31 аминокислот

Клинич. исп.Гормон роста

GHRP-6

Также известен как: Growth Hormone Releasing Peptide 6, Growth Hormone Releasing Hexapeptide, GHRP6, SKF-110679, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2

Молекулярная масса
873.01 Da
Формула
C46H56N12O6
CAS
87616-84-0
Пути введения
4

GHRP-6 (Growth Hormone Releasing Peptide-6, пептид, высвобождающий гормон роста-6) — синтетический гексапептид, один из секретагогов гормона роста первого поколения, открытый доктором Сирилом Бауэрсом в 1980-х годах. Он был одним из первых пептидов, идентифицированных как мощные стимуляторы высвобождения гормона роста из гипофиза, и его открытие в конечном итоге привело к идентификации рецептора грелина (GHS-R1a) и самого эндогенного гормона грелина. GHRP-6 действует как мощный агонист рецептора грелина, вызывая устойчивое высвобождение гормона роста наряду со значительной стимуляцией аппетита и умеренным повышением кортизола/пролактина. Это было базовое соединение, продемонстрировавшее, что пептидные секретагоги гормона роста способны эффективно стимулировать его высвобождение независимо от GHRH, что открыло совершенно новое направление в исследованиях и терапии оси гормона роста. Хотя были разработаны более новые, более селективные секретагоги гормона роста (ипаморелин, MK-677), GHRP-6 остаётся широко используемым в исследованиях и сохраняет значимость благодаря хорошо охарактеризованной фармакологии, сильному потенциалу высвобождения гормона роста и своей исторической роли в раскрытии сигнальной системы грелина.

Только в образовательных и исследовательских целях
Обновлено:Проверить научные источники

Раздел 01

Применение

Изучение выработки гормона роста

GHRP-6 — один из самых используемых инструментов в исследованиях гормона роста. С его помощью изучили систему грелина (гормона голода) и рецептора GHS-R1a, а также разработали тесты для диагностики нехватки гормона роста.

ЛюдиКлеточные
Научная формулировка

GHRP-6 — один из наиболее широко используемых инструментов в исследованиях гормона роста. Он сыграл ключевую роль в характеристике сигнальной системы грелин/GHS-R1a, понимании физиологии соматотрофов и разработке протоколов стимуляционных тестов на гормон роста для диагностики его дефицита.

Мышцы и жир в организме

Исследования показывают, что GHRP-6 повышает уровень гормона роста, способствуя росту мышечной массы, удержанию азота и снижению жировой массы. После доз его пик достигал 20–50 нг/мл — сравнимо с диагностическим тестом на дефицит.

ЛюдиЖивотныеОграниченные данные
Научная формулировка

Исследования показывают, что GHRP-6 вызывает дозозависимое повышение гормона роста, способствующее увеличению тощей массы тела, усилению задержки азота и снижению жировой массы. Исследования показывают пиковые уровни гормона роста 20-50 нг/мл после стандартных доз, сопоставимые с ответами при инсулиновом толерантном тесте.

Восстановление после операций

Способность GHRP-6 усиливать движение желудочно-кишечного тракта изучали для восстановления его работы после операций. Ранние данные показывают более быстрое опорожнение желудка и более короткий период отсутствия перистальтики кишечника.

ЖивотныеЛюдиОграниченные данные
Научная формулировка

Прокинетические эффекты GHRP-6 изучались в контексте восстановления моторики желудочно-кишечного тракта после хирургических вмешательств. Доклинические и ранние клинические данные показывают ускоренное опорожнение желудка и сокращение продолжительности илеуса.

Стимуляция аппетита

Сильный эффект GHRP-6 на аппетит изучали при истощении из-за онкологических заболеваний, ВИЧ/СПИДа и хронических болезней — там, где повышение аппетита (обычно нежелательное) становится полезным.

ЖивотныеОграниченные данные
Научная формулировка

Мощный орексигенный эффект GHRP-6 исследовался для лечения анорексии и кахексии при онкологических заболеваниях, ВИЧ/СПИДе и хронических болезнях, где стимуляция аппетита (обычно рассматриваемая как недостаток) приобретает терапевтическую ценность.

Защита сердца

Как и другие похожие пептиды, GHRP-6 защищает сердце за счёт активации рецепторов GHS-R1a в сердечной ткани. Исследования показывают снижение гибели клеток сердца, лучшее восстановление после нехватки кровоснабжения и меньше рубцовой ткани.

