Раздел 01
Применение
Редкая болезнь кожи от солнца
Лекарство афамеланотид (продаётся как Scenesse) одобрено для людей с редкой болезнью — эритропоэтической протопорфирией. При ней кожа очень плохо переносит солнечный свет.
▸Научная формулировка
Афамеланотид (Melanotan I, Scenesse) одобрен для лечения эритропоэтической протопорфирии.
Снижение воспаления
Учёные изучают, как альфа-MSH и похожие вещества снижают воспаление. Опыты пока проводили в лабораторных моделях (не на людях) — при воспалении кишечника, артрите и воспалении в мозге.
▸Научная формулировка
α-MSH и его аналоги снижают воспаление в моделях воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), артрита и нейровоспаления.
Редкие формы ожирения
Сетмеланотид — лекарство, действующее на рецептор MC4R (участвует в регуляции аппетита). Оно одобрено при ожирении, вызванном редкими генетическими поломками — нехваткой белков POMC, LEPR или PCSK1.
▸Научная формулировка
Сетмеланотид (агонист MC4R) одобрен для лечения генетического ожирения, вызванного дефицитом POMC/LEPR/PCSK1.
Сниженное половое влечение
Бремеланотид (PT-141) — одобренное лекарство от сниженного полового влечения у женщин, в медицине это называют HSDD.
▸Научная формулировка
Бремеланотид (PT-141) одобрен для лечения гипоактивного расстройства полового влечения (HSDD).
Раздел 02
Механизм действия
Как включается тёмный пигмент кожи
- Пептид садится на рецептор MC1R на пигментных клетках и запускает внутренний сигнал.
- Сигнал доходит до главного переключателя пигмента (MITF), который включает ферменты выработки меланина.
- В культуре человеческих клеток это смещало синтез от рыжего пигмента к тёмному.
- Когда рецептор работает плохо, синтез, наоборот, уходит в сторону рыжего пигмента.
▸Научная формулировка
Ось MC1R-цАМФ-PKA-CREB-MITF в синтезе эумеланина
В культурах меланоцитов человека и линиях меланомы α-MSH связывается с MC1R — семидоменным трансмембранным рецептором, чья субъединица Gαs диссоциирует при связывании агониста и стимулирует аденилатциклазу. Повышение уровня цАМФ активирует PKA, которая фосфорилирует CREB; промотор MITF содержит консенсусный CRE-элемент, поэтому транскрипция MITF возрастает, а вместе с ней — меланогенные ферменты тирозиназа, TYRP1 и DCT. Описанный в этих системах суммарный эффект — сдвиг синтеза от феомеланина к эумеланину. При нарушенной передаче сигнала через MC1R и низком уровне цАМФ включение цистеина, напротив, благоприятствует феомеланину. Та же логика Gs-цАМФ действует во всём семействе рецепторов MC1R-MC5R.
Торможение главного переключателя воспаления
- В клеточных линиях человека пептид полностью снимал включение воспалительного переключателя NF-κB.
- Он не давал этому переключателю попасть в ядро клетки и включить гены.
- Блокировка снималась при отключении внутреннего посредника cAMP, что указывает на его роль.
- В клетках и на грызунах меланокортины снижали воспалительные сигналы и повышали противовоспалительный IL-10.
▸Научная формулировка
цАМФ-зависимая блокада ядерной транслокации NF-κB
Электрофоретический сдвиг подвижности (EMSA) показал, что α-MSH подавлял активацию NF-κB, вызванную TNF, в линиях клеток человека, а также подавлял активацию, вызванную LPS, окадаиковой кислотой и церамидом, не затрагивая при этом AP-1. Вестерн-блоттинг показал, что блокировались как деградация IκBα, так и ядерная транслокация p65. Ингибиторы аденилатциклазы и PKA устраняли этот эффект, а дибутирил-цАМФ его воспроизводил, что указывает на локализацию блока ниже цАМФ по каскаду. Обзоры указывают экспрессию MC1R и MC3R на моноцитах, макрофагах, лимфоцитах и нейтрофилах, где меланокортины снижают уровень TNF-α, IL-1 и IL-6, повышают IL-10 и подавляют образование оксида азота через iNOS в клеточных и грызуньих моделях воспаления.
Защита пигментных клеток после ультрафиолета
- В культуре человеческих пигментных клеток пептид предотвращал их гибель после облучения UVB.
- Он не работал как солнцезащитный фильтр и сам меланин при этом не наводил.
- Число повреждений ДНК от ультрафиолета (пиримидиновых димеров) при этом снижалось.
- У клеток со сломанной системой починки ДНК защита пропадала — значит, дело в ремонте ДНК.
