Sección 01
Para qué se usa
Presión pulmonar elevada
El VIP inhalado reduce la presión en la arteria pulmonar y mejora el funcionamiento de la mitad derecha del corazón. Se han realizado ensayos clínicos en pacientes con esta indicación de hipertensión pulmonar arterial.
▸Formulación clínica
El VIP inhalado reduce la presión de la arteria pulmonar y mejora la función del corazón derecho. Se han realizado ensayos clínicos.
Insuficiencia respiratoria COVID-19
El análogo sintético del VIP (aviptadilo) recibió autorización para investigación de emergencia en la insuficiencia respiratoria grave por COVID-19 y mostró una mejora en la saturación de oxígeno en sangre de los pacientes.
▸Formulación clínica
Aviptadil (VIP sintético) recibió autorización de uso de emergencia en investigación para el SDRA relacionado con la COVID-19, mostrando una mejora de la oxigenación.
Enfermedades autoinmunes
En estudios con animales, el VIP mostró eficacia en modelos de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1 y enfermedades inflamatorias intestinales, aunque esto aún no se ha confirmado en humanos.
▸Formulación clínica
Eficacia preclínica en modelos de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1 y enfermedad inflamatoria intestinal.
Protección de las células nerviosas
El VIP protege a las células nerviosas de sufrir daños provocados por una estimulación excesiva del sistema nervioso y, además, ayuda a que las células madre se transformen en nuevas células nerviosas funcionales.
▸Formulación clínica
El VIP protege contra la excitotoxicidad y promueve la diferenciación de células madre neurales.
Sección 02
Mecanismo de acción
Dos receptores, distintos órganos, un mensajero
- Este péptido de 28 unidades actúa a través de dos receptores que comparte con un péptido relacionado.
- Ambos elevan principalmente el mensajero interno cAMP y actúan a través de la quinasa PKA.
- Los dos receptores se ubican en órganos diferentes, por lo que un mismo péptido produce efectos específicos según el tejido.
- En cortes del reloj cerebral de ratón que carecían de ellos, cerca de la mitad de las neuronas perdió su ritmo diario.
▸Formulación clínica
Acoplamiento de los receptores VPAC1 y VPAC2 al AMPc y la PKA
El VIP es un péptido de 28 residuos que señaliza a través de dos receptores acoplados a proteína G de clase B1 que comparte con el PACAP: VPAC1 y VPAC2. Ambos se acoplan preferentemente a Gas, de modo que su ocupación eleva la actividad de la adenilato ciclasa y el AMPc, con la proteína cinasa A como efector dominante; el acoplamiento secundario a Gai, Gaq y Gbg añade fosfatos de inositol, calcio, PKC, ERK, PI3K/Akt y CaMK, y los receptores internalizados continúan señalizando a través de la beta-arrestina. La distribución es desigual — el VPAC1 predomina en el intestino delgado, el colon, el hígado y el cerebro, y el VPAC2 en el estómago, el páncreas, el pulmón y el cerebro — lo que explica por qué un mismo ligando produce lecturas específicas de tejido (Langer et al., 2022). El VPAC2 es también el punto de acoplamiento para la generación del ritmo circadiano: en cortes supraquiasmáticos de ratón carentes de Vip o Vipr2, aproximadamente la mitad de las neuronas perdieron el disparo circadiano y el resto se desincronizó, y un agonista selectivo de VPAC2 restauró la ritmicidad en el 71% de las neuronas arrítmicas Vip-/-, pero no hizo nada en el tejido Vipr2-/- (Aton et al., 2005).
Dos frenos sobre la activación génica inflamatoria
- En macrófagos de ratón redujo la producción de óxido nítrico al disminuir la enzima que lo fabrica.
- Una vía bloquea a un interruptor maestro de la inflamación para que no se una a la región de control del gen.
- Una segunda vía, dependiente de un mensajero, bloquea en cambio a un factor distinto de activación génica.
- En el trabajo más amplio de los mismos grupos, varios mensajeros de inflamación disminuyeron mientras que los calmantes aumentaron.
