Sección 01
Para qué se usa
Rara enfermedad cutánea solar
El medicamento afamelanotida (vendido como Scenesse) está aprobado para personas con una enfermedad hereditaria rara, la protoporfiria eritropoyética. En ella, la piel tolera muy mal la luz solar y reacciona con dolor.
▸Formulación clínica
Afamelanotide (Melanotan I, Scenesse) está aprobado para la protoporfiria eritropoyética.
Reducción de la inflamación
Los científicos estudian cómo la alfa-MSH y sustancias similares reducen la inflamación. Los ensayos se hicieron en modelos de laboratorio (no en humanos): en inflamación intestinal, artritis e inflamación cerebral.
▸Formulación clínica
La α-MSH y sus análogos reducen la inflamación en modelos de EII, artritis y neuroinflamación.
Formas raras de obesidad
El setmelanotida es un medicamento que actúa sobre el receptor MC4R, que regula el apetito. Está aprobado para tratar la obesidad causada por defectos genéticos raros: falta de las proteínas POMC, LEPR o PCSK1.
▸Formulación clínica
Setmelanotide (agonista del MC4R) está aprobado para la obesidad genética por deficiencia de POMC/LEPR/PCSK1.
Bajo deseo sexual
La bremelanotida (PT-141) es un medicamento aprobado contra el bajo deseo sexual en mujeres. En medicina, esta afección se conoce por las siglas en inglés HSDD, es decir, trastorno de deseo sexual hipoactivo femenino.
▸Formulación clínica
Bremelanotide (PT-141) está aprobado para el trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH).
Sección 02
Mecanismo de acción
Cambiar las células de pigmento a un tono más oscuro
- En células de pigmento humano cultivadas, el péptido se acopla a un receptor de superficie (MC1R).
- El acoplamiento eleva un mensajero interno (cAMP) que activa el gen maestro del pigmento (MITF).
- Tres enzimas productoras de pigmento aumentan, desplazando la producción hacia el pigmento más oscuro (eumelanina).
- Cuando ese receptor señaliza mal, las células producen en su lugar el pigmento rojo-amarillo más claro.
▸Formulación clínica
Eje MC1R-cAMP-PKA-CREB-MITF en la síntesis de eumelanina
En melanocitos humanos cultivados y en líneas de melanoma, la α-MSH se une a MC1R, un receptor de siete dominios transmembrana cuya subunidad Gαs se disocia al unirse el agonista y estimula la adenilato ciclasa. El aumento de cAMP activa la PKA, que fosforila a CREB; el promotor de MITF contiene un CRE consenso, por lo que la transcripción de MITF aumenta y con ella las enzimas melanogénicas tirosinasa, TYRP1 y DCT. El efecto neto reportado en estos sistemas es un desplazamiento de la feomelanina hacia la eumelanina. Cuando la señalización de MC1R está alterada y el cAMP permanece bajo, la incorporación de cisteína favorece en cambio la feomelanina. La misma lógica de Gs-cAMP se comparte en toda la familia MC1R-MC5R.
Bajar el interruptor de la inflamación
- En líneas celulares humanas, el péptido impidió que un interruptor maestro de la inflamación (NF-κB) llegara al núcleo.
- Bloquear el mensajero interno cAMP eliminó el efecto, y añadir cAMP directamente lo reprodujo.
- Un interruptor relacionado (AP-1) quedó intacto, por lo que el bloqueo es selectivo.
- Las revisiones reportan menos señales inflamatorias y más señales antiinflamatorias en modelos celulares y de roedores.