ЖивотныеОграниченные данные
Научная формулировка

Как и другие секретагоги гормона роста, GHRP-6 демонстрирует кардиопротекторные эффекты за счёт активации сердечных рецепторов GHS-R1a. Исследования показывают снижение апоптоза кардиомиоцитов, улучшение постишемического восстановления и антифибротические эффекты в сердечной ткани.

Качество сна

Приём GHRP-6 перед сном усиливает ночные всплески гормона роста и улучшает продолжительность и качество глубокого сна, что изучают в связи с восстановлением организма.

ЛюдиОграниченные данные
Научная формулировка

Приём GHRP-6 перед сном усиливает ночные пульсы гормона роста и улучшает продолжительность и качество медленноволнового сна, способствуя улучшению восстановления и регенерации во время сна.

Раздел 02

Механизм действия

Механизм 01

Прямой запуск выброса гормона роста

  • Пептид связывается с рецептором GHS-R1a на клетках гипофиза, которые хранят гормон роста.
  • Он был одним из первых веществ, на которых этот рецептор изучали и описывали.
  • Внутри клетки высвобождается кальций, и запасённые гранулы гормона роста выходят наружу.
Научная формулировка

Агонизм рецептора GHS-R1a

GHRP-6 связывается с рецептором секретагогов гормона роста 1a (GHS-R1a) на соматотрофных клетках гипофиза. Будучи одним из первых лигандов, использованных для характеристики этого рецептора, GHRP-6 активирует PLC-сигнализацию через Gq/11, запуская IP3-опосредованное высвобождение кальция и активацию PKC, что обеспечивает экзоцитоз гранул GH.

Механизм 02

Мозг одновременно жмёт газ и отпускает тормоз

  • В гипоталамусе пептид активирует нейроны, вырабатывающие рилизинг-гормон (GHRH) — команду на выброс.
  • Одновременно он подавляет нейроны соматостатина, который в норме тормозит эту секрецию.
  • Вместе с прямым действием на гипофиз это даёт особенно выраженный ответ гормона роста.
Научная формулировка

Двойное действие в гипоталамусе

GHRP-6 действует сразу в нескольких участках гипоталамуса: стимулирует GHRH-продуцирующие нейроны дугообразного ядра, усиливая высвобождение GHRH, и одновременно подавляет соматостатин-продуцирующие нейроны. Это двойное гипоталамическое действие в сочетании с прямой стимуляцией гипофиза даёт особенно выраженный ответ GH.

Механизм 03

Самый сильный голод среди этой группы

  • Среди родственных стимуляторов гормона роста именно этот сильнее всех разжигает аппетит.
  • Он включает нейроны голода (NPY/AgRP) в гипоталамусе через тот же рецептор.
  • Выраженное пищевое поведение проявляется в течение 20-30 минут после введения.
  • По сути это прямое повторение действия собственного грелина.
Научная формулировка

Выраженный орексигенный эффект

Среди секретагогов GH GHRP-6 вызывает наиболее выраженную стимуляцию аппетита. Это происходит через активацию GHS-R1a на NPY/AgRP-нейронах гипоталамуса, вызывая выраженное пищевое поведение в течение 20-30 минут после введения. Этот орексигенный эффект напрямую повторяет действие эндогенного грелина.

Механизм 04

Побочный подъём кортизола и пролактина

  • Пептид заставляет клетки гипофиза выбрасывать АКТГ — сигнал, поднимающий кортизол.
  • Он также повышает пролактин, действуя на отдельный тип клеток гипофиза.
  • Подъём обоих гормонов зависит от дозы и сильнее, чем у GHRP-2 и ипаморелина.
  • При этом значения обычно остаются в пределах физиологической нормы.
Научная формулировка

Стимуляция кортизола и пролактина

GHRP-6 активирует высвобождение АКТГ из кортикотрофных клеток и пролактина из лактотрофных клеток, вызывая дозозависимое повышение обоих гормонов. Эти побочные эффекты выражены сильнее, чем у GHRP-2 или ипаморелина, но обычно остаются в пределах физиологических значений.

Механизм 05

Желудок сокращается активнее

  • Пептид действует на рецепторы нервной системы кишечника и желудка.
  • Желудок начинает сокращаться активнее, растёт и выработка кислоты — как под действием грелина.
  • Это свойство изучали применительно к застою желудка после операций.
Научная формулировка

Усиление моторики желудка

Через рецепторы GHS-R1a энтеральной нервной системы GHRP-6 усиливает моторику желудка и секрецию кислоты, имитируя прокинетические эффекты грелина. Это свойство изучалось применительно к послеоперационному гастропарезу.

