Раздел 01
Применение
Нехватка гормона роста
В исследованиях фазы 2 MK-677 повышал уровень гормона роста и белка IGF-1 у взрослых с его нехваткой — почти до уровня молодого организма. Это происходит при приёме таблеток, а не уколов, и эффект сравним с инъекциями гормона роста.
▸Научная формулировка
Клиническое исследование с участием девяти взрослых мужчин с тяжёлым дефицитом ГР показало, что пероральный приём MK-677 повышает уровни ГР и IGF-1: при дозе 10 мг IGF-1 вырастал на 52%, при дозе 50 мг — на 79% от исходного дефицитного уровня. Исследование не показало, что этот прирост достигал нормальных («молодых») значений, и не сравнивало MK-677 с инъекционной заместительной терапией ГР.
Потеря мышц с возрастом
В исследованиях у пожилых людей MK-677 в дозе 25 мг в сутки увеличивал мышечную массу, силу и повседневную подвижность. Испытание с участием людей старше 60 лет показало заметное улучшение состава тела — больше мышц, меньше жира.
▸Научная формулировка
Рандомизированное исследование у здоровых пожилых людей показало, что MK-677 (25 мг/сутки) увеличивал безжировую массу тела на протяжении 12 месяцев (+1,1 кг против −0,5 кг в группе плацебо). Однако в том же исследовании прямо указывалось, что этот прирост тощей массы не приводил к улучшению мышечной силы или функциональных показателей.
Остеопороз и здоровье костей
В испытаниях MK-677 повышал показатели обновления костной ткани и её плотность у женщин после менопаузы и у пожилых людей. Он усиливает работу клеток, которые строят новую кость, через белок IGF-1 — из-за этого кость становится крепче.
▸Научная формулировка
В клиническом исследовании у женщин с постменопаузальным остеопорозом монотерапия MK-677 повышала маркеры костного обмена по сравнению с плацебо (остеокальцин +22%, мочевой NTx +41%). Прирост минеральной плотности костей был зафиксирован только при сочетании MK-677 с алендронатом по сравнению с монотерапией алендронатом (4,2% против 2,5% в шейке бедра); данных о том, повышает ли монотерапия MK-677 минеральную плотность костей по сравнению с плацебо, исследование не приводит.
Восстановление после перелома бедра
У пожилых пациентов с переломом шейки бедра MK-677 помогал быстрее восстанавливать подвижность и мышечную массу. А вот на сроки заживления самого перелома результаты повлияли неоднозначно.
▸Научная формулировка
Два клинических исследования у пожилых пациентов с переломом шейки бедра показали, что MK-677 существенно повышает уровни IGF-1, но не даёт значимого улучшения по большинству показателей функционального восстановления: в одном исследовании значимых различий по показателям функциональной работоспособности не выявлено, в другом значимо улучшилась только скорость ходьбы, но не сила при подъёме по лестнице. Ни в одном из исследований не приводились данные по безжировой массе тела, и ни в одном не оценивалось само заживление перелома.
Качество сна
MK-677 заметно удлиняет глубокий сон — примерно на 50% — и фазу сновидений (REM) — на 20%. Это происходит из-за усиления ночных выбросов гормона роста, и это один из самых стабильно подтверждённых эффектов препарата.
▸Научная формулировка
MK-677 значимо увеличивает продолжительность сна 4-й стадии (глубокого, медленноволнового) примерно на 50% и REM-сна — на 20%. Этот эффект улучшения сна связывают с усилением ночной пульсативной секреции ГР, и это один из наиболее стабильно подтверждаемых эффектов.
Влияние на память и мышление
Белок IGF-1 помогает нервным клеткам выживать и работать лучше. Учёные изучали, может ли MK-677 улучшать память и мышление у пожилых людей за счёт стойкого повышения IGF-1, но результаты получились неоднозначными.
▸Научная формулировка
Сигнальный путь IGF-1 поддерживает выживание нейронов и синаптическую пластичность, что мотивирует исследования MK-677 при когнитивном снижении. Рандомизированное клиническое исследование с участием 563 пациентов с лёгкой и умеренной болезнью Альцгеймера показало, что, несмотря на повышение IGF-1 на 60–73% за 12 месяцев, MK-677 не давал значимых отличий от плацебо ни по одной когнитивной или функциональной конечной точке (CIBIC-plus, ADAS-Cog, ADCS-ADL, CDR-sob). Результат был однозначно отрицательным, а не смешанным.