▸Formulación clínica
Freno transcripcional sobre NF-kB e IRF-1 en macrófagos
En macrófagos peritoneales de ratón y en células RAW 264,7, el VIP y el PACAP redujeron la producción de óxido nítrico de forma dependiente de la dosis y del tiempo, al disminuir el ARNm y la proteína de la iNOS. Se resolvieron dos brazos separables: un brazo independiente del AMPc que bloquea la unión de NF-kB al promotor de la iNOS, y un brazo dependiente del AMPc que inhibe preferentemente la transactivación de IRF-1 (Delgado et al., 1999). En la literatura más amplia de los mismos grupos, el patrón se extiende al TNF-alfa, la IL-12, la IL-6 y la IL-1beta, con la MAPK y la AP-1 también reguladas a la baja y el aumento de la IL-10 y el TGF-beta1, junto con una reducción de la actividad fagocítica y de la producción de radicales libres en macrófagos, monocitos, células dendríticas y neutrófilos cultivados (Pozo et al., 2007; Delgado et al., 2004).
Amplía a los pacificadores del sistema inmunitario
- Administrado junto con un antígeno a ratones modificados genéticamente, expandió las células T reguladoras calmantes.
- Esas células suprimieron a otras células T con más fuerza por célula y transfirieron esa supresión a ratones no tratados.
- También previnieron la enfermedad de injerto contra huésped en ratones irradiados que recibieron médula ósea extraña.
- En un ensayo abierto con 20 pacientes con sarcoidosis, el péptido inhalado aumentó las células T reguladoras pulmonares y redujo el TNF-alfa.
▸Formulación clínica
Células dendríticas tolerogénicas y linfocitos T reguladores
La administración de VIP junto con un antígeno específico a ratones transgénicos para el TCR expandió las células T CD4+CD25+ que expresan Foxp3 y neuropilina-1. A nivel de célula individual, estas resultaron ser supresoras más potentes de la proliferación de linfocitos T respondedores que la población basal; transfirieron la supresión a animales ingenuos, inhibieron la hipersensibilidad de tipo retardado y previnieron la enfermedad de injerto contra huésped en receptores irradiados reconstituidos con médula ósea alogénica (Delgado et al., 2005). El equivalente humano es un ensayo abierto de fase II de cuatro semanas con VIP nebulizado en 20 pacientes con sarcoidosis activa, en el que las células del lavado broncoalveolar mostraron un aumento de los linfocitos T reguladores, la conversión de células CD4+ ingenuas hacia un fenotipo regulador, y una reducción significativa de la producción de TNF-alfa (Prasse et al., 2010).
Relaja el músculo de las paredes vasculares
- En el músculo vascular de rata abrió un canal de potasio, y bloquear ese canal debilitó la relajación.
- En pulmones aislados de rata dilató vasos contraídos, un efecto que se eliminó al bloquear la producción de óxido nítrico.
- En 20 pacientes con hipertensión pulmonar, una dosis inhalada produjo una dilatación pequeña, breve y selectiva del pulmón.
- Esa dosis no modificó la presión arterial sistémica.
▸Formulación clínica
Relajación del músculo liso a través de canales KATP y óxido nítrico
En el músculo liso vascular mesentérico de rata, el VIP activó la isoforma vascular Kir6,1/SUR2B del canal KATP con una activación semimáxima cercana a 10 nM; la activación fue bloqueada por el inhibidor de la PKA Rp-cAMP, y en anillos arteriales aislados el VIP produjo una relajación dependiente de la concentración que la glibenclamida atenuó, vinculando directamente la hiperpolarización con la respuesta vasodilatadora (Yang et al., 2007). Un segundo brazo está vinculado al endotelio: en pulmones aislados de rata, el VIP dilató el lecho pulmonar constreñido de forma dependiente de la dosis, un efecto abolido por la inhibición de la óxido nítrico sintasa y restaurado por la L-arginina (Iwabuchi et al., 1997). En 20 pacientes con hipertensión pulmonar, una dosis única inhalada de 100 ug de VIP produjo una vasodilatación pulmonar pequeña, transitoria pero selectiva, sin cambios en la presión arterial sistémica (Leuchte et al., 2008).
Protege neuronas mediante células de soporte
- Su neuroprotección opera en gran medida a través de los astrocitos, las células de soporte del cerebro.
- En cultivos de astrocitos de rata reguló una proteína protectora, con una dirección que dependía de la edad del cultivo.
- En ratones recién nacidos con lesión de la sustancia blanca no previno la lesión, pero impulsó su reparación posterior.
- En cultivos de neuronas de ratón, su impulso a un factor de crecimiento desapareció cuando se bloquearon los receptores de glutamato.