▸Formulación clínica
Bloqueo dependiente de cAMP de la translocación nuclear de NF-kB
Los ensayos de retardo en la movilidad electroforética mostraron que la α-MSH abolió la activación de NF-κB inducida por TNF en líneas celulares humanas y también suprimió la activación por LPS, ácido okadaico y ceramida, sin afectar a AP-1. El Western blot mostró que se bloquearon tanto la degradación de IκBα como la translocación nuclear de p65. Los inhibidores de la adenilato ciclasa y de la PKA revirtieron el efecto, y el dibutiril-cAMP lo reprodujo, situando el bloqueo corriente abajo del cAMP. Las revisiones ubican a MC1R y MC3R en monocitos, macrófagos, linfocitos y neutrófilos, donde las melanocortinas reducen el TNF-α, la IL-1 y la IL-6, elevan la IL-10 y suprimen el óxido nítrico derivado de iNOS en modelos de inflamación celulares y en roedores.
Células de pigmento tras el daño ultravioleta
- En células de pigmento humano cultivadas en laboratorio, el péptido evitó la muerte celular causada por la luz ultravioleta.
- No actuó como filtro ni añadiendo pigmento, mientras las marcas de daño al ADN disminuían.
- La protección desapareció en células incapaces de reparar el ADN, lo que apunta a la reparación más que a una señal de supervivencia.
- Un segundo estudio reportó una eliminación más rápida del daño y menos peróxido de hidrógeno inducido por ultravioleta a través del mismo receptor.
▸Formulación clínica
Supervivencia de melanocitos y eliminación de fotoproductos tras UVB
En melanocitos humanos normales in vitro, la α-MSH bloqueó la apoptosis inducida por UVB sin actuar como filtro y sin inducir melanina; Bcl-2, Bcl-x, Bax, p53, CD95 y CD95L no se modificaron, mientras que los dímeros de ciclobutano pirimidina disminuyeron. La protección desapareció en fibroblastos deficientes en reparación por escisión de nucleótidos, lo que apunta a la reparación más que a la señalización de supervivencia por sí sola. Un estudio independiente encontró que la α-melanocortina, actuando a través de MC1R, rescató a los melanocitos humanos de la apoptosis inducida por UV, activó una vía dependiente de Akt, aumentó la fosforilación y expresión de MITF, aceleró la eliminación de dímeros y redujo el peróxido de hidrógeno inducido por UV.
Neuronas del hambre controladas por un canal
- En neuronas de alimentación de ratones, este receptor (MC4R) controlaba el disparo neuronal mediante un canal de potasio, no mediante cAMP.
- La alfa-MSH cierra ese canal (Kir7,1), lo que hace que la neurona dispare más rápido.
- El péptido del hambre AgRP abre el mismo canal en su lugar y calma la célula.
- Los autores propusieron que esto explica la alimentación que continúa después de que el receptor ya no está ocupado.
▸Formulación clínica
Acoplamiento MC4R-Kir7,1 en neuronas hipotalámicas de alimentación
Registros de neuronas del núcleo paraventricular de ratón mostraron que MC4R controla el disparo neuronal a través del canal de potasio de rectificación entrante Kir7,1, en lugar de mediante Gαs y cAMP. La α-MSH cierra Kir7,1, despolarizando la neurona y aumentando su frecuencia de disparo; AgRP se comporta como un agonista sesgado que abre el canal e hiperpolariza la célula, una acción separable de su antagonismo competitivo en el sitio ortostérico. Los autores propusieron que este componente del canal iónico explica la respuesta alimentaria sostenida que sigue a la liberación de AgRP y que perdura más allá de la simple ocupación del receptor.
Vías nerviosas detrás de la erección en ratones
- Un fármaco dirigido a este receptor aumentó las respuestas eréctiles en ratones normales pero no en ratones sin el receptor.
- La conducta de apareamiento aumentó con el fármaco y se redujo en los animales sin el receptor.
- El receptor se ubicaba en fibras nerviosas del pene, la médula espinal y el cerebro, no en el músculo liso eréctil.
- Restaurar el receptor solo en las neuronas de oxitocina normalizó el tiempo de eyaculación en los ratones sin el gen.