▸Научная формулировка
Выживание меланоцитов и удаление фотопродуктов после UVB
В нормальных меланоцитах человека in vitro α-MSH блокировал UVB-индуцированный апоптоз, не действуя как фильтр и не индуцируя синтез меланина; уровни Bcl-2, Bcl-x, Bax, p53, CD95 и CD95L не менялись, тогда как число циклобутановых пиримидиновых димеров снижалось. Защитный эффект исчезал в фибробластах с дефицитом эксцизионной репарации нуклеотидов, что указывает на роль репарации, а не только сигналов выживания. В отдельном исследовании было показано, что α-меланокортин, действуя через MC1R, спасал меланоциты человека от UV-индуцированного апоптоза, задействовал Akt-зависимый путь, повышал фосфорилирование и экспрессию MITF, ускорял удаление димеров и снижал уровень UV-индуцированного пероксида водорода.
Управление аппетитом через ионный канал
- В нейронах мыши рецептор MC4R менял их активность через калиевый канал, а не через привычный посредник cAMP.
- Пептид закрывал этот канал, и нейрон начинал разряжаться чаще.
- Противоположный сигнал AgRP открывал канал и тормозил нейрон, независимо от соперничества за рецептор.
- Авторы предположили, что именно канал объясняет долгий пищевой ответ после выброса AgRP.
▸Научная формулировка
Сопряжение MC4R с Kir7,1 в нейронах пищевого поведения гипоталамуса
Записи активности нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса мыши показали, что MC4R управляет частотой разрядов через калиевый канал внутреннего выпрямления Kir7,1, а не через Gαs и цАМФ. α-MSH закрывает Kir7,1, деполяризуя нейрон и повышая частоту его разрядов; AgRP выступает как смещённый (biased) агонист, который открывает канал и гиперполяризует клетку — этот эффект отделим от его конкурентного антагонизма в ортостерическом сайте. Авторы предположили, что именно этот ионно-канальный механизм объясняет устойчивую пищевую реакцию, которая следует за высвобождением AgRP и сохраняется дольше простого занятия рецептора.
Нервный контур эрекции у грызунов
- У обычных мышей вещество, включающее рецептор MC4R, усиливало эрекцию, а у мышей без рецептора — нет.
- Копулятивное поведение под действием агониста усиливалось и было ослаблено у мышей без рецептора.
- Рецептор нашли в половом члене крысы и человека, в спинном и головном мозге, но не в гладких мышцах.
- Возврат рецептора только на окситоциновые нейроны восстанавливал нормальную задержку эякуляции у мышей.
▸Научная формулировка
Контуры MC4R в эректильном и копулятивном поведении
Селективный непептидный агонист MC4R усиливал эректильную активность, вызванную стимуляцией кавернозного нерва, у мышей дикого типа, но не у мышей с нокаутом Mc4r, а копулятивное поведение усиливалось агонистом и ослаблялось у нокаутных животных. ОТ-ПЦР и гибридизация in situ выявили MC4R в половом члене крысы и человека, спинном мозге, гипоталамусе, стволе мозга и тазовом ганглии крысы, в нервных волокнах и механорецепторах головки полового члена, но не в гладкомышечных клетках кавернозных тел. Восстановление экспрессии MC4R только в окситоциновых нейронах нокаутных мышей нормализовало латентность эякуляции, что указывает на участие окситоцинергических связей.
Раздел 03
Биологические пути
- Ось MC1R-cAMP-PKA-CREB-MITFВ культуре человеческих меланоцитов связывание alpha-MSH с MC1R повышает cAMP, активирует PKA и CREB и индуцирует MITF, тирозиназу, TYRP1 и DCT, что сдвигает синтез от феомеланина к эумеланину.
- Блокада NF-kB через cAMPВ линиях человеческих клеток alpha-MSH повышал cAMP и блокировал активацию NF-kB, вызванную TNF, LPS и окадаевой кислотой: подавлял деградацию IkBa и вход p65 в ядро, щадя AP-1, и снижал TNF-a, IL-1 и IL-6.
- Пищевой контур MC4R-Kir7,1В паравентрикулярных нейронах мышей alpha-MSH закрывает канал Kir7,1 ниже MC4R, деполяризуя клетку; AgRP выступает смещённым агонистом, открывающим Kir7,1 и приглушающим возбуждение для поддержания питания.
- Половые контуры MC4R-окситоцинУ мышей агонист MC4R усиливал эрекцию при стимуляции кавернозного нерва и копулятивное поведение; эффект исчезал без Mc4r, а его восстановление на окситоциновых нейронах нормализовало задержку эякуляции.