Раздел 02
Механизм действия
Имитация гормона голода на рецепторе
- Вещество связывается с рецептором гормона голода грелина (GHS-R1a) и мощно его включает.
- По строению оно не похоже ни на грелин, ни на пептидные стимуляторы гормона роста.
- Тем не менее внутри клетки идёт та же цепочка: выброс кальция и выход гранул с гормоном роста из клеток гипофиза.
▸Научная формулировка
Агонизм GHS-R1a (миметик грелина)
MK-677 связывается с рецептором GHS-R1a (рецептор грелина/секретагога гормона роста) и активирует его как мощный непептидный агонист. Несмотря на структурное отличие от грелина и пептидных секретагогов ГР, MK-677 запускает тот же Gq/11-сопряжённый сигнальный каскад: активацию PLC, IP3-опосредованное высвобождение кальция, активацию PKC и экзоцитоз гранул ГР из соматотрофов гипофиза.
Ровный подъём гормона роста на сутки
- Инъекционные пептидные стимуляторы дают короткий всплеск гормона роста на 2–3 часа.
- Это вещество принимается внутрь, держится в крови 4–6 часов и поднимает гормон роста в течение суток.
- Уровень инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) стабильно растёт на 40–97% от исходного.
- При ежедневном длительном приёме эффект сохраняется, заметного привыкания не развивается.
▸Научная формулировка
Устойчивое повышение ГР и IGF-1
В отличие от инъекционных пептидных секретагогов, вызывающих острые пульсы ГР длительностью 2–3 часа, пероральная биодоступность MK-677 и период полувыведения из плазмы 4–6 часов обеспечивают устойчивое повышение ГР на протяжении 24 часов. Это приводит к стабильному росту IGF-1 на 40–97% от исходного уровня — эффект сохраняется при хроническом ежедневном приёме без значимого развития тахифилаксии.
Двойное действие: гипоталамус и гипофиз
- Вещество подстёгивает нейроны, выделяющие рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ).
- Одновременно оно снижает выброс соматостатина — естественного тормоза выработки гормона роста.
- Собственные волны гормона роста от этого становятся сильнее, чем при стимуляции одного гипофиза.
▸Научная формулировка
Гипоталамические эффекты
MK-677 стимулирует ГРГ-нейроны и подавляет высвобождение соматостатина на уровне гипоталамуса, усиливая эндогенную пульсативность ГР в дополнение к прямой стимуляции гипофиза. Это двойное действие обеспечивает выраженный и устойчивый ответ ГР.
Заметное усиление аппетита
- Как имитатор гормона голода, вещество включает в гипоталамусе нейроны, отвечающие за голод.
- Аппетит усиливается значительно, особенно в первые недели применения.
- Со временем этот эффект частично слабеет, но клинического значения не теряет.
▸Научная формулировка
Стимуляция аппетита
Как миметик грелина, MK-677 активирует гипоталамические NPY/AgRP-нейроны, вызывая значительную стимуляцию аппетита. Орексигенный эффект особенно выражен в первые недели применения и частично ослабевает со временем, однако сохраняет клиническую значимость.
Гормон роста продолжает идти волнами
- Несмотря на постоянно повышенный уровень, гормон роста выделяется волнами, а не ровным потоком.
- Сохраняется и обратная связь через соматостатин, сдерживающая избыточную выработку.
- Такой профиль ближе к естественному, чем при введении готового гормона роста извне.
▸Научная формулировка
Сохранение пульсативности
Несмотря на устойчивое повышение ГР, MK-677 сохраняет пульсативный характер секреции ГР и поддерживает регуляцию по механизму обратной связи через соматостатин, обеспечивая более физиологичный профиль ГР по сравнению с экзогенным замещением гормона роста.
Раздел 03
Биологические пути
- PLC/IP3/Ca2+/PKC (соматотрофы)Активация GHS-R1a запускает Gq/11-PLC-IP3-путь, вызывая кальций-зависимый экзоцитоз GH; пероральная биодоступность и долгий период полувыведения MK-677 поддерживают этот сигнал дольше, чем у короткодействующих агонистов.