▸Formulación clínica
Neuroprotección dependiente de la glía a través de BDNF y ADNP
La neuroprotección del VIP es en gran medida indirecta y se canaliza a través de los astrocitos. En cultivos de astrocitos de rata, el VIP reguló la expresión de la proteína neuroprotectora dependiente de actividad (ADNP) a través del receptor VPAC2, con la dirección del efecto dependiendo de la edad del cultivo (Zusev y Gozes, 2004). En ratones del día postnatal 5 a los que se administró ibotenato intracerebral — un modelo de lesión excitotóxica pretérmino de la sustancia blanca — el VIP no previno la lesión inicial, pero indujo el recrecimiento axonal secundario y la reparación del quiste de sustancia blanca; la vía transcurrió a través de un receptor VPAC2 atípico y de la PKC astrocítica, con el BDNF liberado por los astrocitos actuando sobre la MAPK y la PKC neuronales (Passemard et al., 2011). En cultivos de neuronas corticales de ratón, el VIP y el PACAP aumentaron el ARNm de BDNF, pero los antagonistas del receptor NMDA abolieron el efecto, lo que indica una potenciación de la señalización tónica de glutamato más que una inducción directa (Pellegri et al., 1998).
Sección 03
Vías biológicas
- VPAC1/VPAC2 → Gs → cAMP → PKAVIP activa VPAC1 y VPAC2, GPCR de clase B acoplados principalmente a Gs, elevando el cAMP y la PKA; VPAC1 predomina en intestino, hígado y cerebro, y VPAC2 en estómago, páncreas y pulmón, dando vasodilatación tejido-específica.
- Supresión de NF-κB/IRF-1 en macrófagosEn macrófagos, VIP reduce la iNOS y el óxido nítrico mediante bloqueo de NF-κB independiente de cAMP e inhibición de IRF-1 dependiente de cAMP, disminuyendo TNF-α, IL-12, IL-6 e IL-1β mientras eleva IL-10 y TGF-β1.
- Dendríticas tolerogénicas e inducción de TregVIP con antígeno expande linfocitos T reguladores Foxp3+ que suprimen la proliferación y bloquean la enfermedad de injerto contra huésped en ratones; un ensayo humano en sarcoidosis halló que VIP nebulizado elevó los Treg y redujo el TNF-α.
- Vasodilatación por canal KATP y óxido nítricoVIP abre los canales KATP vasculares Kir6,1/SUR2B mediante PKA, relajando el músculo liso de forma bloqueable con glibenclamida, y dilata vasos pulmonares vía óxido nítrico; el VIP inhalado alivió la hipertensión pulmonar en un ensayo.
- Neuroprotección glial BDNF/ADNPVIP actúa sobre el VPAC2 astrocítico para regular ADNP y BDNF; en un modelo murino de lesión de la sustancia blanca, esta señalización astrocito-neurona respaldó el crecimiento axonal vía MAPK y PKC, neuroprotección indirecta más que directa.
Sección 04
Información de dosificación
HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN-NH2| Vía / sistema | Contexto | Rango estudiado | Limitación |
|---|---|---|---|
| Intravenosa — aviptadil (VIP sintético) | Ensayos en COVID-19 con insuficiencia respiratoria | 50, luego 100 y luego 150 pmol/kg/h en tres infusiones de 12 horas — 600, 1200 y 1800 pmol/kg al día, en total unos 0,8–1,1 mg a 70–90 kg | Sin beneficio al día 90: odds ratio 1,11, p = 0,54. La presión cayó en el 58 % y hubo diarrea en el 40 % de las infusiones, y un tercio se pausó por efectos adversos — en cuidados intensivos. |
| Inhalada — aviptadil nebulizado | Fase 2 en sarcoidosis; dos ensayos COVID-19 interrumpidos | Sarcoidosis: 200 µg al día (4 × 50 µg), 4 semanas, 20 pacientes. COVID-19: 100 µg tres veces al día; 67 µg tres veces al día durante 10 días. | En sarcoidosis todos sabían qué recibían: 20 pacientes, marcadores inmunitarios en líquido pulmonar, sin resultado clínico. Ambos ensayos COVID-19 pararon sin responder nada. |
| Intracavernosa — combinación aprobada | Invicorp, autorizado en el Reino Unido para disfunción eréctil | Aviptadil 25 µg con mesilato de fentolamina 2 mg, una inyección en el pene, no más de una cada 24 horas | El efecto eréctil corresponde en gran medida a la fentolamina. Incluso 25 µg en un órgano dan rubor facial en el 22–53 % de las inyecciones, y nada de esto vale para el uso sistémico. |
| Intranasal — autoadministración | Protocolo de CIRS en circulación, fuera de todo ensayo | 50 µg por pulverización cuatro veces al día alternando fosas nasales; 100 µg cuatro veces al día el segundo mes — de 200 a 400 µg al día | No existe ensayo controlado de VIP por la nariz ni hay ninguno registrado para este uso. Las cifras vienen del protocolo de un solo médico y de una serie de casos no controlada. |
Resultados
Nivel de llenado de la jeringa (jeringa de 100u)
Establece valores para: Dosis recomendada por kg.
