Sección 01
Para qué se usa
Infecciones resistentes a antibióticos
LL-37 y sustancias similares se desarrollan como fármacos antimicrobianos contra bacterias multirresistentes, incluido el MRSA. Destruye la membrana bacteriana, un mecanismo que resiste la resistencia antibiótica habitual.
▸Formulación clínica
La LL-37 y sus análogos se están desarrollando como nuevos antimicrobianos contra bacterias multirresistentes (MDR), incluyendo el SARM, los enterococos resistentes a vancomicina (VRE) y las Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos. Su mecanismo de disrupción de membrana es fundamentalmente resistente a los mecanismos de resistencia que vencen a los antibióticos convencionales.
Heridas que no cicatrizan
LL-37 se estudia en heridas crónicas —úlceras diabéticas, venosas de la pierna, escaras— donde la inmunidad alterada y las biopelículas bacterianas dificultan la cicatrización. Se ensayan clínicamente apósitos y productos con LL-37.
▸Formulación clínica
La LL-37 se investiga para heridas que no cicatrizan (úlceras diabéticas, úlceras venosas por estasis, úlceras por presión) donde la inmunidad innata deteriorada y la formación de biopelículas impiden la cicatrización. Están en curso ensayos clínicos de apósitos y formulaciones tópicas basados en LL-37.
Infecciones por biopelículas
Las propiedades especiales de LL-37 contra las biopelículas bacterianas lo convierten en candidato para infecciones de prótesis articulares, catéteres y heridas crónicas, donde los antibióticos habituales penetran mal esa biopelícula.
▸Formulación clínica
Las propiedades antibiopelícula únicas de la LL-37 la convierten en una candidata para tratar infecciones asociadas a biopelículas en prótesis articulares, catéteres y heridas crónicas, donde los antibióticos convencionales no logran penetrar las matrices de biopelícula.
Enfermedades inflamatorias
Estudios examinan el papel de LL-37 en la rosácea (su exceso favorece la enfermedad), la psoriasis, la aterosclerosis y las enfermedades inflamatorias intestinales. Entender su regulación podría sugerir nuevos tratamientos.
▸Formulación clínica
La investigación explora la modulación de la LL-37 en la rosácea (donde su sobreexpresión contribuye a la patología), la psoriasis, la aterosclerosis y la enfermedad inflamatoria intestinal. Comprender la regulación de la LL-37 podría generar estrategias terapéuticas para estas afecciones.
Investigación oncológica
LL-37 daña selectivamente ciertas células cancerosas (de ovario, estómago, colon) destruyendo su membrana, igual que hace con las bacterias. Además, refuerza la respuesta inmune contra el tumor atrayendo y activando células inmunitarias.
▸Formulación clínica
La LL-37 muestra citotoxicidad selectiva contra ciertos tipos de células cancerosas (ovario, gástrico, colon) mediante disrupción de membrana, de forma similar a su mecanismo antimicrobiano. También potencia las respuestas inmunitarias antitumorales mediante el reclutamiento y la activación de células inmunitarias.
Infecciones pulmonares
El papel de LL-37 en la protección pulmonar lo convierte en candidato para neumonía y otras infecciones respiratorias, sobre todo en personas con inmunidad debilitada, cuya producción de esta sustancia protectora está reducida.
▸Formulación clínica
El papel de la LL-37 en la defensa innata pulmonar la convierte en una candidata para tratar la neumonía y las infecciones respiratorias, particularmente en pacientes inmunocomprometidos con expresión reducida de catelicidina.
Sección 02
Mecanismo de acción
Abrir agujeros en las paredes bacterianas
- La molécula lleva una carga positiva que la atrae hacia la superficie con carga negativa de las bacterias.
- Una vez adherida, se desliza dentro de la membrana grasa y abre poros o la desgarra.
- La membrana dañada gotea, pierde su equilibrio eléctrico, y el microbio muere.