▸Formulación clínica
Circuitos de MC4R en la conducta eréctil y copulatoria
Un agonista selectivo no peptídico de MC4R aumentó la actividad eréctil evocada por estimulación del nervio cavernoso en ratones de tipo silvestre, pero no en ratones Mc4r-nulos, y la conducta copulatoria se vio potenciada por el agonista y disminuida en los knockouts. La RT-PCR y la hibridación in situ situaron a MC4R en el pene de rata y humano, la médula espinal de rata, el hipotálamo, el tronco encefálico y el ganglio pélvico, en fibras nerviosas y mecanorreceptores del glande, pero no en las células musculares lisas del cuerpo cavernoso. La reexpresión de MC4R exclusivamente en las neuronas oxitocinérgicas de los ratones nulos restauró la latencia normal de eyaculación, lo que implica a los relevos oxitocinérgicos.
Sección 03
Vías biológicas
- Eje MC1R-cAMP-PKA-CREB-MITFEn melanocitos humanos cultivados, la unión de alfa-MSH a MC1R eleva el cAMP y activa PKA y CREB, induciendo MITF, tirosinasa, TYRP1 y DCT, y desplazando la síntesis de feomelanina hacia eumelanina.
- Bloqueo de NF-kB por cAMPEn líneas celulares humanas, alfa-MSH elevó el cAMP y bloqueó la activación de NF-kB inducida por TNF, LPS y ácido ocadaico, impidiendo la degradación de IkBa y la entrada nuclear de p65, sin afectar AP-1, y redujo TNF-a, IL-1 e IL-6.
- Circuito de alimentación MC4R-Kir7,1En neuronas paraventriculares de ratón, alfa-MSH cierra el canal de potasio Kir7,1 corriente abajo de MC4R, despolarizando la célula; AgRP actúa como agonista sesgado que abre Kir7,1, atenuando la descarga para mantener la alimentación.
- Circuitos sexuales MC4R-oxitocinaEn ratones, un agonista selectivo de MC4R aumentó la erección evocada por el nervio cavernoso y la conducta copulatoria, efecto perdido en animales Mc4r-nulos; restaurar MC4R en neuronas de oxitocina recuperó la latencia eyaculatoria.
Sección 04
Información de dosificación
Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2| Vía / sistema | Contexto | Rango estudiado | Limitación |
|---|---|---|---|
| Implante subcutáneo — copia aprobada | Ficha de SCENESSE — enfermedad rara de dolor con la luz | Un implante reabsorbible de 16 mg cada 2 meses — unos 270 µg al día si la liberación es uniforme, es decir 3–4 µg/kg en un adulto de 70–90 kg | La afamelanotida es una copia estabilizada del α-MSH en una varilla de liberación lenta: ni la molécula ni el goteo lento son α-MSH libre. |
| Intravenosa en infusión — estudio humano | Quince voluntarios sanos, experimento de azúcar en sangre | 15, 150 y 1500 ng/kg por hora durante una prueba con bebida azucarada; cada voluntario recibió un nivel de dosis y placebo en visitas distintas | Unas horas de mediciones de azúcar, todavía un preprint sin revisar, sin dosis repetidas y sin desenlace clínico. La infusión hizo falta: el péptido se elimina en minutos. |
| Intravenosa — modelos animales de fiebre | Conejos y monos ardilla con fiebre provocada | 2,5 µg por conejo atenuaron ambas fases de la fiebre; 100–400 µg por mono redujeron a la mitad la curva. Las dosis son por animal, no por kg. | Inyecciones únicas en animales de 1–3 kg contra una fiebre provocada a propósito. Nunca se publicó una conversión al tamaño humano, así que no sale dosis humana alguna. |
| Subcutánea — autoadministración | Práctica en circulación, fuera de todo estudio | 100–500 µg al día, habitualmente citados como 250 µg — en torno a 1–7 µg/kg en un adulto de 70–90 kg | El α-MSH libre nunca se ha inyectado bajo la piel en ningún estudio humano publicado; se elimina en minutos, y un pinchazo diario no reproduce esa infusión. |
Resultados
Nivel de llenado de la jeringa (jeringa de 100u)
Establece valores para: Dosis recomendada por kg.
Solo para investigación. Esta información es solo con fines educativos y de investigación. No está destinada a consejo médico ni automedicación.
