Sección 01
Para qué se usa
Insuficiencia cardíaca
Un estudio mostró una reducción del tamaño del infarto; otro evaluó el fármaco en la insuficiencia cardíaca crónica. Los resultados clínicos fueron desiguales, pero la mejora de la función mitocondrial se observó de forma constante.
▸Formulación clínica
En el ensayo de fase 2a EMBRACE-STEMI, el elamipretido administrado por vía intravenosa no redujo significativamente el tamaño del infarto (AUC de CK-MB) en comparación con el placebo en pacientes sometidos a ICP primaria. El ensayo de fase 2 PROGRESS-HF en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida tampoco encontró cambios significativos en el volumen telesistólico del ventrículo izquierdo ni en la fracción de eyección. Ambos fueron ensayos clínicos en humanos con criterios de valoración primarios negativos; la afirmación de una mejora constante en los biomarcadores mitocondriales no está respaldada por estas publicaciones.
Enfermedad muscular mitocondrial
En ensayos sobre una enfermedad muscular causada por un funcionamiento mitocondrial alterado, el fármaco mejoró los resultados de la prueba de marcha de 6 minutos, una medida estándar de la capacidad física de estos pacientes.
▸Formulación clínica
En ensayos clínicos en humanos sobre miopatía mitocondrial primaria, el ensayo cruzado MMPOWER-2 encontró una diferencia de 19,8 metros en la distancia recorrida en la prueba de 6 minutos de marcha que no alcanzó significación estadística (P=0,083), y el ensayo pivotal de fase 3 MMPOWER-3 no encontró mejora en la distancia recorrida en 6 minutos (-3,2 m, P=0,69) frente a placebo. Estos ensayos no respaldan la afirmación de un mejor rendimiento en la prueba de marcha de 6 minutos con elamipretido en esta población.
Síndrome de Barth
El fármaco actúa sobre la carencia de cardiolipina, precisamente la causa subyacente de esta rara enfermedad genética de las mitocondrias, que afecta sobre todo al corazón y al músculo esquelético y suele aparecer en la infancia.
▸Formulación clínica
Se dirige al déficit de cardiolipina, un factor central en esta enfermedad mitocondrial genética.
Enfermedades relacionadas con la edad
El deterioro de la función mitocondrial —las centrales energéticas de las células— está en la base de muchas enfermedades relacionadas con la edad. SS-31 actúa precisamente sobre esta causa raíz, en lugar de solo aliviar los síntomas.
▸Formulación clínica
La disfunción mitocondrial subyace a muchas patologías relacionadas con el envejecimiento; el SS-31 aborda esta causa fundamental.
Sección 02
Mecanismo de acción
Se adhiere a una grasa exclusiva mitocondrial
- La química alternante del péptido hace que se adhiera selectivamente a la cardiolipina, una grasa confinada a las membranas mitocondriales internas.
- En mitocondrias de riñón de rata y membranas modelo, la fuerza de unión se midió en cerca de 1,87 micromolar.
- Se unió a otras dos grasas de membrana con menor fuerza que a la cardiolipina.
- Estudios biofísicos indican que aproximadamente entre 1,4 y 1,5 moléculas de cardiolipina interactúan con cada péptido en el punto de saturación.
▸Formulación clínica
Unión a cardiolipina y acumulación en la membrana interna
El motivo aromático-catiónico alternante del SS-31 (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2) impulsa una asociación selectiva y saturable con la cardiolipina, el fosfolípido dianiónico confinado a la membrana mitocondrial interna. Utilizando un análogo fluorescente sensible a la polaridad en mitocondrias de riñón de rata y liposomas modelo, Birk y sus colaboradores midieron una constante de disociación cercana a 1,87 uM para la cardiolipina, con una unión más débil a la fosfatidilserina y la fosfatidilglicerol. El trabajo biofísico en vesículas definidas indica que los residuos básicos se anclan en los fosfatos lipídicos mientras que las cadenas laterales aromáticas se entierran en la región de las cadenas acilo, con aproximadamente 1,4-1,5 moléculas de cardiolipina comprometidas por péptido en la saturación.
Frena a un transportador de electrones dañino
- Cuando la cardiolipina se une al transportador de electrones citocromo c, ese transportador puede empezar a oxidar la propia grasa.