▸Formulación clínica
Disrupción de membranas (antimicrobiana)
LL-37 destruye microorganismos mediante la interacción directa con sus membranas celulares. Su estructura catiónica (carga +6 a pH fisiológico) y anfipática en hélice alfa permite la atracción electrostática hacia las membranas bacterianas cargadas negativamente (ricas en fosfatidilglicerol y lipopolisacárido). Al unirse, LL-37 se inserta en la bicapa lipídica, formando poros toroidales o disrupciones tipo alfombra que provocan la despolarización de la membrana, un desequilibrio osmótico y la muerte celular.
Romper las capas de mucosidad bacteriana
- Las bacterias forman comunidades protectoras de mucosidad llamadas biofilms, y esta molécula está entre los disruptores naturales más potentes conocidos.
- En dosis demasiado bajas para matar, interfiere con la comunicación química que usan las bacterias para organizarse.
- Mantiene a las bacterias inquietas e incapaces de asentarse, y también puede penetrar biofilms ya formados.
▸Formulación clínica
Actividad antibiofilm
LL-37 es uno de los agentes naturales antibiofilm más potentes conocidos. A concentraciones subantimicrobianas, impide la formación de biofilm interfiriendo con el quorum sensing, reduciendo la expresión de genes relacionados con el biofilm y promoviendo una motilidad espasmódica que impide la adhesión bacteriana. También puede penetrar y desestabilizar biofilms ya establecidos.
Llamar células inmunitarias a la infección
- Activa un interruptor en las células inmunitarias (receptor de péptidos formilados 2) que actúa como señal de orientación.
- Varios tipos de glóbulos blancos viajan entonces hacia el sitio de la infección.
- El mismo interruptor ajusta los mensajeros inflamatorios, reforzando la defensa mientras contiene el exceso de inflamación.
▸Formulación clínica
Inmunomodulación vía el receptor de péptidos formilados 2
LL-37 activa el receptor de péptidos formilados 2 (FPR2/FPRL1) en las células inmunitarias, desencadenando la quimiotaxis de neutrófilos, monocitos y linfocitos T hacia los sitios de infección. La activación del FPR2 también modula la producción de citocinas — potenciando las respuestas antipatógenas mientras limita la inflamación excesiva.
Varias vías para cerrar heridas
- Las células de la superficie de la piel son impulsadas a multiplicarse y desplazarse por la herida.
- Una señal de crecimiento vascular (VEGF) aumenta, de modo que se forman nuevos vasos sanguíneos en la zona de curación.
- Se activa una vía de factor de crecimiento en las células de la piel y se atraen células madre reparadoras.
▸Formulación clínica
Promoción de la cicatrización de heridas
LL-37 promueve la cicatrización de heridas mediante múltiples mecanismos: estimulación de la migración y proliferación de células epiteliales, inducción de la angiogénesis mediante el aumento de VEGF y activación de la vía de señalización EGFR/STAT3 en los queratinocitos. También recluta células madre mesenquimales hacia los sitios de la herida.
Neutralizar la toxina bacteriana
- Las bacterias gramnegativas llevan una toxina (lipopolisacárido) que el sistema inmunitario interpreta como una alarma de peligro.
- La molécula atrapa directamente esa toxina e impide que el receptor de alarma se active.
- Esta acción antitóxica puede proteger contra la sepsis y las respuestas inflamatorias descontroladas.
▸Formulación clínica
Neutralización del LPS
LL-37 se une directamente y neutraliza el lipopolisacárido (LPS/endotoxina) de las bacterias gramnegativas, impidiendo la señalización inflamatoria mediada por TLR4. Esta actividad antiendotoxina puede proteger frente al shock séptico y a las respuestas inflamatorias excesivas ante una infección bacteriana.
Sección 03
Vías biológicas
- Disrupción de membranaLa hélice alfa catiónica y anfipática de LL-37 se une a membranas bacterianas aniónicas y se inserta en la bicapa, formando poros toroidales que despolarizan la membrana y provocan colapso osmótico y muerte celular.
- Actividad antibiofilmA concentraciones subantimicrobianas, LL-37 bloquea la formación de biofilm al interferir con el quorum sensing y los genes de biofilm y favorecer la motilidad por sacudidas, y también puede penetrar biofilms ya establecidos.
