Sección 01
Para qué se usa
Enfermedad de Alzheimer
La humanina protege las neuronas del beta-amiloide tóxico, causa principal de la enfermedad de Alzheimer. En estudios con animales bajó la muerte neuronal, mejoraron la memoria y el pensamiento, y disminuyó la acumulación de amiloide.
▸Formulación clínica
Humanin protege a las neuronas de la toxicidad del beta-amiloide, el principal mecanismo patológico en la EA. Los estudios preclínicos muestran una reducción de la muerte neuronal, una mejora de la función cognitiva y una disminución de la carga amiloide.
Protección cardiovascular
Los estudios muestran que la humanina reduce el daño cardíaco tras la falta de riego sanguíneo, frena la aterosclerosis (placas en los vasos) y mejora la función vascular. Cuanto más bajo su nivel en sangre, mayor el riesgo cardiovascular.
▸Formulación clínica
La investigación muestra que humanin reduce la lesión cardíaca por isquemia/reperfusión, inhibe la aterosclerosis y mejora la función endotelial. Los niveles circulantes de humanin se correlacionan inversamente con el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Metabolismo y envejecimiento
La humanina mejora la sensibilidad a la insulina, reduce el hígado graso y refuerza las mitocondrias, las centrales energéticas celulares. Podría contrarrestar la ralentización metabólica del envejecimiento por su mal funcionamiento.
▸Formulación clínica
Humanin mejora la sensibilidad a la insulina, reduce la esteatosis hepática y potencia la función mitocondrial. Podría contrarrestar el declive metabólico asociado a la disfunción mitocondrial del envejecimiento.
Investigación mitocondrial
La humanina es una herramienta clave para estudiar señales que se generan en las mitocondrias (centrales energéticas de la célula) y se transmiten al núcleo y a otras partes celulares — un campo de investigación nuevo y aún poco estudiado.
▸Formulación clínica
Humanin sirve como herramienta clave de investigación para comprender la señalización de péptidos derivados de mitocondrias, una nueva clase de señales retrógradas desde las mitocondrias hacia el núcleo y otros compartimentos celulares.
Sección 02
Mecanismo de acción
Una diminuta proteína fabricada por las mitocondrias
- Los investigadores la encontraron mientras rastreaban genes que rescatan a las células nerviosas de la muerte.
- Esas células habían sido dañadas por genes vinculados al Alzheimer y por el beta-amiloide, la proteína de las placas.
- No logró rescatar a las células que morían por otras dos causas genéticas, por lo que el efecto es selectivo.
- Su secuencia de 24 unidades se encuentra dentro de un gen del ADN mitocondrial, el genoma de la propia central energética de la célula.
▸Formulación clínica
Un marco de lectura corto dentro del gen mitocondrial de ARNr 16S
La humanina se descubrió mediante un rastreo de expresión funcional de ADNc que rescatan a células neuronales de la muerte causada por varios genes de la enfermedad de Alzheimer familiar y por el amiloide-beta. El clon codificaba un polipéptido de 24 aminoácidos que se transcribía y luego se secretaba al medio de cultivo, y el rescate dependía de su estructura primaria, sin efecto sobre la muerte causada por mutantes Q79 o SOD1. La secuencia idéntica está presente en el ADN mitocondrial, dentro del gen MT-RNR2 de ARNr 16S, lo que sitúa a la humanina en la familia de péptidos de origen mitocondrial.
Bloqueando las proteínas de autodestrucción de la célula
- Atrapa a una proteína llamada Bax y le impide llegar a las mitocondrias para iniciar la muerte celular.
- Silenciar el péptido hizo a las células más vulnerables y permitió que más Bax se desplazara hacia las membranas.
- También se une a una forma larga de una proteína asesina relacionada, pero no a las formas más cortas.
- Todos estos resultados provienen de líneas celulares y mitocondrias aisladas, no de animales.