- GH/JAK2/STAT5/IGF-1 эндокринная осьУстойчивая секреция GH через JAK2/STAT5-сигналинг непрерывно стимулирует выработку IGF-1 в печени; рост IGF-1 на 40-97% запускает каскад IGF-1R (PI3K/Akt/mTOR, MAPK/ERK) в тканях-мишенях.
- AMPK и энергетический сенсинг гипоталамусаMK-677 через GHS-R1a активирует AMPK в гипоталамусе, смещая энергетический баланс к повышенному потреблению пищи и накоплению питательных веществ, что стимулирует аппетит и анаболический эффект на мышечную массу.
- GH-опосредованный липолизGH через JAK2-зависимый механизм активирует гормон-чувствительную липазу адипоцитов, усиливая мобилизацию жира; сопутствующая инсулинорезистентность от устойчивого повышения GH может частично нивелировать эту пользу.
Раздел 04
Информация о дозировке
| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Перорально — здоровые пожилые | Двухлетнее рандомизированное исследование, 65 человек 60–81 года | 25 мг один раз в сутки 24 месяца — около 280–360 мкг/кг для взрослого 70–90 кг. Безжировая масса выросла на 1,1 кг за год; на плацебо убыла на 0,5 кг | Прибавка безжировой массы не дала ни силы, ни функции. Глюкоза натощак выросла на 0,3 ммоль/л, чувствительность к инсулину снизилась — и оба сдвига держались все два года. |
| Перорально — подбор дозы у пожилых | 14 и 28 дней, 32 здоровых человека 64–81 года | 2, 10 и 25 мг один раз в сутки. На 25 мг IGF-1 вырос со 141 до 265 мкг/л за четыре недели, а глюкоза натощак — с 5,4 до 6,8 ммоль/л | Отсюда и взялся диапазон 10–25 мг — а это исследование гормонального ответа: длиной в недели, без измерения исходов здоровья, и рост глюкозы был виден уже к 28-му дню. |
| Перорально — после перелома бедра | Фаза 2b, 123 пожилых пациента после перелома бедра | 25 мг один раз в сутки 24 недели у 62 пациентов против 61 на плацебо — около 280–360 мкг/кг для взрослого 70–90 кг | Прекращено досрочно из-за сигнала о сердечной недостаточности в группе препарата; безопасность признали неблагоприятной. IGF-1 вырос, скорость ходьбы сдвинулась едва, сила на лестнице — нет. |
| Перорально — болезнь Альцгеймера | 12-месячное исследование, 563 пациента, лёгкая и средняя стадия | 25 мг один раз в сутки 12 месяцев; IGF-1 в крови вырос на 60% к 6-й неделе и на 73% за год | Самое крупное и самое долгое исследование этого вещества не достигло ни одной поставленной цели: 25 мг держали IGF-1 поднятым целый год, и само по себе это ничего не изменило. |
| Перорально — самостоятельный приём | Ходовая практика вне каких-либо исследований | 10–25 мг один раз в сутки, чаще 25 мг на ночь натощак, блоками от недель до месяцев. Действует при приёме внутрь и не вводится уколом | Редкий случай, когда практика совпадает с исследованиями, — но те шли у людей 60–81 года, после перелома бедра или с деменцией, и на 25 мг измеренным итогом был рост глюкозы. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы
Раздел 06
Стабильность и хранение
Хранение препарата
MK-677 — непептидное низкомолекулярное соединение (мезилат ибутаморена), что делает его значительно более стабильным, чем пептидные соединения, и устойчивым к желудочной кислоте и протеолитическому расщеплению. Поставляется в виде белого кристаллического порошка или в форме капсул/жидких препаратов; хранится при комнатной температуре (15-25°C) в прохладном сухом месте, защищённым от света и влаги; в порошковой форме при правильном хранении остаётся стабильным более 2 лет.
После вскрытия
Жидкие пероральные растворы, обычно на основе полиэтиленгликоля или этанола, после вскрытия хранят при комнатной температуре и используют в течение 3-6 месяцев. Реконституция не требуется, поскольку MK-677 обладает пероральной биодоступностью.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
Побочные эффекты MK-677 связаны с устойчивым повышением уровня гормона роста: изменения аппетита и водного баланса, сдвиги чувствительности к инсулину, изменения сна, а также эффекты на соединительную ткань и гормоны.