Раздел 03

Биологические пути

  1. Экзоцитоз через PLC/IP3/кальцийНа соматотрофах GHS-R1a задействует Gq/11 для активации PLC-β: высвобождение кальция из ЭПР и открытие каналов через PKC создают всплеск, необходимый для экзоцитоза GH.
  2. Контур аппетита NPY/AgRPПовышает уровни гипоталамических NPY и AgRP через AMPK и FOXO1, которые действуют на рецепторы MC4R и Y1/Y5, стимулируя пищевое поведение.
  3. Ось GH/JAK2/STAT5/IGF-1Высвобождённый GH активирует JAK2/STAT5 в гепатоцитах, запуская транскрипцию IGF-1; далее IGF-1 опосредует большинство анаболических эффектов через сигналинг PI3K/Akt/mTOR.
  4. Путь моторики блуждающего нерва и кишечникаGHS-R1a на блуждающих афферентных и энтеральных нейронах усиливает холинергическую передачу в мышечно-кишечном сплетении, повышая перистальтику и моторику желудка.

Раздел 04

Информация о дозировке

Аминокислотная последовательность
His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
Диапазоны, встречающиеся в экспериментальных работах
Путь / системаКонтекстИсследованный диапазонОграничение
Внутривенно — подбор дозыВосемнадцать здоровых мужчин, один укол0,1, 0,3 и 1 мкг/кг; пик гормона роста — 7,6, 16,5 и 68,7 мкг/л против 1,2 на плацебо. 1 мкг/кг — это 70–90 мкг при 70–90 кгОдин укол, два часа, молодые мужчины. Тот же рецептор выбрасывает и кортизол, и запускающий его АКТГ, и пролактин — тем больше, чем выше доза.
Перорально — подбор дозыДесять здоровых мужчин, одна доза против 1 мкг/кг в вену30, 100 и 300 мкг/кг внутрь — 300 мкг/кг это 21–27 мг при 70–90 кг; пик гормона роста от 5,2 до 18 мкг/л против 26 при 1 мкг/кг в венуВ триста раз больше вещества ради меньшего выброса гормона роста. Две низкие дозы едва обошли плацебо, и дальше этого однодневного опыта пероральной формы не вышло.
Интраназально — повторные введенияШесть здоровых мужчин, разовые дозы и семь повторных5, 15 и 30 мкг/кг: пики гормона роста 7,5, 14,1 и 39,6 мкг/л. 15 мкг/кг каждые 8 часов подняли IGF-1 с 94,5 до 125,8, ответ не угасалШесть мужчин, двое суток. Назальная форма — не разведённый флакон, распылённый в нос: всасывание целиком в составе препарата, и аптечный спрей никто не измерял.
Подкожно — самостоятельное применениеХодовая практика вне каких-либо исследований100–200 мкг на инъекцию, два-три раза в сутки — примерно 1,1–2,9 мкг/кг при 70–90 кг; фиксированные 100 мкг колют при любом весеПрактика, а не результат. У людей вводили в вену, внутрь и в нос, однократно или несколько дней; повторные уколы и описываемый при них голод не проверял никто.
Калькулятор дозировкиМасса · концентрация · объём · U-100

Исходные значения

Параметры расчёта дозировки

Масса вещества по маркировке флакона.

Полный объём добавленного растворителя.

70

По ней и значению мкг/кг вычисляется доза.

мкг/кг

Общая шкала 1–20 мкг/кг. Выберите пептид — подставится его диапазон.

Расчётная доза70 кг × мкг/кг

Результаты

Уровень заполнения шприца (100u)

Пусто
КонцентрацияМасса вещества в одном миллилитре раствора.
Доз во флаконеКоличество полных расчётных доз, округлённое вниз.

Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.

Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.

Раздел 05

Протоколы

Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы

Раздел 06

Стабильность и хранение

  1. Лиофилизированный материал

    Хранят при −20 °C для долгосрочной стабильности (18–24 месяца) или при 2–8 °C до 6 месяцев. Флакон держат герметично, вдали от света и влаги, и перед применением разводят бактериостатической водой.

  2. После растворения

    Полученный раствор должен оставаться прозрачным и бесцветным. Его хранят при 2–8 °C и используют в течение 21–28 дней.

Раздел 07

Побочные эффекты и меры предосторожности

GHRP-6 вызывает наиболее сильную стимуляцию аппетита среди секретагогов GH, а также повышение кортизола и пролактина при GH-стимулирующих дозах; другие сообщаемые эффекты — задержка жидкости, реакции в месте инъекции, преходящие нервные и головные симптомы и лёгкий дискомфорт в желудке.

