Раздел 01
Применение
Повышенное давление в лёгких
ВИП в форме ингаляций снижает давление в лёгочной артерии и улучшает работу правой половины сердца. По этому показанию проводились клинические испытания.
▸Научная формулировка
Ингаляционный ВИП снижает давление в лёгочной артерии и улучшает функцию правых отделов сердца. Были проведены клинические испытания.
Дыхательная недостаточность при COVID-19
Синтетический аналог ВИП (авиптадил) получил разрешение на экстренное исследование при тяжёлой дыхательной недостаточности из-за COVID-19 и показал улучшение насыщения крови кислородом.
▸Научная формулировка
Авиптадил (синтетический ВИП) получил разрешение на исследование в рамках экстренного применения при ОРДС, связанном с COVID-19, показав улучшение оксигенации.
Аутоиммунные заболевания
В опытах на животных ВИП показал эффективность при моделях ревматоидного артрита, рассеянного склероза, диабета 1 типа и воспалительных заболеваний кишечника.
▸Научная формулировка
Доклиническая эффективность продемонстрирована на моделях ревматоидного артрита, рассеянного склероза, сахарного диабета 1 типа и воспалительных заболеваний кишечника.
Защита нервных клеток
ВИП защищает нервные клетки от повреждения избыточной стимуляцией и помогает стволовым клеткам превращаться в нервные клетки.
▸Научная формулировка
ВИП защищает от эксайтотоксичности и способствует дифференцировке нервных стволовых клеток.
Раздел 02
Механизм действия
Один пептид, два рецептора, разные ткани
- VIP — пептид из 28 остатков, работающий через два рецептора, VPAC1 и VPAC2.
- Оба поднимают внутриклеточный посредник цАМФ и включают протеинкиназу A.
- VPAC1 преобладает в кишечнике и печени, VPAC2 — в желудке, лёгких и поджелудочной железе.
- В срезах мозга мышей без VIP половина нейронов теряла суточный ритм, а агонист VPAC2 его возвращал.
▸Научная формулировка
Сопряжение рецепторов VPAC1 и VPAC2 с cAMP и PKA
VIP — пептид из 28 аминокислотных остатков, передающий сигнал через два GPCR класса B1, общих с PACAP: VPAC1 и VPAC2. Оба преимущественно сопряжены с белком Gαs, поэтому их занятость повышает активность аденилатциклазы и уровень cAMP, а протеинкиназа A выступает доминирующим эффектором; вторичное сопряжение с Gαi, Gαq и Gβγ добавляет инозитолфосфаты, кальций, PKC, ERK, PI3K/Akt и CaMK, а интернализованные рецепторы продолжают передавать сигнал через бета-аррестин. Распределение неравномерно — VPAC1 преобладает в тонком кишечнике, толстой кишке, печени и головном мозге, VPAC2 — в желудке, поджелудочной железе, лёгких и головном мозге, — из-за чего один и тот же лиганд даёт тканеспецифичные эффекты (Langer et al., 2022). VPAC2 также служит точкой сопряжения для циркадного водителя ритма: в срезах супрахиазматического ядра мыши, лишённых Vip или Vipr2, примерно у половины нейронов терялась циркадная активность, а остальные десинхронизировались, при этом селективный агонист VPAC2 восстанавливал ритмичность у 71% аритмичных нейронов Vip-/-, но не оказывал эффекта на ткань Vipr2-/- (Aton et al., 2005).
Гасит воспалительную программу макрофагов
- В макрофагах мыши VIP снижал выработку оксида азота, уменьшая количество фермента iNOS.
- Работали две отдельные ветви: одна мешала фактору NF-kB сесть на ген, другая тормозила IRF-1.
- По литературе тех же групп падали TNF-alpha, IL-12, IL-6 и IL-1beta, а IL-10 и TGF-beta1 росли.
- Снижались также поглощение частиц и выработка свободных радикалов в культурах иммунных клеток.