▸Formulación clínica
Secuestro de Bax y BimEL en la membrana mitocondrial externa
La humanina se une a Bax e impide su translocación del citosol a las mitocondrias; reducir la humanina con siRNA sensibiliza a las células frente a Bax y aumenta el movimiento de Bax hacia las membranas. La humanina también se une a la isoforma extralarga BimEL, pero no a BimL ni a BimS, y protege frente a la apoptosis inducida por BimEL, mientras que los mutantes de humanina incapaces de unirse a BimEL pierden esa protección. En mitocondrias aisladas de células sin Bax, la humanina siguió bloqueando la liberación de SMAC y citocromo c impulsada por BimEL y previno la oligomerización de Bak. Líneas celulares y orgánulos aislados.
Un receptor de tres partes en las células nerviosas
- En dos líneas de células nerviosas, el péptido hizo que tres piezas del receptor se agruparan.
- El tratamiento activó STAT3, un mensajero que transporta señales de supervivencia hacia el núcleo.
- Silenciar dos de las piezas del receptor redujo el efecto protector a aproximadamente una quinta parte.
- Inyectado en ratones, elevó la señalización de supervivencia en el hipocampo de los animales viejos, pero no en los jóvenes.
▸Formulación clínica
Complejo receptor CNTFR-alfa/WSX-1/gp130 y STAT3
En células neurohíbridas F11 y SH-SY5Y, la humanina indujo la heterooligomerización de los dominios extracelulares recombinantes de CNTFR-alfa, WSX-1 y gp130, y la inmunoprecipitación mostró una asociación dependiente de humanina entre WSX-1 endógeno y gp130. El tratamiento elevó la fosforilación de STAT3 en Tyr705, y el siRNA contra CNTFR-alfa o WSX-1 redujo la citoprotección de humanina y HNG a aproximadamente el 20% del control. Actuando a través de GP130/IL6ST, la humanina también eleva la fosforilación de AKT, ERK1/2 y STAT3 vía PI3K, MEK y JAK respectivamente, y la humanina inyectada elevó la fosforilación hipocampal de AKT y ERK1/2 en ratones viejos pero no en jóvenes.
Compitiendo con la proteína de las placas del Alzheimer
- Atrae a las células inmunitarias carroñeras a través de un receptor que también utiliza el beta-amiloide 42.
- En células precursoras nerviosas, ambas moléculas activaron ese receptor, pero solo el beta-amiloide mataba células.
- El péptido bloqueó esa muerte celular, en consonancia con que ambos compiten por el mismo receptor.
- Estructuras posteriores de alta resolución mostraron exactamente dónde se sitúa cada molécula dentro del receptor.
▸Formulación clínica
FPR2/FPRL1, un receptor compartido con el amiloide-beta 42
La humanina sintética indujo quimiotaxis de fagocitos mononucleares a través del FPRL1 humano y su equivalente murino FPR2, los mismos receptores que utiliza el amiloide-beta 42. En células neuroblásticas, ambos péptidos activaron FPRL1, pero solo el amiloide-beta 42 causó muerte apoptótica, y la humanina la bloqueó, en consonancia con una competencia por el acceso al receptor. Las estructuras de crio-EM de FPR2 unido a Gi con amiloide-beta 42 o con N-formil-humanina localizaron posteriormente el reconocimiento en una cavidad polar dentro del haz helicoidal del receptor y en un surco hidrofóbico en la región extracelular.
Efectos sobre el azúcar en sangre en roedores
- Un método de cribado identificó una proteína transportadora (IGFBP-3) que se une directamente al péptido.
- Inyectado en cerebros de rata, redujo la producción de azúcar por el hígado y aumentó su captación en otros lugares.
- Ese efecto se producía a través de un mensajero cerebral, y bloquear ese mensajero lo anulaba.
- En ratones con flujo sanguíneo cardíaco interrumpido, una versión modificada elevó dos señales protectoras.