- Inmunomodulación por FPR2LL-37 activa el receptor de péptidos formilados 2 en células inmunitarias, impulsando la quimiotaxis de neutrófilos, monocitos y linfocitos T hacia el foco infeccioso y orientando las citocinas hacia la eliminación más que hacia la inflamación.
- Reparación de heridas EGFR/STAT3Ligandos de EGFR liberados por metaloproteinasas permiten que LL-37 transactive el EGFR en queratinocitos; la señalización de STAT3, la angiogénesis mediada por VEGF y el reclutamiento de células madre impulsan la migración epitelial y el cierre de la herida.
Sección 04
Información de dosificación
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES| Vía / sistema | Contexto | Rango estudiado | Limitación |
|---|---|---|---|
| Tópica — úlceras venosas de pierna | Fase 1/2 y fase 2b, úlceras rebeldes | 0,5, 1,6 y 3,2 mg/mL, 25 µL por cm² de úlcera — 12,5, 40 y 80 µg por cm² — dos veces por semana; cuatro semanas en 34 pacientes y trece en 144 | Por encima de unos 1–10 µM mata células humanas, así que se buscó un techo y no una dosis mayor: 3,2 mg/mL destruyeron tejido de la úlcera y las dos menores no cerraron la herida. |
| Tópica — úlceras de pie diabético | Ensayo aleatorizado, 25 pacientes, heridas levemente infectadas | 0,5 mg de LL-37 por gramo de crema, 0,025 mL por cm² de herida, dos veces por semana durante cuatro semanas — ocho aplicaciones | Movió un índice de granulación y nada más: el área de la herida, los marcadores IL-1α y TNF-α y los recuentos de bacterias igualaron al placebo. |
| Inyección en el tumor | Fase 1/2 en melanoma metastásico, cerrado con 4 pacientes | 250 µg por tumor, 500 µg en el segundo grupo, en dos a cuatro lesiones cutáneas o subcutáneas cada semana hasta ocho semanas | Cuatro personas en total, así que el estudio no fija ni dosis ni efecto. El péptido fue a tejido tumoral, no adonde lo pone quien se lo inyecta en casa. |
| Subcutánea — autoadministración | Práctica circulante fuera de cualquier ensayo | 100–250 µg al día, hasta 500 µg — unos 1–7 µg/kg a 70–90 kg; cinco días por semana durante dos a cuatro semanas y un descanso igual | Práctica circulante, no un hallazgo: ningún ensayo ha inyectado LL-37 para que actúe en todo el cuerpo. Toda dosis humana registrada se puso sobre una herida o dentro de un tumor. |
Resultados
Nivel de llenado de la jeringa (jeringa de 100u)
Establece valores para: Dosis recomendada por kg.
Solo para investigación. Esta información es solo con fines educativos y de investigación. No está destinada a consejo médico ni automedicación.
Sección 05
Protocolos
- Protocolo 01
LL-37 — Protocolo antimicrobiano
Péptido antimicrobiano natural para el soporte inmunológico, la cicatrización de heridas y la reparación intestinal.
- Enfoque
- Inmunidad
- Nivel
- Intermedio
- Duración
- 10 semanas
Sección 06
Estabilidad y almacenamiento
Material liofilizado
Se suministra como un polvo blanco liofilizado; se almacena a -20°C para estabilidad a largo plazo (12-18 meses) o a 2-8°C hasta 3 meses. En fluidos biológicos, el péptido es moderadamente susceptible a la degradación por proteasas.
Tras la reconstitución
Se reconstituye con agua estéril o bacteriostática hasta obtener una solución transparente; se almacena a 2-8°C y se usa en un plazo de 14 días. La concentración se mantiene por debajo de 1 mg/mL, ya que LL-37 tiende a agregarse en oligómeros a concentraciones más altas.
Sección 07
Efectos secundarios y precauciones
El perfil de seguridad de la LL-37 se basa en pruebas limitadas en humanos, y los efectos descritos a continuación dependen de la concentración, la dosis o la vía de administración.
Cuán limitados son los datos en humanos
La LL-37 ha sido objeto de pruebas clínicas limitadas; la mayoría de los datos de seguridad provienen de ensayos clínicos de fase 1/2 para la cicatrización de heridas, con administración tópica y local.