▸Научная формулировка
Транскрипционное торможение NF-κB и IRF-1 в макрофагах
В перитонеальных макрофагах мыши и клетках RAW 264,7 VIP и PACAP дозо- и времязависимо снижали выработку оксида азота за счёт уменьшения мРНК и белка iNOS. Были выделены два самостоятельных механизма: cAMP-независимый, блокирующий связывание NF-κB с промотором iNOS, и cAMP-зависимый, преимущественно подавляющий трансактивацию IRF-1 (Delgado et al., 1999). В более широкой литературе тех же групп эта закономерность распространяется на TNF-α, IL-12, IL-6 и IL-1β, при этом также снижается активность MAPK и AP-1, а уровни IL-10 и TGF-β1 повышаются, наряду со снижением фагоцитарной активности и продукции свободных радикалов в культивируемых макрофагах, моноцитах, дендритных клетках и нейтрофилах (Pozo et al., 2007; Delgado et al., 2004).
Наращивает клетки-миротворцы иммунитета
- У трансгенных мышей VIP с антигеном расширял популяцию регуляторных Т-клеток с маркёром Foxp3.
- Эти клетки сильнее подавляли размножение других Т-клеток и переносили супрессию наивным животным.
- Они тормозили гиперчувствительность замедленного типа и предотвращали реакцию трансплантата против хозяина.
- В открытом исследовании II фазы у 20 пациентов с саркоидозом росли регуляторные клетки в лаваже.
▸Научная формулировка
Толерогенные дендритные клетки и экспансия Treg
Введение VIP вместе со специфическим антигеном TCR-трансгенным мышам расширяло популяцию CD4+CD25+ Т-клеток, экспрессирующих Foxp3 и нейропилин-1. В расчёте на клетку эти клетки подавляли пролиферацию Т-клеток-респондеров сильнее, чем исходная популяция; они передавали супрессорную активность наивным животным, подавляли гиперчувствительность замедленного типа и предотвращали реакцию «трансплантат против хозяина» у облучённых реципиентов, восстановленных аллогенным костным мозгом (Delgado et al., 2005). Человеческий аналог этих данных — открытое четырёхнедельное исследование фазы II ингаляционного VIP у 20 пациентов с активным саркоидозом, в котором клетки бронхоальвеолярного лаважа показали увеличение числа регуляторных Т-клеток, конверсию наивных CD4+ клеток в регуляторный фенотип и значимое снижение продукции TNF-α (Prasse et al., 2010).
Расширение сосудов двумя путями
- В сосудах брыжейки крысы VIP открывал калиевый канал KATP через протеинкиназу A.
- Кольца артерий расслаблялись, а блокатор канала глибенкламид этот эффект ослаблял.
- Вторая ветвь идёт через выстилку сосуда: без синтеза оксида азота расширение лёгочных сосудов исчезало.
- У 20 пациентов с лёгочной гипертензией одна ингаляция давала небольшое и преходящее расширение.
▸Научная формулировка
Расслабление гладкой мускулатуры через KATP-каналы и оксид азота
В гладкой мускулатуре брыжеечных сосудов крысы VIP активировал сосудистую изоформу KATP-канала Kir6,1/SUR2B с полумаксимальной активацией около 10 нМ; активация блокировалась ингибитором PKA Rp-cAMP, а в изолированных кольцах артерий VIP вызывал концентрационно-зависимое расслабление, ослаблявшееся глибенкламидом, что напрямую связывает гиперполяризацию с вазодилататорным ответом (Yang et al., 2007). Второй механизм связан с эндотелием: в изолированных лёгких крысы VIP дозозависимо расширял суженное лёгочное сосудистое русло — эффект устранялся ингибированием NO-синтазы и восстанавливался L-аргинином (Iwabuchi et al., 1997). У 20 пациентов с лёгочной гипертензией однократная ингаляционная доза VIP 100 мкг вызывала небольшую, преходящую, но избирательную лёгочную вазодилатацию без изменения системного артериального давления (Leuchte et al., 2008).
Защищает нейроны руками вспомогательных клеток
- Защитное действие VIP в основном непрямое: оно идёт через астроциты, а не прямо на нейроны.
- В культурах астроцитов крысы он менял уровень защитного белка ADNP через рецептор VPAC2.
- У новорождённых мышей с повреждением белого вещества VIP не предотвращал само повреждение.
- Он вызывал лишь вторичное отрастание аксонов, и путь шёл через астроцитарный фактор роста BDNF.