▸Formulación clínica
Unión a IGFBP-3 y señalización metabólica en roedores
Un rastreo de doble híbrido en levadura identificó a la humanina como pareja de unión de IGFBP-3; la unión se localiza en el dominio de unión a heparina de 18 aminoácidos de IGFBP-3, no compite con IGF-I, y se pierde en la variante F6A. En ratas, la humanina intracerebroventricular durante un pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico redujo la producción hepática de glucosa y aumentó la captación periférica de glucosa, con un incremento de aproximadamente diez veces en la fosforilación hipotalámica de STAT3 que la inhibición de STAT3 abolió; el análogo que no se une a IGFBP-3 fue más potente. En la isquemia-reperfusión miocárdica en ratón, el análogo HNG elevó la fosforilación de AMPK y eNOS.
Sección 03
Vías biológicas
- STAT3 vía el receptor tripartitoLa humanina induce la heterooligomerización de CNTFR-alfa, WSX-1 y gp130, aumentando la fosforilación de STAT3 en Tyr705; silenciar CNTFR-alfa o WSX-1 redujo la citoprotección a cerca de un 20% del control.
- Secuestro de Bax y BimELLa humanina se une a Bax, impidiendo su translocación a las mitocondrias, y por separado se une a BimEL para bloquear la apoptosis inducida por BimEL, bloqueando la liberación de citocromo c incluso en líneas celulares sin bax y orgánulos aislados.
- FPR2/FPRL1 compartido con beta-amiloideLa humanina activa FPRL1/FPR2, los mismos receptores usados por el beta-amiloide 42, impulsando la quimiotaxis de fagocitos; en células neuroblásticas, el beta-amiloide 42 causó apoptosis por este receptor, y la humanina la bloqueó.
- Unión a IGFBP-3 y AMPK/eNOSLa humanina se une al dominio de unión a heparina de IGFBP-3 sin competir con IGF-I; en ratas esto redujo la producción hepática de glucosa vía STAT3 hipotalámico, mientras que HNG aumentó la fosforilación de AMPK y eNOS.
Sección 04
Información de dosificación
MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA| Vía / sistema | Contexto | Rango estudiado | Limitación |
|---|---|---|---|
| Endógeno — medido, no administrado | Estudios observacionales; a nadie se le administró | Mediana de 774 pg/mL en sedentarios frente a 1258 pg/mL en atletas; 2,2 ± 1,5 ng/mL con vasos cardíacos sanos frente a 1,3 ± 1,1 ng/mL sin ellos | Niveles que el cuerpo mantiene solo y que nadie modificó: solo se compararon con la forma física y los vasos. No dicen nada sobre inyectar miligramos. |
| En el abdomen — estudios en ratones | Ratones viejos; HNG, una versión reforzada de laboratorio | HNG 4 mg/kg dos veces por semana desde los 18 meses de edad durante 14 meses; los modelos de corazón y metabolismo usaron 0,1–4 mg/kg al día | HNG es una humanina reforzada, inyectada en el vientre de ratones. 4 mg/kg serían 280–360 mg en un adulto de 70–90 kg: nadie los ha escalado, medido ni dado. |
| Subcutánea — autoadministración | Proveedores de reactivos y práctica de la comunidad | 1–5 mg al día, o cerca de 1 mg por aplicación tres veces por semana en ciclos de 4–12 semanas — unos 11–71 µg/kg para un adulto de 70–90 kg | Los proveedores dicen abiertamente que las cifras salen de los mg/kg del ratón. Ningún ensayo registrado ha dado humanina ni HNG a una persona, así que nada las ha probado. |
Resultados
Nivel de llenado de la jeringa (jeringa de 100u)
Establece valores para: Dosis recomendada por kg.
Solo para investigación. Esta información es solo con fines educativos y de investigación. No está destinada a consejo médico ni automedicación.