Sección 05
Protocolos
Aún no hay protocolos para este péptido. Explorar todos los protocolos
Sección 06
Estabilidad y almacenamiento
Material liofilizado
El residuo de metionina en la secuencia nativa es propenso a la oxidación, por lo que el polvo liofilizado se mantiene sellado y protegido de la humedad y el aire. Los análogos sintéticos con sustituciones de D-aminoácidos y ciclización resisten mejor la degradación que el péptido nativo y son la forma que habitualmente se suministra para uso terapéutico. La vida útil depende del análogo concreto y del envase del fabricante.
Tras la reconstitución
Tras la reconstitución, la solución sigue siendo sensible a la degradación enzimática, en línea con la corta vida media in vivo del péptido nativo, de solo minutos. Los análogos con sustituciones de D-aminoácidos y ciclización se mantienen mejor una vez en solución. El material reconstituido se conserva refrigerado y se usa en un plazo limitado en lugar de almacenarse a largo plazo.
Sección 07
Efectos secundarios y precauciones
Náuseas, enrojecimiento facial, oscurecimiento de la piel (vía MC1R), cambios en el apetito. Los efectos dependen de la selectividad receptora del análogo específico utilizado.
Sección 08
Estado regulatorio
FDA / Estados Unidos
Tres análogos aprobados; el α-MSH nativo no
Afamelanotida (Scenesse, protoporfiria eritropoyética, 8 de octubre de 2019), bremelanotida (Vyleesi, trastorno del deseo sexual hipoactivo, junio de 2019) y setmelanotida (Imcivree, obesidad genética, 25 de noviembre de 2020) superaron cada una la revisión de la FDA como medicamentos distintos; el α-MSH sin modificar no tiene ninguna.
Setmelanotida (Imcivree)
Aprobada en 2020, indicación ampliada desde entonces
La FDA aprobó Imcivree en noviembre de 2020 para la obesidad por deficiencia de POMC, PCSK1 o LEPR; la indicación se amplió al síndrome de Bardet-Biedl en 2022, y en 2024 la FDA aceptó una revisión prioritaria para extenderla a pacientes desde los dos años.
EMA / Unión Europea
La afamelanotida se aprobó allí primero
La EMA concedió a Scenesse una autorización de comercialización condicional para la misma indicación de EPP en circunstancias excepcionales en 2014, cinco años antes de su aprobación por la FDA; en septiembre de 2025 se eliminó el límite anterior de cuatro implantes al año.
WADA
Solo los análogos no aprobados están nombrados bajo la S2
El melanotan I y II, vendidos como reactivos de investigación no regulados, están prohibidos como hormonas peptídicas y miméticos; los tres medicamentos con receta aprobados por FDA/EMA mencionados se regulan por separado como fármacos, y la propia bremelanotida (Vyleesi) no figura en la lista.
El α-MSH nativo, un análogo aprobado con receta y un reactivo de investigación no aprobado pueden compartir un nombre parecido y estar, aun así, en categorías regulatorias completamente distintas. El estatus regulatorio difiere entre jurisdicciones y cambia con el tiempo — consulte los documentos vigentes de su propia autoridad antes de apoyarse en esta información.