Раздел 04
Информация о дозировке
Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Подкожный имплант — одобренная копия | Инструкция SCENESSE — редкая болезнь боли от света | Один рассасывающийся имплант 16 мг каждые 2 месяца — около 270 мкг в сутки при ровном высвобождении, то есть 3–4 мкг/кг для взрослого 70–90 кг | Афамеланотид — устойчивая копия α-MSH в стержне с медленным высвобождением: ни молекула, ни медленная отдача не являются свободным α-MSH. |
| Внутривенная инфузия — опыт на людях | Пятнадцать здоровых добровольцев, опыт с сахаром крови | 15, 150 и 1500 нг/кг в час во время теста со сладким питьём; каждый доброволец получил один уровень дозы и плацебо в разные визиты | Несколько часов измерений сахара крови, до сих пор нерецензированный препринт, без повторных доз и клинического исхода. Капельница нужна была потому, что пептид выводится за минуты. |
| Внутривенно — животные модели лихорадки | Кролики и беличьи обезьяны с вызванной лихорадкой | 2,5 мкг на кролика ослабляли обе фазы лихорадки; 100–400 мкг на обезьяну вдвое уменьшали кривую лихорадки. Дозы указаны на животное, а не на кг. | Разовые уколы животным массой 1–3 кг против лихорадки, вызванной нарочно. Пересчёт на размеры человека никто не публиковал, поэтому человеческой дозы отсюда не следует. |
| Подкожно — самостоятельное применение | Ходовая практика, вне каких-либо исследований | 100–500 мкг в сутки, обычно называют 250 мкг — примерно 1–7 мкг/кг для взрослого 70–90 кг | Свободный α-MSH ни разу не вводили под кожу в опубликованных исследованиях на людях; он выводится за минуты, поэтому укол раз в сутки не повторяет ту инфузию. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы
Раздел 06
Стабильность и хранение
Лиофилизированный материал
Остаток метионина в нативной последовательности склонен к окислению, поэтому лиофилизированный порошок хранят герметично, защищённым от влаги и воздуха. Синтетические аналоги с заменами на D-аминокислоты и циклизацией устойчивее к деградации, чем нативный пептид, и именно в таком виде их обычно поставляют для терапевтического применения. Срок хранения зависит от конкретного аналога и упаковки производителя.
После растворения
После растворения раствор остаётся чувствителен к ферментативному распаду — как и нативный пептид с периодом полувыведения всего в несколько минут in vivo. Аналоги с заменами на D-аминокислоты и циклизацией лучше переносят пребывание в растворе. Растворённый материал хранят охлаждённым и используют в течение ограниченного срока, а не длительно.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
Тошнота, приливы крови к лицу, потемнение кожи (через MC1R), изменения аппетита. Эффекты зависят от рецепторной селективности конкретного используемого аналога.
Раздел 08
Регуляторный статус
FDA / США
Три аналога одобрены; нативный α-MSH — нет
Afamelanotide (Scenesse, эритропоэтическая протопорфирия, 8 октября 2019 года), bremelanotide (Vyleesi, гипоактивное расстройство полового влечения, июнь 2019 года) и setmelanotide (Imcivree, генетическое ожирение, 25 ноября 2020 года) прошли одобрение FDA как отдельные препараты; у немодифицированного α-MSH одобрения нет.
Setmelanotide (Imcivree)
Одобрен в 2020 году, показание с тех пор расширено
FDA одобрило Imcivree в ноябре 2020 года при ожирении из-за дефицита POMC, PCSK1 или LEPR; в 2022 году показание расширили на синдром Барде — Бидля, а в 2024 году FDA приняло к приоритетному рассмотрению заявку на распространение препарата на пациентов от двух лет.
EMA / Европейский союз
Afamelanotide одобрили там первым
EMA выдало Scenesse условное регистрационное удостоверение по тому же показанию EPP в порядке исключительных обстоятельств в 2014 году — на пять лет раньше одобрения FDA; в сентябре 2025 года сняли прежний лимит в четыре импланта в год.
WADA
По категории S2 названы только неодобренные аналоги
Меланотан I и II, которые продаются как нерегулируемые исследовательские реактивы, запрещены как пептидные гормоны и миметики; три одобренных FDA/EMA рецептурных препарата выше регулируются отдельно как лекарства, а сам bremelanotide (Vyleesi) в списке не назван.