Sección 05
Protocolos
Aún no hay protocolos para este péptido. Explorar todos los protocolos
Sección 06
Estabilidad y almacenamiento
Material liofilizado
Se conserva a −20 °C, protegido del aire y la luz. La metionina en la posición 1 hace que el péptido sea propenso a la oxidación, y el tiempo exacto de conservación depende del lote y del fabricante.
Tras la reconstitución
Se reconstituye con agua estéril poco antes de usarlo. Debido a su fácil oxidación, la solución se mantiene fría y se usa con prontitud, siguiendo el tiempo exacto de conservación indicado por el fabricante.
Sección 07
Efectos secundarios y precauciones
Datos de seguridad limitados en humanos, ya que la humanina permanece en gran medida en fase de investigación preclínica. No se observó toxicidad significativa en estudios en animales a dosis terapéuticas. Existe la preocupación teórica de que la actividad antiapoptótica pudiera promover la supervivencia de células dañadas o premalignas.
Sección 08
Estado regulatorio
Sigue siendo un péptido de investigación preclínica: no existe ficha técnica aprobada, indicación, posología ni perfil de seguridad humano establecido.
FDA / Estados Unidos
No aprobado
Humanin nunca se ha presentado al proceso de nominación de sustancias 503A y no figura en la 503A Bulks List, de modo que la sección 503A no abre ninguna vía legal para prepararlo con destino humano.
UE / EMA
No aprobado
Humanin no tiene autorización de comercialización en la UE ni figura entre los medicamentos evaluados por el CHMP.
WADA
Prohibido en la categoría S0
Humanin no aparece nombrado en la lista, pero como péptido de origen mitocondrial fuera de la vía de hormona de crecimiento/IGF-1 que cubre la categoría S2, queda bajo la cláusula general S0 para sustancias no aprobadas — prohibido en todo momento, sin exención de uso terapéutico.
Ensayos clínicos
Ningún ensayo concluido en humanos
Las pruebas de los efectos citoprotectores y metabólicos de Humanin proceden de cultivos celulares y modelos en roedores; no se ha publicado ningún estudio de seguridad o farmacocinética de fase I en humanos.
La etiqueta «solo para investigación» no convierte a Humanin en un medicamento aprobado ni dice nada sobre su pureza. El estatus regulatorio difiere entre jurisdicciones y cambia con el tiempo: consulte los documentos vigentes de su propia autoridad antes de apoyarse en esta información.
Sección 09
Estudios de investigación
- [1]A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and AbetaHashimoto Y, Niikura T, Tajima H, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 2001
- [2]Humanin peptide suppresses apoptosis by interfering with Bax activationGuo B, Zhai D, Cabezas E, et al. · Nature · 2003
- [3]Cytoprotective peptide humanin binds and inhibits proapoptotic Bcl-2/Bax family protein BimELLuciano F, Zhai D, Zhu X, et al. · Journal of Biological Chemistry · 2005
- [4]Humanin inhibits neuronal cell death by interacting with a cytokine receptor complex or complexes involving CNTF receptor alpha/WSX-1/gp130Hashimoto Y, Kurita M, Aiso S, Nishimoto I, Matsuoka M. · Molecular Biology of the Cell · 2009
- [5]The mitochondrial-derived peptide humanin activates the ERK1/2, AKT, and STAT3 signaling pathways and has age-dependent signaling differences in the hippocampusKim SJ, Guerrero N, Wassef G, et al. · Oncotarget · 2016
- [6]Humanin, a newly identified neuroprotective factor, uses the G protein-coupled formylpeptide receptor-like-1 as a functional receptorYing G, Iribarren P, Zhou Y, et al. · The Journal of Immunology · 2004
- [7]Structural basis of FPR2 in recognition of Abeta42 and neuroprotection by humaninZhu Y, Lin X, Zong X, et al. · Nature Communications · 2022
