Alpha-MSH

L'hormone alpha-mélanocyte-stimulante (α-MSH) est un neuropeptide de 13 acides aminés dérivé de la pro-opiomélanocortine (POMC) qui sert d'agoniste endogène des récepteurs de la mélanocortine MC1R-MC5R. C'est un régulateur maître de la pigmentation, de l'inflammation, de l'homéostasie énergétique et de la fonction sexuelle. α-MSH stimule la production de mélanine via MC1R, supprime l'appétit via MC4R, réduit l'inflammation via MC1R/MC3R et module la fonction immunitaire. α-MSH est le composé parent à partir duquel des analogues thérapeutiques ont été développés (Melanotan I/afamelanotide, Melanotan II, PT-141/bremelanotide, setmelanotide). Le tripeptide C-terminal KPV conserve une puissante activité anti-inflammatoire. Les effets pléiotropes de l'α-MSH à travers le système mélanocortinergique en font un modèle pour le développement de médicaments en dermatologie, maladies métaboliques, inflammation et dysfonction sexuelle.

α-MSH active les récepteurs de la mélanocortine (MC1R-MC5R), tous des GPCR couplés à Gs qui augmentent l'AMPc. MC1R sur les mélanocytes stimule la synthèse d'eumélanine par l'expression de la tyrosinase médiée par MITF. MC4R dans l'hypothalamus supprime l'appétit par activation des neurones POMC. MC1R/MC3R sur les cellules immunitaires suppriment NF-κB et réduisent les cytokines pro-inflammatoires. MC4R dans le noyau paraventriculaire stimule l'excitation sexuelle par les voies de l'oxytocin et de la dopamine.

Troubles de la pigmentation L'afamelanotide (Melanotan I, Scenesse) est approuvé pour la protoporphyrie érythropoïétique. Recherche anti-inflammatoire α-MSH et ses analogues réduisent l'inflammation dans les modèles de maladie inflammatoire de l'intestin, d'arthrite et de neuroinflammation. Obésité Le setmelanotide (agoniste MC4R) est approuvé pour l'obésité génétique due à un déficit en POMC/LEPR/PCSK1. Dysfonction sexuelle Le bremelanotide (PT-141) est approuvé pour le trouble du désir sexuel hypoactif (HSDD).

MC1R/cAMP/MITF/tyrosinase pour la mélanogenèse. MC4R/POMC/α-MSH pour la régulation de l'appétit. MC1R/inhibition de NF-κB pour l'action anti-inflammatoire. MC4R/oxytocin/dopamine pour la fonction sexuelle.

Nausées, bouffées vasomotrices faciales, assombrissement de la peau (via MC1R), modifications de l'appétit. Les effets dépendent de la sélectivité du récepteur de l'analogue spécifique utilisé.

α-MSH a une demi-vie courte (~minutes) in vivo en raison d'une dégradation enzymatique rapide. Le résidu méthionine est sujet à l'oxydation. Les analogues synthétiques avec des substitutions par des D-acides aminés et une cyclisation offrent une stabilité accrue pour l'utilisation thérapeutique.

L'α-MSH natif est une hormone endogène. Les analogues thérapeutiques sont réglementés séparément : afamelanotide (approuvé par l'EMA), setmelanotide (approuvé par la FDA), bremelanotide (approuvé par la FDA).