Reacciones tisulares y celulares locales
- A concentraciones elevadas, la LL-37 puede causar irritación tisular local debido a sus propiedades activas sobre la membrana (su capacidad de alterar las membranas celulares).
- La toxicidad en células de mamíferos ocurre a concentraciones de 5 a 10 veces superiores a las concentraciones antimicrobianas.
- La LL-37 puede activar los mastocitos (células inmunitarias que liberan histamina) al unirse al receptor MrgX2, causando enrojecimiento y picor localizados.
- Este efecto depende de la concentración y es más relevante en la administración por inyección o tópica.
Efectos proinflamatorios y hemolíticos
- La LL-37 tiene propiedades antiinflamatorias a concentraciones fisiológicas, pero niveles excesivos pueden impulsar la inflamación, como se observa en la rosácea.
- A concentraciones muy elevadas (>50 μM), la LL-37 puede romper (lisar) los glóbulos rojos; las concentraciones terapéuticas (1-10 μM) están muy por debajo de este umbral.
Preocupación autoinmune teórica
La LL-37 forma complejos con el ADN y el ARN propios del organismo que pueden activar ciertas células inmunitarias a través de los receptores TLR9 y TLR7, lo que podría desencadenar respuestas autoinmunes. Este mecanismo está implicado en la psoriasis, pero no se ha observado como efecto secundario de la LL-37 administrada externamente a dosis terapéuticas.
Sección 08
Estado regulatorio
Tampoco figura en la 503A Bulks List, por lo que las farmacias de formulación magistral estadounidenses no tienen vía legal para prepararlo, y los datos clínicos más avanzados corresponden a un derivado sintético y no al péptido nativo.
Formulación magistral FDA
No hay vía legal de preparación
El LL-37 no tiene indicación aprobada por la FDA y a 5 de agosto de 2026 no figuraba en la 503A Bulks List; la sección 503A solo permite preparar a partir de una sustancia a granel cuando esta tiene monografía USP/NF, forma parte de un medicamento aprobado o consta en esa lista. El comité asesor de formulación magistral debe reexaminarlo antes de finales de febrero de 2027.
Desarrollo clínico
Los ensayos más avanzados usan un análogo sintético
La ropocamptida, un derivado sintético del LL-37 desarrollado por Promore Pharma, completó un ensayo de fase IIb en úlceras venosas de la pierna con cierre completo de la herida en el 28,1% frente al 8,1% con placebo en el subgrupo de heridas grandes, y se prepara para la fase III. El LL-37 nativo está en una etapa más temprana, con ensayos de fase I/II completados para el cuidado de heridas crónicas.
WADA
No está en la lista de prohibidos
El LL-37 no figura por nombre en la lista de prohibidos de la WADA y no se considera sustancia controlada en ninguna jurisdicción; su vía regulatoria pasa por el desarrollo de fármacos para el cuidado de heridas y antiinfecciosos, no por el deporte.
No figurar en la 503A Bulks List es un hecho jurídico sobre la formulación magistral, no una determinación de la FDA sobre seguridad o eficacia para una afección concreta. El estatus regulatorio difiere entre jurisdicciones y puede cambiar: consulte la posición vigente de su propia autoridad antes de apoyarse en esta información.
