Раздел 01
Применение
Восстановление иммунитета
В России тималин применяют при сниженном иммунитете — после операций, при хронических инфекциях и возрастном ослаблении иммунитета. Исследования показывают восстановление числа Т-клеток, лучший ответ на прививки и снижение частоты инфекций.
▸Научная формулировка
Тималин применяется в клинической практике в России при иммунодефицитных состояниях. Небольшие неконтролируемые серии случаев и сообщения советского периода описывают восстановление тималином функциональной активности Т-лимфоцитов у пациентов с иммунодефицитом, включая пациентов после тимэктомии и с ожогами, однако это не контролируемые исследования, и они не приводят конкретных данных по количеству Т-клеток. Публикаций, подтверждающих улучшение реакции на вакцинацию, не найдено.
Старение и долголетие
Известное исследование 2003 года наблюдало за пожилыми пациентами, получавшими тималин вместе с эпиталоном, в течение 6 лет. Смертность в этой группе оказалась в два раза ниже, чем без лечения, а работа органов и качество жизни — лучше.
▸Научная формулировка
Проспективное исследование Хавинсона и соавторов 2003 года наблюдало 266 пожилых пациентов на протяжении 6-8 лет и показало, что монотерапия тималином была связана с примерно 2,0-2,1-кратным снижением смертности по сравнению с нелеченой контрольной группой, тогда как комбинированная схема тималин + эпиталамин показала более выраженный эффект: 2,5-кратное снижение после начального курса длительностью 2-3 года, возрастающее до 4,1-кратного при продолжении ежегодного лечения в течение 6 лет. Описание шестилетней комбинированной схемы как дающей лишь «двукратное снижение смертности» занижает то, что фактически сообщается в статье.
Поддержка иммунитета при лечении рака
В российской онкологической практике тималин используют вместе с химиотерапией и облучением, чтобы поддержать иммунитет. Это связано с более быстрым восстановлением иммунной системы и меньшим числом инфекционных осложнений.
▸Научная формулировка
Единственное небольшое исследование на людях (n=44) оценивало применение тималина в комбинации с химиотерапией у пациентов с раком почки и мочевого пузыря и выявило частичную нормализацию экспрессии антигенов лимфоцитов, хотя авторы отметили, что эти значения не достигали полностью уровней, наблюдаемых у здоровых людей. Публикаций, сочетающих тималин с лучевой терапией, не найдено, и более широкое утверждение об «улучшении иммунной реконституции и снижении инфекционных осложнений» в российской онкологической практике этими ограниченными данными не подтверждается.
Раздел 02
Механизм действия
Вытяжка из тимуса, а не одна молекула
- Тималин — это комплекс полипептидов из тимуса телят, а не одно определённое вещество.
- Из него выделили три коротких пептида: два дипептида и один трипептид.
- Обзоры группы-разработчика сообщают, что эти пептиды садятся на ДНК и на белки-упаковщики гистоны.
- Путь к изменению работы генов остаётся предполагаемым и подкреплён в основном расчётами.
▸Научная формулировка
Короткие регуляторные пептиды, действующие на ДНК и гистоны
Тималин представляет собой полипептидный комплекс, извлекаемый из тимуса телят, а не единую определённую молекулу. Из него выделены три коротких пептида: дипептиды Glu-Trp и Lys-Glu и трипептид Glu-Asp-Pro. Обзоры группы-первооткрывателя сообщают, что Lys-Glu селективно связывается с двухцепочечной ДНК в последовательностях TCGA и что эти пептиды предпочтительно докируются на гистоны H1, H2b, H3 и H4 в местах их контакта с ДНК. Отдельная работа по докингу разместила Glu-Trp на мотивах GGAG в B-форме ДНК, а Lys-Glu — на мотивах GCGC в изогнутой нуклеосомной ДНК, в обоих случаях через водородные связи в малой бороздке. Это остаётся предполагаемым, подкреплённым вычислительными данными путём изменения транскрипции.
Влияние на созревание иммунных клеток
- Активность в тимусе разработчики приписывают дипептидам, опираясь на опыты на грызунах и клетках.
- Сообщается, что дипептид Lys-Glu сдвигает созревание клеток тимуса в сторону Т-хелперов.
- В модели ускоренного старения от облучения трипептид сохранял структуру тимуса и деление его клеток.
- Эти данные обобщены в обзоре той же группы-разработчика.