Solo para investigación. Esta información es solo con fines educativos y de investigación. No está destinada a consejo médico ni automedicación.
Sección 05
Protocolos
Aún no hay protocolos para este péptido. Explorar todos los protocolos
Sección 06
Estabilidad y almacenamiento
Material liofilizado
Se conserva liofilizado a −20 °C. El VIP es extremadamente sensible a la degradación en el suero, con una vida media inferior a 1 minuto, lo que subraya la necesidad de manejar con cuidado cualquier solución preparada a partir de él.
Tras la reconstitución
Las soluciones reconstituidas se usan rápidamente en lugar de conservarse, ya que el péptido se degrada con rapidez en solución; no se establece un periodo de uso prolongado para ella.
Sección 07
Efectos secundarios y precauciones
Hipotensión y taquicardia transitorias (vasodilatación). Diarrea (estimula la secreción intestinal). Rubor y sensación de calor. Riesgo de hipoglucemia a dosis altas. Datos de seguridad en humanos limitados para el uso sistémico crónico.
Sección 08
Estado regulatorio
FDA / Estados Unidos
No aprobado como medicamento independiente
Ni el VIP ni el aviptadil cuentan con una NDA o BLA aprobada para ninguna indicación en EE. UU.; las designaciones de medicamento huérfano de la FDA para el SDRA y la hipertensión arterial pulmonar son un incentivo a la investigación, no una aprobación.
Uso de emergencia por COVID-19
La FDA denegó la autorización de emergencia dos veces
La agencia rechazó la solicitud de Emergency Use Authorization del aviptadil (Zyesami/RLF-100) para la insuficiencia respiratoria por COVID-19 crítico en noviembre de 2021 y de nuevo en julio de 2022, citando datos de eficacia insuficientes; un protocolo de acceso ampliado siguió permitiendo su uso en pacientes individuales.
Uso compasivo en el extranjero
Algunos países lo autorizaron sin la FDA
Georgia autorizó el uso de emergencia de aviptadil intravenoso para la COVID-19 crítica en julio de 2021, y Hungría acordó una vía de uso compasivo para la región en diciembre de 2021 — decisiones tomadas por reguladores nacionales, no por la FDA.
Reino Unido, Dinamarca, Nueva Zelanda
Aprobado allí para la disfunción eréctil
El aviptadil combinado con fentolamina (Invicorp) es una inyección intracavernosa de segunda línea aprobada en estos países para hombres que no responden a los inhibidores orales de la PDE5 — una formulación e indicación distintas del programa contra la COVID-19.
WADA
No figura en la Lista de Prohibiciones
El VIP y el aviptadil no están nombrados entre las hormonas peptídicas o factores de crecimiento prohibidos bajo la categoría S2, por lo que actualmente no rige ninguna restricción antidopaje.
Las aprobaciones relacionadas con el VIP son estrechas, específicas de cada indicación y siguen cambiando — una designación de huérfano, un protocolo de acceso ampliado o una decisión extranjera de uso compasivo no equivalen a una aprobación de comercialización. El estatus regulatorio difiere entre jurisdicciones y cambia con el tiempo — consulte los documentos vigentes de su propia autoridad antes de apoyarse en esta información.