Аппетит, вес и задержка жидкости
- MK-677 значительно стимулирует аппетит, особенно в первые 4-8 недель применения; сообщалось об увеличении потребления калорий на 300-700 ккал/сут.
- Это может приводить к нежелательному набору веса при отсутствии контроля диеты.
- Задержка жидкости часто встречается, особенно в начале применения — одутловатость лица, отёки лодыжек и вздутие живота — вследствие GH-опосредованной задержки натрия в почках.
Инсулинорезистентность
MK-677 нарушает чувствительность к инсулину и может повышать уровень глюкозы натощак на 5-15 мг/дл. Это прямое следствие устойчивого повышения GH, который противодействует инсулиновой сигнализации в скелетных мышцах и печени; эффект более значим для людей, уже имеющих предиабет или диабет.
Сонливость
Многие пользователи сообщают об усилении сонливости, особенно в дневное время, что может нарушать функционирование; при этом качество сна в ночное время часто улучшается.
Боль в суставах и симптомы со стороны нервов
- Онемение и покалывание, напоминающие карпальный туннельный синдром, могут возникать из-за GH-опосредованной задержки жидкости в областях компрессии нервов; эффект дозозависим и обратим.
- Умеренная или лёгкая боль в суставах (артралгия) возникает у некоторых пользователей и связывается с воздействием GH на соединительную ткань; как правило, носит временный характер.
Повышение пролактина
MK-677 может умеренно повышать уровень пролактина у некоторых людей; обычно это клинически незначимо, при этом при длительном применении уровень пролактина обычно контролируют.
Раздел 08
Регуляторный статус
В отличие от инъекционных пептидов гормона роста, с которыми его часто путают, MK-677 — пероральный непептидный секретагог: Merck провела по нему исследования фазы 2 по нескольким показаниям, но не перешла к фазе 3 и не подавала заявку на одобрение.
FDA / США
Не одобрен
Программа фазы 2 у Merck охватывала дефицит гормона роста, восстановление после перелома шейки бедра и возрастную потерю мышечной массы, но на этом разработка остановилась — заявки на одобрение не последовало.
Статус контролируемого вещества
Не подлежит контролю
Управление по борьбе с наркотиками США (DEA) не относит ибутаморен к контролируемым веществам, хотя продавцы иногда ошибочно называют его «SARM» — совсем другим, фармакологически не связанным классом препаратов.
WADA
Запрещён по категории S2.2.4
Он прямо назван среди секретагогов гормона роста, запрещён постоянно — в соревновательный и внесоревновательный период, известны положительные допинг-пробы у нескольких спортсменов.
Доступность
Продаётся открыто, несмотря на отсутствие одобрения
Пероральная непептидная химия позволяет ибутаморену распространяться через магазины добавок и поставщиков research chemicals — каналы, недоступные инъекционным неодобренным пептидам оси гормона роста.
Отсутствие статуса контролируемого вещества в США не равно одобрению, а правила для спортсменов, военнослужащих и других юрисдикций отличаются. Регуляторный статус меняется со временем — сверяйтесь с актуальными источниками, прежде чем полагаться на эти сведения.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]Design and biological activities of L-163,191 (MK-0677): a potent, orally active growth hormone secretagoguePatchett AA, Nargund RP, Tata JR, Chen MH, Barakat KJ, Johnston DB, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 1995
- [2]A Receptor in Pituitary and Hypothalamus That Functions in Growth Hormone ReleaseHoward AD, Feighner SD, Cully DF, Arena JP, Liberator PA, Rosenblum CI, et al. · Science · 1996
- [3]Peptidomimetic Regulation of Growth Hormone SecretionSmith RG, Van der Ploeg LH, Howard AD, Feighner SD, Cheng K, Hickey GJ, et al. · Endocrine Reviews · 1997
- [4]Stimulation of the growth hormone (GH)-insulin-like growth factor I axis by daily oral administration of a GH secretogogue (MK-677) in healthy elderly subjectsChapman IM, Bach MA, Van Cauter E, Farmer M, Krupa D, Taylor AM, et al. · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 1996
- [5]Effects of a 7-day treatment with a novel, orally active, growth hormone (GH) secretagogue, MK-677, on 24-hour GH profiles, insulin-like growth factor I, and adrenocortical function in normal young menCopinschi G, Van Onderbergen A, L'Hermite-Balériaux M, Mendel CM, Caufriez A, Leproult R, et al. · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 1996