- [8]Interaction between the Alzheimer's survival peptide humanin and insulin-like growth factor-binding protein 3 regulates cell survival and apoptosisIkonen M, Liu B, Hashimoto Y, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 2003
- [9]Humanin: a novel central regulator of peripheral insulin actionMuzumdar RH, Huffman DM, Atzmon G, et al. · PLoS ONE · 2009
- [10]Acute humanin therapy attenuates myocardial ischemia and reperfusion injury in miceMuzumdar RH, Huffman DM, Calvert JW, et al. · Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology · 2010
- [11]Peptides derived from small mitochondrial open reading frames: genomic, biological, and therapeutic implicationsMiller B, Kim SJ, Kumagai H, et al. · Experimental Cell Research · 2020
Sección 10
Preguntas frecuentes
La humanina es un péptido de 24 aminoácidos codificado dentro del ADN mitocondrial —dentro del gen del ARN ribosómico 16S, no en un gen codificante de proteínas estándar—, descubierta en 2001 durante la búsqueda de factores que protegieran a las neuronas de la toxicidad relacionada con el Alzheimer. En estudios celulares y animales, bloquea la muerte celular programada uniéndose a proteínas proapoptóticas como Bax y BimEL, y activa la señalización de supervivencia (STAT3, AKT, ERK) a través de receptores de superficie celular que incluyen un complejo CNTFR-alfa/WSX-1/gp130 y el FPR2, el mismo receptor que usa el beta-amiloide 42. Se clasifica como péptido derivado de la mitocondria, un papel de señalización del ADN mitocondrial identificado solo en las últimas dos décadas.
No. Los únicos datos en humanos son observacionales: se midieron y compararon los niveles circulantes de humanina entre grupos —por ejemplo, una mediana de 774 pg/mL en personas sedentarias frente a 1258 pg/mL en atletas, y niveles más altos en personas con vasos coronarios sanos que en quienes no los tenían. A nadie se le administró humanina en estos estudios; todo lo relativo a su administración, incluido el análogo sintético más potente HNG, proviene de experimentos en ratones.
La única dosificación de intervención es en ratones: ratones de edad avanzada recibieron el análogo mejorado HNG a 4 mg/kg inyectados en el abdomen dos veces por semana durante 14 meses, y otros estudios metabólicos y cardiacos en ratones usaron 0,1-4 mg/kg al día. La práctica de autoadministración que circula fuera de cualquier ensayo —aproximadamente 1-5 mg al día— es una extrapolación directa de esa cifra en mg/kg en ratones, algo que los propios vendedores reconocen abiertamente; nunca se ha realizado ningún estudio de búsqueda de dosis en humanos con humanina o HNG.
Los estudios en animales a las dosis probadas no mostraron toxicidad significativa, pero los datos de seguridad en humanos apenas existen porque la humanina nunca ha pasado por un ensayo en personas. Existe una preocupación teórica específica, no una medida: el mecanismo central de la humanina es bloquear la muerte celular programada, y la misma acción antiapoptótica que protege a las neuronas sanas podría en principio ayudar a sobrevivir a células dañadas o premalignas. Esto no se ha probado en ningún sentido.
La humanina no tiene ninguna aprobación regulatoria en ningún lugar y sigue siendo un compuesto experimental en investigación preclínica y de traslación temprana. No figura en la lista de prohibidos de la WADA, a diferencia de muchos péptidos factores de crecimiento, ya que no tiene un uso establecido para la mejora del rendimiento; esa ausencia de prohibición refleja su estatus de investigación, no una autorización de seguridad.
Como polvo liofilizado se mantiene a -20 °C, resguardada del aire y la luz; la metionina en la posición 1 la hace propensa a la oxidación, y cuánto tiempo se conserva varía según el lote y el fabricante. Una vez reconstituida, la solución se mantiene fría y se usa de inmediato en lugar de almacenarse, de nuevo por esa sensibilidad a la oxidación.