Sección 09
Estudios de investigación
- [1]Melanocortin 1 Receptor: Structure, Function, and RegulationHorrell EM, Boulanger MC, D'Orazio JA. · Frontiers in Genetics · 2016
- [2]Signaling Pathways in MelanogenesisD'Mello SA, Finlay GJ, Baguley BC, Askarian-Amiri ME. · International Journal of Molecular Sciences · 2016
- [3]Alpha-melanocyte-stimulating hormone inhibits the nuclear transcription factor NF-kappa B activation induced by various inflammatory agentsManna SK, Aggarwal BB. · The Journal of Immunology · 1998
- [4]Melanocortin Regulation of InflammationWang W, Guo DY, Lin YJ, Tao YX. · Frontiers in Endocrinology · 2019
- [5]alpha-Melanocyte-stimulating hormone protects from ultraviolet radiation-induced apoptosis and DNA damageBöhm M, Wolff I, Scholzen TE, Robinson SJ, Healy E, Luger TA, Schwarz T, Schwarz A. · Journal of Biological Chemistry · 2005
- [6]alpha-Melanocortin and endothelin-1 activate antiapoptotic pathways and reduce DNA damage in human melanocytesKadekaro AL, Kavanagh R, Kanto H, et al. · Cancer Research · 2005
- [7]G-protein-independent coupling of MC4R to Kir7.1 in hypothalamic neuronsGhamari-Langroudi M, Digby GJ, Sebag JA, et al. · Nature · 2015
- [8]A role for the melanocortin 4 receptor in sexual functionVan der Ploeg LH, Martin WJ, Howard AD, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 2002
- [9]Oxytocin Neurons Enable Melanocortin Regulation of Male Sexual Function in MiceSemple E, Shalabi F, Hill JW. · Molecular Neurobiology · 2019
Sección 10
Preguntas frecuentes
La alfa-MSH es una hormona de 13 aminoácidos que activa los cinco receptores de melanocortina (MC1R-MC5R) en distintos tejidos. A través del MC1R impulsa la producción de melanina en las células de la piel, a través del MC4R actúa sobre neuronas hipotalámicas para reducir la ingesta de alimento, y a través de MC1R/MC3R en células inmunitarias bloquea la activación de NF-kB y reduce el TNF-alfa, la IL-1 y la IL-6 mientras eleva la IL-10. Se la describe como un regulador maestro de la pigmentación, la inflamación, el balance energético y la función sexual.
No. La alfa-MSH es la hormona madre natural, de vida corta; el Melanotan I (afamelanotida), el Melanotan II, el PT-141 (bremelanotida) y la setmelanotida son análogos distintos, químicamente estabilizados a partir de ella, para durar más tiempo o actuar de forma más selectiva sobre un receptor. La afamelanotida está aprobada por la EMA para una enfermedad rara de fotosensibilidad, y la setmelanotida y la bremelanotida están aprobadas por la FDA para una obesidad genética y para el HSDD (trastorno del deseo sexual hipoactivo), respectivamente, pero ninguna de esas aprobaciones cubre la alfa-MSH nativa en sí.
Se escinde de la proopiomelanocortina (POMC), una gran proteína precursora, lo que la convierte en una hormona endógena y no en un compuesto sintético en su forma natural. Un fragmento C-terminal de la molécula, el tripéptido KPV, conserva por sí solo la actividad antiinflamatoria y se ha estudiado por separado del péptido completo.
La alfa-MSH libre y sin modificar solo se ha probado en un pequeño estudio en humanos: 15 voluntarios sanos la recibieron en infusión intravenosa a 15, 150 o 1.500 ng/kg por hora durante una prueba de glucemia, publicado hasta ahora solo como preprint sin revisión por pares, sin dosificación repetida ni resultado clínico. El único producto aprobado basado en ella, la afamelanotida, es un análogo estabilizado que se administra como implante de liberación lenta, no alfa-MSH libre. Fuera de la investigación, circula la práctica de autoadministración de 100-500 microgramos al día por inyección, pero eso nunca se ha estudiado en un ensayo publicado.
No necesariamente. La infusión intravenosa usada en el estudio en humanos era necesaria porque el péptido nativo se elimina de la sangre en cuestión de minutos; una inyección subcutánea una vez al día, que es como circula en la autoadministración, no puede reproducir esa exposición continua. Ningún estudio publicado ha probado la alfa-MSH nativa por vía subcutánea en personas.
Los efectos notificados incluyen náuseas, enrojecimiento facial, oscurecimiento de la piel a través de la activación del MC1R y cambios en el apetito. Cuán pronunciado sea cada uno depende de la selectividad de receptor del análogo concreto de que se trate, por lo que el material de origen no distingue un perfil de seguridad propio para la alfa-MSH nativa frente a sus distintos derivados.