Sección 09
Estudios de investigación
- [1]Signal Transduction by VIP and PACAP ReceptorsLanger I, Jeandriens J, Couvineau A, Sanmukh S, Latek D. · Biomedicines · 2022
- [2]Vasoactive intestinal polypeptide mediates circadian rhythmicity and synchrony in mammalian clock neuronsAton SJ, Colwell CS, Harmar AJ, Waschek J, Herzog ED. · Nature Neuroscience · 2005
- [3]Vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide prevent inducible nitric oxide synthase transcription in macrophages by inhibiting NF-kappa B and IFN regulatory factor 1 activationDelgado M, Munoz-Elias EJ, Gomariz RP, Ganea D. · Journal of Immunology · 1999
- [4]Tuning immune tolerance with vasoactive intestinal peptide: a new therapeutic approach for immune disordersPozo D, Gonzalez-Rey E, Chorny A, Anderson P, Varela N, Delgado M. · Peptides · 2007
- [5]The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulationDelgado M, Pozo D, Ganea D. · Pharmacological Reviews · 2004
- [6]Vasoactive intestinal peptide generates CD4+CD25+ regulatory T cells in vivoDelgado M, Chorny A, Gonzalez-Rey E, Ganea D. · Journal of Leukocyte Biology · 2005
- [7]Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunoregulatory effects in sarcoidosisPrasse A, Zissel G, Lutzen N, Schupp J, Schmiedlin R, Gonzalez-Rey E, et al. · American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine · 2010
- [8]PKA-dependent activation of the vascular smooth muscle isoform of KATP channels by vasoactive intestinal polypeptide and its effect on relaxation of the mesenteric resistance arteryYang Y, Shi Y, Guo S, Zhang S, Cui N, Shi W, Zhu D, Jiang C. · Biochimica et Biophysica Acta · 2007
- [9]Vasoactive intestinal peptide causes nitric oxide-dependent pulmonary vasodilation in isolated rat lungIwabuchi S, Ono S, Tanita T, Koike K, Fujimura S. · Respiration · 1997
- [10]Inhalation of vasoactive intestinal peptide in pulmonary hypertensionLeuchte HH, Baezner C, Baumgartner RA, Bevec D, Bacher G, Neurohr C, Behr J. · European Respiratory Journal · 2008
- [11]Differential regulation of activity-dependent neuroprotective protein in rat astrocytes by VIP and PACAPZusev M, Gozes I. · Regulatory Peptides · 2004
- [12]VIP-induced neuroprotection of the developing brainPassemard S, Sokolowska P, Schwendimann L, Gressens P. · Current Pharmaceutical Design · 2011
- [13]VIP and PACAP potentiate the action of glutamate on BDNF expression in mouse cortical neuronesPellegri G, Magistretti PJ, Martin JL. · European Journal of Neuroscience · 1998
Sección 10
Preguntas frecuentes
El VIP es un neuropéptido de 28 aminoácidos producido en todo el sistema nervioso, el intestino y el sistema inmunitario, y actúa como neurotransmisor e inmunomodulador a través de dos receptores, VPAC1 y VPAC2. Tiene efectos vasodilatadores, antiinflamatorios y neuroprotectores, razón por la cual se ha investigado en afecciones que van desde la hipertensión pulmonar hasta las enfermedades autoinmunes.
Sin beneficio confirmado: el ensayo aleatorizado más grande (TESICO) no encontró una diferencia significativa en la supervivencia (razón de posibilidades de 1,01, P=0,93), un resultado que un metaanálisis de 2025 confirmó. Ensayos anteriores y más pequeños, y series de casos, habían reportado una mejor oxigenación, pero el aviptadilo nunca recibió autorización de emergencia de la FDA para este uso.
Este uso no cuenta con ningún ensayo controlado detrás y no está registrado en ninguna parte como tratamiento estudiado. El protocolo que circula, pulverizado varias veces al día, proviene del régimen de un solo clínico y de informes de casos no controlados, no de un ensayo que mida si funciona.
Como el VIP es un vasodilatador, la hipotensión transitoria y la taquicardia son frecuentes, junto con enrojecimiento y diarrea por su efecto sobre la secreción intestinal. En un ensayo intravenoso de COVID-19, la hipotensión ocurrió en el 58% de las infusiones y la diarrea en el 40%, con un tercio de las infusiones pausadas por efectos secundarios; los datos de seguridad en humanos para el uso crónico a largo plazo siguen siendo limitados.
El VIP en sí no está aprobado como fármaco independiente en ninguna parte. Su forma sintética, el aviptadilo, se estudió bajo autorizaciones de emergencia y en investigación para el SDRA por COVID-19, pero nunca recibió una autorización de uso de emergencia. No figura en la lista de sustancias prohibidas de la AMA.
El polvo liofilizado se conserva a −20°C. Una vez disuelto es mucho menos estable: el VIP se degrada en el suero sanguíneo con una vida media inferior a un minuto, así que cualquier solución reconstituida debe usarse de inmediato en lugar de almacenarse.
El aviptadilo es la versión sintética y fabricada del VIP usada en ensayos clínicos, como los estudios de COVID-19 e hipertensión pulmonar, mientras que el VIP en sí se refiere al péptido que se produce de forma natural. Comparten la misma secuencia de aminoácidos, así que los resultados de los ensayos con aviptadilo describen la propia farmacología del VIP, no un fármaco distinto.