Sección 09
Estudios de investigación
- [1]A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptideVandamme D, Landuyt B, Luyten W, Schoofs L · Cellular Immunology · 2012
- [2]Little Peptide, Big Effects: The Role of LL-37 in Inflammation and Autoimmune DiseaseKahlenberg JM, Kaplan MJ · The Journal of Immunology · 2013
- [3]Mechanism of Lipid Bilayer Disruption by the Human Antimicrobial Peptide, LL-37Henzler Wildman KA, Lee DK, Ramamoorthy A · Biochemistry · 2003
- [4]Physiologically-relevant modes of membrane interactions by the human antimicrobial peptide, LL-37, revealed by SFG experimentsDing B, Soblosky L, Nguyen K, et al. · Scientific Reports · 2013
- [5]Human host defense peptide LL-37 prevents bacterial biofilm formationOverhage J, Campisano A, Bains M, et al. · Infection and Immunity · 2008
- [6]LL-37, the neutrophil granule- and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cellsYang D, Chen Q, Schmidt AP, et al. · The Journal of Experimental Medicine · 2000
- [7]Induction of Keratinocyte Migration via Transactivation of the Epidermal Growth Factor Receptor by the Antimicrobial Peptide LL-37Tokumaru S, Sayama K, Shirakata Y, et al. · The Journal of Immunology · 2005
- [8]An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, et al. · Journal of Clinical Investigation · 2003
- [9]Antimicrobial and Chemoattractant Activity, Lipopolysaccharide Neutralization, Cytotoxicity, and Inhibition by Serum of Analogs of Human Cathelicidin LL-37Ciornei CD, Sigurdardottir T, Schmidtchen A, Bodelsson M · Antimicrobial Agents and Chemotherapy · 2005
Sección 10
Preguntas frecuentes
La LL-37 es el único péptido antimicrobiano de tipo catelicidina que producen los humanos, liberado por células inmunitarias y de la piel durante una infección o lesión. Mata bacterias perforando sus membranas, altera los biofilms a concentraciones demasiado bajas para matar bacterias directamente, y por separado señaliza a las células inmunitarias y de la piel a través del receptor FPR2 para ayudar a controlar la inflamación y favorecer la reparación de heridas: mecanismos distintos y estudiados por separado, no una única acción.
Los resultados son mixtos. En úlceras venosas de pierna, un ensayo controlado con placebo encontró que las dos concentraciones más bajas de las tres probadas mejoraban el cierre de la herida, mientras que la concentración más alta era tóxica para el tejido ulceroso. En úlceras del pie diabético, un ensayo aleatorizado con 25 pacientes movió una puntuación de tejido de granulación pero no mostró diferencia frente a placebo en el área de la herida, los marcadores de inflamación o el recuento bacteriano.
Los datos de seguridad en humanos se limitan a pequeños ensayos de fase 1/2 sobre cicatrización de heridas con aplicación tópica o local; nada respalda la inyección en todo el cuerpo. Es tóxica para las células humanas a concentraciones solo 5 a 10 veces por encima del rango antimicrobiano, puede desencadenar la liberación de histamina por los mastocitos causando enrojecimiento y picor, y a concentraciones muy altas puede romper los glóbulos rojos; las concentraciones de los ensayos se mantuvieron por debajo de ese umbral.
Toda dosis registrada se aplicó sobre una herida o directamente en un tumor: 12,5-80 µg por cm² de úlcera dos veces por semana en los ensayos de úlceras de pierna, o 250-500 µg inyectados directamente en lesiones de melanoma en un estudio de cuatro pacientes. La dosificación subcutánea de 100-250 µg diarios para uso en todo el cuerpo que circula fuera de los ensayos nunca se ha probado en ningún estudio publicado.
La evidencia apunta en direcciones distintas según el tipo de cáncer. En cultivos celulares de cáncer gástrico y de colon, la LL-37 o un análogo ralentizó el crecimiento celular, pero en estudios de células de cáncer de ovario hizo lo contrario: promovió las células cancerosas en lugar de matarlas. Todo esto proviene de experimentos de cultivo celular, no de modelos animales de tumores ni de ensayos en humanos, así que no está establecido ni un efecto protector ni uno perjudicial en una persona viva.
El planteamiento contrario encaja mejor con la evidencia: la LL-37 está implicada como parte del proceso de la enfermedad en ambas afecciones, no como un tratamiento. Se cree que su sobreexpresión contribuye a la rosácea, y su tendencia a formar complejos con ADN y ARN propios que activan receptores inmunitarios está implicada en la patogénesis de la psoriasis, no propuesta como terapia para la psoriasis en ninguna parte del material consultado.
El polvo liofilizado se conserva de 12 a 18 meses a -20 °C o hasta 3 meses a 2-8 °C. Una vez reconstituida en agua, debe mantenerse a 2-8 °C, usarse en un plazo de 14 días y mantenerse por debajo de 1 mg/mL, ya que la LL-37 tiende a agruparse en oligómeros a concentraciones más altas.