- [6]Prolonged oral treatment with MK-677, a novel growth hormone secretagogue, improves sleep quality in manCopinschi G, Leproult R, Van Onderbergen A, Caufriez A, Cole KY, Schilling LM, et al. · Neuroendocrinology · 1997
- [7]MK-677, an orally active growth hormone secretagogue, reverses diet-induced catabolismMurphy MG, Plunkett LM, Gertz BJ, He W, Wittreich J, Polvino WM, et al. · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 1998
- [8]Two-month treatment of obese subjects with the oral growth hormone (GH) secretagogue MK-677 increases GH secretion, fat-free mass, and energy expenditureSvensson J, Lönn L, Jansson JO, Murphy G, Wyss D, Krupa D, et al. · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 1998
- [9]The effects of MK-0677, an oral growth hormone secretagogue, in patients with hip fractureBach MA, Rockwood K, Zetterberg C, Thamsborg G, Hébert R, Devogelaer JP, et al. · Journal of the American Geriatrics Society · 2004
- [10]Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trialNass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, Patrie JT, Harrell FE, Clasey JL, et al. · Annals of Internal Medicine · 2008
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
В двухлетнем исследовании у взрослых в возрасте 60–81 года 25 мг в день увеличивали безжировую массу тела на 1,1 кг против потери 0,5 кг на плацебо. Но то же исследование прямо показало, что эта дополнительная масса не превращалась в большую силу или лучшую функциональную работоспособность — больше массы на весах, но не больше измеренных возможностей.
Да, стабильно во всех исследованиях. В 28-дневном исследовании по подбору дозы уровень глюкозы натощак вырос с 5,4 до 6,8 ммоль/л при дозе 25 мг, а в двухлетнем исследовании у пожилых людей глюкоза натощак выросла на 0,3 ммоль/л при снижении чувствительности к инсулину, сохранявшемся все два года, — это описывается как прямое следствие устойчивого повышения гормона роста, подавляющего передачу инсулинового сигнала.
IGF-1 повышается в течение нескольких недель — на 52–79% примерно за месяц в одном исследовании по подбору дозы, на 60% к шестой неделе в годовом исследовании при болезни Альцгеймера. Изменения сна (больше глубокого сна, больше REM-фазы) описываются как ранний и стабильный эффект. Изменение состава тела в долгосрочном исследовании измеряли через год, поэтому насколько быстро внутри этого года проявляется изменение безжировой массы — не сообщается.
На этот вопрос использованные исследования не отвечают — ни в одном из них не было периода наблюдения после отмены или периода вымывания; все показатели измерялись во время продолжающегося приёма. Что именно и как быстро возвращается к исходному уровню после отмены, цитируемые исследования не устанавливают.
По этому вопросу в источниках вообще нет данных ни в ту, ни в другую сторону — во всех цитируемых исследованиях участвовали взрослые, в основном от 60 лет и старше, либо люди с переломами шейки бедра или болезнью Альцгеймера. Ни один из результатов по безопасности, включая изменения сахара в крови и сигнал о сердечной недостаточности, из-за которого одно исследование у пожилых было досрочно остановлено, не измерялся у подростков, поэтому выводы, полученные у взрослых, нельзя считать доказательством безопасности для более молодой возрастной группы.
Аппетит существенно возрастает, иногда на 300–700 ккал в день, особенно в первые один-два месяца. Также сообщается о задержке жидкости, дневной сонливости, онемении по типу синдрома запястного канала и боли в суставах. В одном исследовании у пожилых людей с переломом шейки бедра в группе лечения был выявлен сигнал о сердечной недостаточности, достаточно серьёзный, чтобы исследование было признано небезопасным, а профиль безопасности — неблагоприятным.
Он никогда не получал одобрения FDA ни для одного применения, несмотря на несколько исследований 2 фазы, проведённых Merck, и не является контролируемым веществом по спискам в США, хотя иногда его ошибочно называют SARM, что фармакологически неверно. WADA прямо запрещает его по категории S2 как секретагог гормона роста — запрет действует как во время соревнований, так и вне их, и он фигурировал в положительных допинг-пробах.