восстановления в воде его следует хранить при 2–8 °C, использовать в течение 14 дней и держать концентрацию ниже 1 мг/мл, поскольку при более высоких концентрациях LL-37 склонен слипаться в олигомеры.