▸Научная формулировка
Созревание тимоцитов и микроокружение тимуса
Направленную на тимус активность группа-первооткрыватель приписывает входящим в состав дипептидам, опираясь на данные на грызунах и в клеточной культуре, обобщённые в их обзоре. Сообщается, что Lys-Glu индуцирует экспрессию CD4 и CD5 на клетках тимуса, смещая дифференцировку в сторону линии T-хелперов, и оказывает активирующее действие на макрофаги, лимфоциты крови, тимоциты и нейтрофилы. На модели ускоренного старения при гамма-облучении трипептид Glu-Asp-Pro сохранял границу между корковым и мозговым веществом тимуса и повышал пролиферацию тимоцитов, оцениваемую по PCNA, а также количество макрофагов и тучных клеток.
Предшественники дозревают до Т-лимфоцитов
- В культуре стволовых клеток человека маркёры незрелости падали, а маркёр зрелых Т-клеток вырос в 6,8 раза.
- Авторы трактуют это как продвижение клеток-предшественников к зрелым Т-лимфоцитам.
- В простом слепом исследовании у пожилых пациентов с тяжёлым COVID-19 лимфоциты крови выросли примерно вдвое.
- Подгруппы CD4+ и CD8+ выросли в 2,2 раза, а NK-клетки — в 2,4 раза.
▸Научная формулировка
Дифференцировка предшественников и восстановление лимфоцитов
В культуре гемопоэтических стволовых клеток человека тималин снижал в 2-3 раза маркеры стволовых и промежуточных клеток CD44 и CD117, одновременно повышая в 6,8 раза маркер зрелых T-лимфоцитов CD28, что авторы трактуют как продвижение CD117+ клеток к зрелым T-лимфоцитам. В одиночном слепом рандомизированном исследовании у пожилых пациентов с тяжёлым течением COVID-19 (36 в группе лечения, 44 в контроле) в группе тималина наблюдалось примерно двукратное увеличение числа лимфоцитов крови, увеличение количества CD4+ и CD8+ клеток в 2,2 раза, рост числа CD3+HLA-DR+ клеток в 3,4 раза, рост числа NK-клеток в 2,4 раза, а также сдвиг соотношения CD4/CD8 с 1,15 до 1,25.
Приглушает воспалительные сигналы клеток крови
- В клетках крови человека, разбуженных бактериальным компонентом, тималин снижал воспалительные белки TNF-alpha и IL-1beta.
- Отдельные дипептиды действовали избирательнее: Lys-Glu снижал TNF-alpha примерно в шесть раз.
- В линии макрофагов он тоже снижал TNF-alpha и IL-6, но усиливал прилипание моноцитов к сосудистой стенке.
- В описанной клинической серии IL-6 в крови упал в 6,5 раза, а CRP — в 3,3 раза.
▸Научная формулировка
Снижение выработки цитокинов моноцитами и макрофагами
В мононуклеарных клетках периферической крови человека, стимулированных липополисахаридом, тималин снижал TNF-альфа примерно в 2,2 раза и IL-1бета примерно в 2,7 раза по данным ИФА, тогда как изолированные дипептиды действовали более избирательно: Lys-Glu снижал TNF-альфа примерно в шесть раз, а IL-6 — примерно в 2,5 раза. В дифференцированных PMA макрофагах THP-1, стимулированных LPS, тималин аналогично снижал высвобождение TNF-альфа и IL-6, повышал скорость роста моноцитов и выход внеклеточных везикул и, в отличие от других тестированных пептидов, усиливал адгезию моноцитов к активированному эндотелию. В описанном выше клиническом исследовании циркулирующий IL-6 снижался в 6,5 раза, а CRP — в 3,3 раза.
Раздел 03
Биологические пути
- Пептиды, связывающие ДНК и гистоныДипептиды тималина Glu-Trp и Lys-Glu, по имеющимся данным, связывают двухцепочечную ДНК в специфических участках и гистоны H1, H2b, H3, H4, что предполагает возможный путь изменения транскрипции.
- Созревание тимоцитов и микроокружение тимусаПо имеющимся данным, Lys-Glu индуцирует экспрессию CD4 и CD5, смещая дифференцировку к линии T-хелперов, тогда как Glu-Asp-Pro сохранял структуру коры и мозгового вещества тимуса в модели старения.