  1. Выраженное чувство голода

    GHRP-6 вызывает наиболее сильную стимуляцию аппетита среди секретагогов GH: интенсивный голод возникает через 20-30 минут после инъекции и длится 1-2 часа. Это опосредовано активацией гипоталамических NPY/AgRP и напрямую воспроизводит сигнал голода собственного грелина организма.

  2. Повышение кортизола и пролактина

    При GH-стимулирующих дозах GHRP-6 повышает кортизол на 20-40% и пролактин на 15-30%. Эти показатели обычно остаются в пределах физиологических диапазонов, но данные повышения отличают GHRP-6 от более селективных альтернатив и могут иметь значение при хроническом применении.

  3. Задержка жидкости и реакции в месте инъекции

    • Задержка жидкости в области лица и конечностей часто встречается в первые недели применения и опосредована GH-стимулированной задержкой натрия в почках; обычно разрешается в течение 2-4 недель.
    • Лёгкая боль, покраснение и иногда небольшие волдыри в местах инъекций встречаются часто и являются самоограничивающимися.
  4. Эффекты со стороны нервов, головокружение и головная боль

    • Покалывание и онемение, напоминающие синдром запястного канала, могут возникать в руках при устойчивом повышении GH; эффект дозозависим и обратим при снижении дозы.
    • Кратковременная лёгкость в голове или умеренная головная боль может возникать после инъекции, обычно проходит в течение 30-60 минут.
  5. Желудочные эффекты

    Повышенная секреция желудочной кислоты может вызывать лёгкий дискомфорт в желудке у некоторых применяющих, особенно при введении натощак.

Раздел 08

Регуляторный статус

GHRP-6 не одобрен ни FDA, ни EMA, ни большинством регуляторов ни для какого клинического применения.

Он существует только как исследовательское соединение: его изучают в академических условиях, но до зарегистрированного лекарства дело так и не дошло.

  1. FDA / EMA

    Не одобрен для терапии

    Ни один крупный регулятор не допустил GHRP-6 к применению у человека. Его продают компании по синтезу пептидов исключительно для лабораторных исследований, без утверждённой инструкции, дозы или стандарта фармацевтического качества.

  2. Статус клинических исследований

    Применяется только в исследованиях с одобрения IRB

    GHRP-6 использовался во множестве исследований по инициативе учёных, одобренных институциональными наблюдательными советами (IRB), но так и не прошёл формальную фазу 3, необходимую для одобрения препарата в большинстве юрисдикций.

  3. WADA

    Запрещён по категории S2

    Список WADA прямо называет GHRP-6 пептидом, высвобождающим гормон роста, рядом с GHRP-1, -2, -3, -4 и -5. Он был одним из первых секретагогов ГР, включённых в список, и запрещён как в соревновательный, так и во внесоревновательный период.

Регуляторный статус различается по странам и меняется со временем. Использование в исследовании с одобрения IRB — это не то же самое, что одобрение препарата: сверьтесь с действующими правилами своего регулятора, а спортсменам — с актуальным списком WADA, прежде чем полагаться на эти сведения.

Раздел 09

Научные исследования

  1. [1]On the in Vitro and in Vivo Activity of a New Synthetic Hexapeptide that Acts on the Pituitary to Specifically Release Growth HormoneBowers CY, Momany F, Reynolds GA, Hong A. · Endocrinology · 1984
  2. [2]On the Actions of the Growth Hormone-Releasing Hexapeptide, GHRPBowers CY, Sartor AO, Reynolds GA, Badger TM. · Endocrinology · 1991
  3. [3]Growth Hormone (GH)-Releasing Peptide Stimulates GH Release in Normal Men and Acts Synergistically with GH-Releasing HormoneBowers CY, Reynolds GA, Durham D, Barrera CM, Pezzoli SS, Thorner MO. · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 1990
  4. [4]GH Releasing Peptides - Structure and KineticsBowers CY. · Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism · 1993
  5. [5]A Receptor in Pituitary and Hypothalamus That Functions in Growth Hormone ReleaseHoward AD, Feighner SD, Cully DF, et al. · Science · 1996
  6. [6]Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomachKojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. · Nature · 1999
  7. [7]Induction of c-fos Messenger Ribonucleic Acid in Neuropeptide Y and Growth Hormone (GH)-Releasing Factor Neurons in the Rat Arcuate Nucleus Following Systemic Injection of the GH Secretagogue, GH-Releasing Peptide-6Dickson SL, Luckman SM. · Endocrinology · 1997
  8. [8]Central effects of growth hormone-releasing hexapeptide (GHRP-6) on growth hormone release are inhibited by central somatostatin actionFairhall KM, Mynett A, Robinson ICAF. · Journal of Endocrinology · 1995
  9. [9]Growth Hormone-Releasing Peptide-6 Stimulates Sleep, Growth Hormone, ACTH and Cortisol Release in Normal ManFrieboes RM, Murck H, Maier P, Schier T, Holsboer F, Steiger A. · Neuroendocrinology · 1995
  10. [10]Comparison of the gastroprokinetic effects of ghrelin, GHRP-6 and motilin in rats in vivo and in vitroDepoortere I, De Winter B, Thijs T, et al. · European Journal of Pharmacology · 2005