Нативный α-MSH, одобренный рецептурный аналог и неодобренный исследовательский реактив могут носить похожие названия, оставаясь при этом в совершенно разных регуляторных категориях. Регуляторный статус различается по юрисдикциям и меняется со временем — прежде чем опираться на эти сведения, сверьтесь с актуальными документами своего регулятора.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]Melanocortin 1 Receptor: Structure, Function, and RegulationHorrell EM, Boulanger MC, D'Orazio JA. · Frontiers in Genetics · 2016
- [2]Signaling Pathways in MelanogenesisD'Mello SA, Finlay GJ, Baguley BC, Askarian-Amiri ME. · International Journal of Molecular Sciences · 2016
- [3]Alpha-melanocyte-stimulating hormone inhibits the nuclear transcription factor NF-kappa B activation induced by various inflammatory agentsManna SK, Aggarwal BB. · The Journal of Immunology · 1998
- [4]Melanocortin Regulation of InflammationWang W, Guo DY, Lin YJ, Tao YX. · Frontiers in Endocrinology · 2019
- [5]alpha-Melanocyte-stimulating hormone protects from ultraviolet radiation-induced apoptosis and DNA damageBöhm M, Wolff I, Scholzen TE, Robinson SJ, Healy E, Luger TA, Schwarz T, Schwarz A. · Journal of Biological Chemistry · 2005
- [6]alpha-Melanocortin and endothelin-1 activate antiapoptotic pathways and reduce DNA damage in human melanocytesKadekaro AL, Kavanagh R, Kanto H, et al. · Cancer Research · 2005
- [7]G-protein-independent coupling of MC4R to Kir7.1 in hypothalamic neuronsGhamari-Langroudi M, Digby GJ, Sebag JA, et al. · Nature · 2015
- [8]A role for the melanocortin 4 receptor in sexual functionVan der Ploeg LH, Martin WJ, Howard AD, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 2002
- [9]Oxytocin Neurons Enable Melanocortin Regulation of Male Sexual Function in MiceSemple E, Shalabi F, Hill JW. · Molecular Neurobiology · 2019
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
Альфа-МСГ — гормон из 13 аминокислот, который активирует пять меланокортиновых рецепторов (MC1R–MC5R) в разных тканях. Через MC1R он запускает выработку меланина в клетках кожи, через MC4R действует на нейроны гипоталамуса, снижая потребление пищи, а через MC1R/MC3R на иммунных клетках блокирует активацию NF-kB и снижает уровень TNF-альфа, IL-1 и IL-6, повышая при этом IL-10. Его описывают как главный регулятор пигментации, воспаления, энергетического баланса и половой функции.
Нет. Альфа-МСГ — природный, короткоживущий исходный гормон; Меланотан I (афамеланотид), Меланотан II, PT-141 (бремеланотид) и сетмеланотид — отдельные, химически стабилизированные аналоги, созданные на его основе, чтобы действовать дольше или более избирательно на один рецептор. Афамеланотид одобрен EMA для редкого заболевания светочувствительности, а сетмеланотид и бремеланотид одобрены FDA — соответственно для генетического ожирения и расстройства гипоактивного полового влечения (HSDD), но ни одно из этих одобрений не распространяется на сам нативный альфа-МСГ.
Он отщепляется от проопиомеланокортина (POMC) — крупного белка-предшественника, что делает его в природной форме эндогенным гормоном, а не синтетическим соединением. C-концевой фрагмент молекулы, трипептид KPV, сохраняет противовоспалительную активность самостоятельно и изучался отдельно от полного пептида.
Свободный, немодифицированный альфа-МСГ тестировался только в одном небольшом исследовании на людях: 15 здоровых добровольцев получали его в виде внутривенной инфузии в дозах 15, 150 или 1500 нг/кг в час во время теста на уровень сахара в крови; результаты пока опубликованы только в виде непроверенного препринта, без повторного дозирования и клинических исходов. Единственный одобренный препарат на его основе, афамеланотид, — это стабилизированный аналог в форме импланта медленного высвобождения, а не свободный альфа-МСГ. Вне исследований в практике самостоятельного применения циркулирует доза 100–500 мкг в день инъекционно, но это никогда не изучалось в опубликованном исследовании.
Не обязательно. Внутривенная инфузия в исследовании на людях потребовалась потому, что нативный пептид выводится из крови за считаные минуты; однократная подкожная инъекция в день, как это принято в практике самостоятельного применения, не может воспроизвести такое непрерывное воздействие. Ни одно опубликованное исследование вообще не тестировало подкожное введение нативного альфа-МСГ у людей.
Среди описанных эффектов — тошнота, приливы к лицу, потемнение кожи за счёт активации MC1R и изменения аппетита. Насколько выражен каждый из них, зависит от избирательности к рецепторам конкретного аналога, поэтому исходные материалы не выделяют отдельный профиль безопасности для нативного альфа-МСГ отдельно от его различных производных.