- Дифференцировка предшественников и лимфоцитыВ культуре стволовых клеток тималин снижал маркеры предшественников CD44/CD117 и повышал зрелый маркер CD28; в испытании при COVID-19 он примерно удвоил число лимфоцитов крови и изменил соотношение CD4/CD8.
- Снижение цитокинов в моноцитах/макрофагахТималин снижал выброс TNF-alpha и IL-1beta клетками крови, стимулированными LPS, и уменьшал продукцию TNF-alpha/IL-6 макрофагами; в том же испытании IL-6 крови снизился в 6,5 раза, а CRP снизился в 3,3 раза.
Раздел 04
Информация о дозировке
| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Внутримышечно — зарегистрированная инструкция | Российская инструкция, слабый иммунитет после инфекций и химиотерапии | Взрослым 5–20 мг ежедневно или через день 3–10 дней, 30–100 мг на курс, повтор через 1–6 месяцев; детям 1–5 мг по возрасту. | Действующее вещество — экстракт тимуса телят, то есть смесь, а не одна молекула, поэтому эти миллиграммы не сравнимы с миллиграммами синтетического тимозина альфа-1. |
| Внутримышечно — исследование при COVID-19 | Одно рандомизированное исследование, тяжёлый COVID-19 у пожилых | 10 мг в 2 мл физраствора раз в сутки 10 дней: 36 пациентов на стандартной терапии плюс «Тималин», 44 — на стандартной терапии плюс плацебо. | Восемьдесят пациентов в одном центре, работа самих разработчиков препарата, никем не повторённая. Лечение тяжёлой болезни в стационаре ничего не говорит о профилактике. |
| Внутримышечно — программа против старения | Наблюдение самих разработчиков 6–8 лет, взрослые старше 60 | Повторные ежегодные курсы у 266 человек старше 60, часть — вместе с «Эпиталамином»; в опубликованном реферате дозы в миллиграммах нет вовсе. | Смертность заявлена ниже в 2,0–2,1 раза на «Тималине» и в 4,1 раза при шестилетней комбинации — открытая программа самих создателей, никем не повторённая. |
| Подкожно или внутримышечно — практика | Ходовая практика, вне инструкции и вне исследований | 10 мг раз в сутки 5–10 дней, курс повторяют один-два раза в год — примерно 110–140 мкг/кг экстракта в сутки для взрослого 70–90 кг. | Практика встала на 10 мг, потому что такой флакон продаётся, а инструкция допускает 5–20 мг. Это навеска экстракта: одно и то же число у двух производителей может значить разное. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы
Раздел 06
Стабильность и хранение
Лиофилизированный материал
Поставляется в виде лиофилизированного порошка для инъекций во флаконах по 10 мг, хранится при 2–8 °C, срок годности 3 года. Перед внутримышечной инъекцией разводят изотоническим физраствором.
После растворения
Раствор физраствора готовят непосредственно перед внутримышечной инъекцией, для хранения он не предназначен; отдельный срок использования готового раствора не установлен.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
В целом хорошо переносится на протяжении десятилетий клинического использования. Редкие аллергические реакции. Лёгкая боль в месте инъекции. Значимых побочных эффектов не зафиксировано в клинических исследованиях с участием тысяч пациентов.
Раздел 08
Регуляторный статус
Россия
Одобренный препарат с 1977 года
Тималин разработали Хавинсон и Морозов в Военно-медицинской академии, и он получил разрешение на клиническое применение от Министерства здравоохранения России; препарат по-прежнему производит Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии и применяют клинически как иммуномодулятор.
Страны СНГ
Зарегистрирован в ряде государств
Помимо России, Тималин имеет регистрационное удостоверение в ряде бывших советских республик, признающих российскую фармакопейную регистрацию; на западных регуляторов это признание не распространяется.
FDA и EMA
Не одобрен
У Тималина нет регистрации FDA или EMA, и как лекарство он в США и ЕС не рассматривался; там он обращается только как нерегулируемое исследовательское вещество, вне какого-либо фармацевтического надзора.
WADA
Не входит в список запрещённых
Сам Тималин не упомянут в Запрещённом списке WADA на 2026 год. В список входит другой тимический пептид — Thymosin-ß4 и его производные (например, TB-500) — по категории S2; эти два вещества не стоит путать.