▸Научная формулировка
Глия-зависимая нейропротекция через BDNF и ADNP
Нейропротекторное действие VIP в основном опосредованно и реализуется через астроциты. В культурах астроцитов крысы VIP регулировал экспрессию активность-зависимого нейропротекторного белка (ADNP) через рецептор VPAC2, причём направление эффекта зависело от возраста культуры (Zusev and Gozes, 2004). У мышей на 5-й день после рождения при интрацеребральном введении иботената — модели эксайтотоксического повреждения белого вещества, характерного для недоношенности, — VIP не предотвращал исходное повреждение, но индуцировал вторичный рост аксонов и восстановление кисты белого вещества; путь проходил через атипичный рецептор VPAC2 и астроцитарную PKC, при этом высвобождаемый астроцитами BDNF действовал на нейрональные MAPK и PKC (Passemard et al., 2011). В культурах кортикальных нейронов мыши VIP и PACAP повышали уровень мРНК BDNF, но антагонисты NMDA-рецепторов устраняли этот эффект, что указывает на потенцирование тонической глутаматергической сигнализации, а не на прямую индукцию (Pellegri et al., 1998).
Раздел 03
Биологические пути
- VPAC1/VPAC2 → Gs → цАМФ → PKAVIP активирует VPAC1 и VPAC2 (GPCR класса B) через Gs, повышая цАМФ и PKA; VPAC1 преобладает в кишечнике, печени, мозге, а VPAC2 в желудке, поджелудочной железе, лёгких, обеспечивая тканеспецифичную вазодилатацию.
- Подавление NF-κB/IRF-1 в макрофагахВ макрофагах VIP снижает iNOS и оксид азота за счёт цАМФ-независимой блокады NF-κB и цАМФ-зависимого подавления IRF-1, уменьшая TNF-α, IL-12, IL-6 и IL-1β и одновременно повышая уровни IL-10 и TGF-β1.
- Толерогенные ДК и индукция TregVIP с антигеном увеличивает число Foxp3+ Treg, подавляющих пролиферацию и реакцию «трансплантат против хозяина» у мышей; в исследовании при саркоидозе VIP ингаляционно повышал Treg и снижал TNF-α.
- Вазодилатация через каналы KATP и NOVIP через PKA открывает сосудистые KATP-каналы Kir6,1/SUR2B, расслабляя мышцы глибенкламид-блокируемым способом и расширяя лёгочные сосуды оксидом азота; в исследовании ингаляции VIP облегчали лёгочную гипертензию.
- Нейропротекция через глиальные BDNF/ADNPVIP действует на VPAC2 астроцитов, регулируя ADNP и BDNF; на мышиной модели повреждения белого вещества путь астроцит-нейрон поддерживал регенерацию аксонов через MAPK и PKC: эффект опосредованный, не прямой.
Раздел 04
Информация о дозировке
HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN-NH2| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Внутривенно — авиптадил (синтетический VIP) | Испытания при COVID-19, дыхательная недостаточность | 50, затем 100, затем 150 пмоль/кг/ч тремя 12-часовыми инфузиями — 600, 1200 и 1800 пмоль/кг в сутки, всего около 0,8–1,1 мг при 70–90 кг | Пользы на 90-й день нет: отношение шансов 1,11, p = 0,54. Давление падало в 58 % инфузий, диарея — в 40 %, треть приостановили из-за побочных эффектов — и всё это в реанимации. |
| Ингаляционно — небулайзерный авиптадил | Фаза 2 при саркоидозе; два прерванных испытания при COVID-19 | Саркоидоз: 200 мкг в сутки (4 × 50 мкг), 4 недели, 20 пациентов. COVID-19: 100 мкг трижды в сутки; 67 мкг трижды в сутки 10 дней. | При саркоидозе все знали, что получают: 20 пациентов, иммунные маркёры в жидкости из лёгких, без клинического результата. Оба испытания при COVID-19 остановлены, ничего не ответив. |
| Интракавернозно — одобренная комбинация | Invicorp, зарегистрирован в Великобритании при эректильной дисфункции | Авиптадил 25 мкг с фентоламина мезилатом 2 мг, одна инъекция в половой член, не чаще одного раза в 24 часа | Эректильный эффект во многом принадлежит фентоламину. Даже 25 мкг в один орган дают приливы к лицу в 22–53 % инъекций, и ничто из этого не переносится на системное применение. |
| Интраназально — самостоятельное применение | Ходовой протокол при CIRS, вне каких-либо испытаний | 50 мкг на впрыск четыре раза в сутки с чередованием ноздрей; во второй месяц 100 мкг четыре раза в сутки — от 200 до 400 мкг в сутки | Контролируемых испытаний VIP в нос не существует, и по этому применению не зарегистрировано ни одного. Цифры взяты из протокола одного врача и неконтролируемой серии случаев. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы
Раздел 06
Стабильность и хранение
Лиофилизированный материал
Хранят в лиофилизированном виде при −20 °C. VIP крайне чувствителен к деградации в сыворотке крови: период полувыведения там составляет менее 1 минуты, что подчёркивает необходимость аккуратного обращения с любым приготовленным из него раствором.