Раздел 10

Часто задаваемые вопросы

Да, в отношении повышения гормона роста в контролируемых испытаниях на людях — это хорошо установленный, дозозависимый эффект. В одном испытании 18 здоровых мужчин после однократной инъекции показали пиковые уровни ГР 7,6, 16,5 и 68,7 мкг/л при дозах 0,1, 0,3 и 1 мкг/кг соответственно против 1,2 мкг/л на плацебо. Другие заявленные преимущества GHRP-6, вроде потери жира или изменения состава тела при регулярном применении, изучены гораздо хуже; существующие испытания измеряли гормональный ответ на однократную дозу или короткий курс, а не результаты через недели применения для мышц или жира.

Да — GHRP-6 даёт самую сильную стимуляцию аппетита среди пептидов-секретагогов гормона роста этого семейства, действуя через те же гипоталамические центры голода (нейроны NPY/AgRP), которые активирует сам грелин. Голод обычно начинается через 20–30 минут после инъекции и длится 1–2 часа. Именно поэтому GHRP-6 также изучали при состояниях с истощением и потерей аппетита, например при раковой кахексии, где стимуляция аппетита — цель, а не побочный эффект.

Плохо — судя по единственному испытанию, где это проверяли. Десять здоровых мужчин получали пероральные дозы 30, 100 или 300 мкг/кг — самая высокая доза была в 300 раз больше эффективной инъекционной дозы в пересчёте на вес — и даже она дала более низкий пик ГР (18 мкг/л), чем скромная инъекционная доза 1 мкг/кг (26 мкг/л). Две более низкие пероральные дозы едва превосходили плацебо. Из этого единственного однодневного исследования не появилось ни одного перорального продукта GHRP-6, так что за таблетками, продающимися как GHRP-6, не стоит подтверждающих данных об эффективности у человека.

В доказательной базе нет официальной цифры периода полувыведения или клиренса GHRP-6. Задокументирована скорость его биологических эффектов: аппетит начинает расти в течение 20–30 минут после инъекции, а в исследовании подбора дозы гормон роста измеряли как острый пик после однократной инъекции. Опубликованных данных о том, сколько времени должно пройти при повторном введении, чтобы проявился такой эффект, как потеря жира или прирост мышечной массы, не существует.

Помимо сильного голода, GHRP-6 повышает кортизол на 20–40% и пролактин на 15–30% при дозах, стимулирующих ГР, — сильнее, чем GHRP-2 или ипаморелин. Среди других сообщаемых эффектов — задержка воды в лице и конечностях, обычно проходящая за 2–4 недели, лёгкие реакции в месте инъекции, покалывание или онемение при длительном применении, кратковременное головокружение или головная боль после введения и дискомфорт в желудке из-за усиленной секреции желудочной кислоты.

Ни один крупный регулятор — ни FDA, ни EMA — не одобрил GHRP-6 ни для какого клинического применения; он остаётся исследовательским соединением, изучаемым под надзором институциональных этических комитетов, но так и не прошедшим одобрение фазы 3. WADA запрещает его по категории S2 (пептидные гормоны и факторы роста) как в соревновательный, так и во внесоревновательный период — GHRP-6 был среди первых секретагогов ГР, добавленных в этот список.

В практике самостоятельного применения циркулирует доза 100–200 мкг на инъекцию, два-три раза в день — примерно 1,1–2,9 мкг/кг для взрослого весом 70–90 кг. Такая схема повторных ежедневных инъекций фактически никогда не тестировалась в испытаниях: в опубликованных исследованиях на людях его вводили однократно или на протяжении всего пары дней, внутривенно, перорально или интраназально, так что за режимом повторных инъекций, который используют на практике, не стоит ни одного исследования.