Регистрация Минздрава России — это реальное одобрение, но оно не распространяется на другие страны, а отсутствие Тималина в списке WADA по имени не гарантия для любой юрисдикции или будущих редакций списка. Проверяйте актуальные правила в своей стране.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]The use of Thymalin for immunocorrection and molecular aspects of biological activityKhavinson VK, Linkova NS, Chalisova NI, Ivko OM · Biology Bulletin Reviews · 2021
- [2]The influence of KE and EW dipeptides in the composition of the Thymalin drug on gene expression and protein synthesis involved in the pathogenesis of COVID-19Linkova N, Khavinson V, Diatlova A, Petukhov M, Vladimirova E, Sukhareva M, Ilina A · International Journal of Molecular Sciences · 2023
- [3]Thymalin: activation of differentiation of human hematopoietic stem cellsKhavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM, Polyakova VO, Drobintseva AO, Kvetnaia TV, Ivko OM · Bulletin of Experimental Biology and Medicine · 2020
- [4]Peptide drug Thymalin regulates immune status in severe COVID-19 older patientsKuznik B, Khavinson V, Shapovalov K, Linkova N, Lukyanov S, Smolyakov Y, Tereshkov P, Shapovalov Y, Konnov V, Tsybikov N · Advances in Gerontology · 2021
- [5]Peptides regulating proliferative activity and inflammatory pathways in the monocyte/macrophage THP-1 cell lineAvolio F, Martinotti S, Khavinson VK, Esposito JE, Giambuzzi G, Marino A, Mironova E, Pulcini R, Robuffo I, Bologna G, Simeone P, Lanuti P, Guarnieri S, Trofimova S, Procopio AD, Toniato E · International Journal of Molecular Sciences · 2022
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
Тималин — это полипептидный комплекс, извлекаемый из тимуса телят, а не единая определённая молекула — среди его активных фрагментов дипептиды Glu-Trp и Lys-Glu. Десятилетиями он является одобренным иммуномодулирующим препаратом в России и ряде стран СНГ, применяемым при иммунодефиците после инфекций, операций или химиотерапии. Он не одобрен FDA или EMA и в западных странах рассматривается как исследовательское соединение.
Самое сильное доказательство у человека — одно рандомизированное исследование: 36 пожилых пациентов с тяжёлым COVID-19 получали тималин вместе со стандартной терапией, 44 — плацебо, и у группы лечения количество лимфоцитов было примерно вдвое выше, а CD4+ и CD8+ — в 2,2 раза выше. Это исследование проводилось в одном центре самими разработчиками препарата и независимо не воспроизводилось; остальные данные по людям — это неконтролируемые описания случаев из практики советского времени.
Российская инструкция допускает 5–20 мг в день или через день в течение 3–10 дней, с возможностью повторения курса через 1–6 месяцев. В единственном контролируемом исследовании использовали 10 мг в день в течение 10 дней, и практика вне исследований обычно копирует ту же цифру в 10 мг — в основном потому, что таков размер продаваемого флакона, а не потому, что эту дозу сравнивали с другими.
Нет. Тималин — это смесь коротких пептидов, извлекаемых из ткани тимуса телят, тогда как тимозин альфа-1 — это единый, химически определённый пептид из 28 аминокислот (тималфазин), одобренный более чем в 35 странах. Их миллиграммовые дозы несопоставимы, поскольку одно — это очищенное соединение, а другое — взвешенный экстракт, состав которого может различаться у разных производителей.
Это заявление восходит к одному открытому (неослеплённому) наблюдательному исследованию, проведённому самими разработчиками тималина: 266 людей старше 60 лет получали повторные ежегодные курсы, и смертность оказалась ниже в 2,0–2,1 раза при применении одного тималина и до 4,1 раза — при шестилетнем сочетании с другим пептидом. Исследование было неослеплённым, проводилось создателями препарата и никогда не воспроизводилось независимой группой, поэтому оно не устанавливает эффект на продолжительность жизни.
Задокументированный профиль лёгкий — редкие аллергические реакции и боль в месте инъекции являются основными сообщаемыми эффектами за десятилетия клинического применения в России. Эти данные получены в основном из серий описаний случаев, а не из контролируемых исследований западного типа; единственное рандомизированное исследование — при тяжёлом COVID-19 — не выявило новых сигналов по безопасности у 36 пролеченных пациентов.
Это одобренный рецептурный препарат в России и ряде стран СНГ, но одобрения FDA или EMA у него нет, и о каком-либо пути через западную регуляторную процедуру не сообщалось. В США и на аналогичных рынках он продаётся и используется только как исследовательское соединение.