После растворения
Готовые растворы используют быстро, а не хранят, поскольку пептид быстро разрушается в растворе; отдельный срок хранения готового раствора не установлен.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
Преходящая гипотензия и тахикардия (вазодилатация). Диарея (стимуляция кишечной секреции). Приливы и ощущение тепла. Риск гипогликемии при высоких дозах. Ограниченные данные по безопасности при хроническом системном применении.
Раздел 08
Регуляторный статус
FDA / США
Не одобрен как самостоятельный препарат
Ни VIP, ни aviptadil не имеют одобренной заявки NDA или BLA ни по одному показанию в США; орфанный статус FDA для ОРДС и лёгочной артериальной гипертензии — это исследовательская льгота, а не одобрение.
Экстренное применение при COVID-19
FDA дважды отказало в экстренном разрешении
Ведомство отказало в заявке на Emergency Use Authorization для aviptadil (Zyesami/RLF-100) при критическом COVID-19 с дыхательной недостаточностью в ноябре 2021 года и повторно в июле 2022 года, сославшись на недостаточность данных об эффективности; протокол расширенного доступа при этом продолжал позволять применение у отдельных пациентов.
Сострадательное применение за рубежом
Некоторые страны разрешили его помимо процедуры США
Грузия разрешила экстренное применение внутривенного aviptadil при критическом COVID-19 в июле 2021 года, а Венгрия согласовала путь сострадательного применения для региона в декабре 2021 года — оба решения приняли национальные регуляторы, а не FDA.
Великобритания, Дания, Новая Зеландия
Одобрен там при эректильной дисфункции
Aviptadil в комбинации с фентоламином (Invicorp) — одобренная интракавернозная инъекция второй линии в этих странах для мужчин, не отвечающих на пероральные ингибиторы PDE5, — другая форма выпуска и другое показание, не связанное с программой при COVID-19.
WADA
Не входит в список запрещённых
VIP и aviptadil не упомянуты среди пептидных гормонов или факторов роста, запрещённых по категории S2, поэтому антидопинговых ограничений сейчас нет.
Одобрения, связанные с VIP, узкие, привязаны к конкретному показанию и продолжают меняться — орфанный статус, протокол расширенного доступа или зарубежное решение о сострадательном применении не равны регистрации препарата. Регуляторный статус различается по юрисдикциям и меняется со временем — прежде чем опираться на эти сведения, сверьтесь с актуальными документами своего регулятора.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]Signal Transduction by VIP and PACAP ReceptorsLanger I, Jeandriens J, Couvineau A, Sanmukh S, Latek D. · Biomedicines · 2022
- [2]Vasoactive intestinal polypeptide mediates circadian rhythmicity and synchrony in mammalian clock neuronsAton SJ, Colwell CS, Harmar AJ, Waschek J, Herzog ED. · Nature Neuroscience · 2005
- [3]Vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide prevent inducible nitric oxide synthase transcription in macrophages by inhibiting NF-kappa B and IFN regulatory factor 1 activationDelgado M, Munoz-Elias EJ, Gomariz RP, Ganea D. · Journal of Immunology · 1999
- [4]Tuning immune tolerance with vasoactive intestinal peptide: a new therapeutic approach for immune disordersPozo D, Gonzalez-Rey E, Chorny A, Anderson P, Varela N, Delgado M. · Peptides · 2007
- [5]The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulationDelgado M, Pozo D, Ganea D. · Pharmacological Reviews · 2004
- [6]Vasoactive intestinal peptide generates CD4+CD25+ regulatory T cells in vivoDelgado M, Chorny A, Gonzalez-Rey E, Ganea D. · Journal of Leukocyte Biology · 2005
- [7]Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunoregulatory effects in sarcoidosisPrasse A, Zissel G, Lutzen N, Schupp J, Schmiedlin R, Gonzalez-Rey E, et al. · American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine · 2010
- [8]PKA-dependent activation of the vascular smooth muscle isoform of KATP channels by vasoactive intestinal polypeptide and its effect on relaxation of the mesenteric resistance arteryYang Y, Shi Y, Guo S, Zhang S, Cui N, Shi W, Zhu D, Jiang C. · Biochimica et Biophysica Acta · 2007
- [9]Vasoactive intestinal peptide causes nitric oxide-dependent pulmonary vasodilation in isolated rat lungIwabuchi S, Ono S, Tanita T, Koike K, Fujimura S. · Respiration · 1997
- [10]Inhalation of vasoactive intestinal peptide in pulmonary hypertensionLeuchte HH, Baezner C, Baumgartner RA, Bevec D, Bacher G, Neurohr C, Behr J. · European Respiratory Journal · 2008
- [11]Differential regulation of activity-dependent neuroprotective protein in rat astrocytes by VIP and PACAPZusev M, Gozes I. · Regulatory Peptides · 2004
- [12]VIP-induced neuroprotection of the developing brainPassemard S, Sokolowska P, Schwendimann L, Gressens P. · Current Pharmaceutical Design · 2011
- [13]VIP and PACAP potentiate the action of glutamate on BDNF expression in mouse cortical neuronesPellegri G, Magistretti PJ, Martin JL. · European Journal of Neuroscience · 1998
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
VIP — это нейропептид из 28 аминокислот, вырабатываемый по всей нервной системе, в кишечнике и иммунной системе; он действует как нейромедиатор и иммуномодулятор через два рецептора — VPAC1 и VPAC2. Он обладает сосудорасширяющим, противовоспалительным и нейропротекторным действием, поэтому его изучали при состояниях от лёгочной гипертензии до аутоиммунных заболеваний.
Подтверждённой пользы нет: крупнейшее рандомизированное исследование (TESICO) не выявило значимой разницы в выживаемости (отношение шансов 1,01, P=.93), и этот результат подтвердил метаанализ 2025 года. Более ранние, меньшие исследования и серии случаев сообщали об улучшении оксигенации, но авиптадил так и не получил экстренного разрешения FDA для этого применения.
За этим применением не стоит ни одно контролируемое исследование, и нигде оно не зарегистрировано как изученный метод лечения. Распространённый протокол, предполагающий распыление несколько раз в день, происходит из схемы одного врача и неконтролируемых описаний случаев, а не из исследования, измерявшего, работает ли он.
Поскольку VIP — сосудорасширяющее вещество, часто встречаются временное снижение артериального давления и учащённое сердцебиение, а также приливы и диарея из-за его влияния на секрецию в кишечнике. В одном исследовании внутривенного введения при COVID-19 сниженное давление наблюдалось в 58% инфузий, диарея — в 40%, а треть инфузий пришлось приостановить из-за побочных эффектов — данные по безопасности при хроническом, длительном применении у человека всё ещё ограничены.
Сам VIP нигде не одобрен как самостоятельный препарат. Его синтетическая форма, авиптадил, изучалась в рамках экстренных и исследовательских разрешений при ОРДС на фоне COVID-19, но экстренное разрешение на применение так и не было выдано. В запрещённый список WADA он не входит.
Лиофилизированный порошок хранится при −20 °C. После растворения он намного менее стабилен — VIP распадается в сыворотке крови с периодом полураспада менее одной минуты, — поэтому любой восстановленный раствор нужно использовать сразу, а не хранить.
Авиптадил — это синтетическая, промышленно изготавливаемая версия VIP, применяемая в клинических исследованиях, таких как исследования при COVID-19 и лёгочной гипертензии, тогда как сам VIP — это природный пептид. У них одинаковая аминокислотная последовательность, поэтому результаты исследований авиптадила описывают фармакологию самого VIP, а не отдельного препарата.