- En membranas modelo y preparaciones de riñón de rata, SS-31 preservó la estructura interna normal del transportador.
- Eso suprimió la actividad dañina en un ensayo de laboratorio estándar.
- En mitocondrias de rata recién aisladas, el mismo tratamiento estrechó el vínculo entre el uso de oxígeno y la producción de energía.
▸Formulación clínica
Protección del complejo citocromo c-cardiolipina
La unión de la cardiolipina al citocromo c puede alterar la coordinación del hemo Met80-Fe, convirtiendo al transportador de electrones en una peroxidasa que oxida las cadenas acilo de la cardiolipina. En liposomas, bicelas y mitoplastos de riñón de rata, el SS-31 penetró en el complejo citocromo c/cardiolipina y preservó la ligación Met80-Fe según se determinó por dicroísmo circular, suprimiendo la actividad peroxidasa en el ensayo de Amplex Red. En mitocondrias de riñón de rata recién aisladas, el mismo tratamiento aumentó la respiración en estado 3 y el cociente P/O, de forma consistente con un acoplamiento más estrecho del consumo de oxígeno a la síntesis de ATP, más que con la eliminación de radicales.
Cambia la carga eléctrica de las membranas
- En lugar de neutralizar radicales uno por uno, el péptido se sitúa en la superficie de la membrana y modifica su carga.
- En vesículas artificiales redujo la carga superficial hasta una meseta cercana a los -30 milivoltios sin invertirla.
- Tres técnicas estructurales independientes mostraron que los lípidos se compactaban más sin que la membrana se rompiera.
- En mitocondrias de levadura sin cardiolipina, la unión siguió la carga negativa total en lugar de la grasa específica.
▸Formulación clínica
Modulación de la electrostática superficial de la membrana
En lugar de actuar de forma estequiométrica como antioxidante, el SS-31 se reparte hacia la interfaz de la bicapa con una afinidad determinada por la densidad de carga superficial. En vesículas unilamelares grandes produjo una reducción saturable del potencial zeta que alcanzó una meseta cerca de -30 mV sin invertir la polaridad, descrita por los autores como un ajuste a la baja controlado del campo interfacial. La RMN de estado sólido, el SAXS de sincrotrón y la dinámica molecular mostraron una mayor autoasociación lipídica y un empaquetamiento lateral más estrecho sin desestabilizar la fase laminar. En mitocondrias de levadura carentes de cardiolipina sintasa, la unión siguió la carga aniónica total en lugar de la identidad del grupo de cabeza.
Con qué proteínas se relaciona el péptido
- El marcaje químico en corazones de ratones muy viejos mapeó cerca de qué proteínas se sitúa el péptido.
- Los socios se dividieron en dos grupos: la maquinaria de producción de energía y las enzimas de un paso metabólico.
- Todos ellos ya eran conocidos por unirse por sí mismos a la cardiolipina.
- El acoplamiento computacional situó al péptido junto a los sitios de unión de la grasa, no sobre ellos.
▸Formulación clínica
Interacción con enzimas de la OXPHOS y del 2-oxoglutarato
El entrecruzamiento químico (cross-linking) con espectrometría de masas en mitocondrias de corazones de ratones de 36-37 meses cartografió el vecindario proteico del péptido. Los compañeros entrecruzados se dividieron en dos grupos: componentes de la fosforilación oxidativa, incluidas las subunidades QCR2 y QCR6 del complejo III, la subunidad NDUFA4 del complejo IV, las subunidades alfa y beta de la ATP sintasa, la translocasa de ADP/ATP y la creatina cinasa mitocondrial; y enzimas del metabolismo del 2-oxoglutarato, como la isocitrato deshidrogenasa y las subunidades E1 y E2 de la 2-oxoglutarato deshidrogenasa. Todas eran conocidas por unirse a la cardiolipina, y el acoplamiento (docking) situó al péptido en regiones accesibles al solvente adyacentes a los sitios de cardiolipina, sin solaparse con ellos.
Sella fuga de energía en músculo envejecido
- Las mitocondrias de ratones y ratas envejecidos perdían protones, y bloquear un transportador eliminó la fuga excesiva.
- Eso apuntó a un cambio de forma en el transportador, más que a un aumento en su número de copias.
- El péptido marcado redujo ese transportador, estabilizó el conjunto productor de energía y restauró el voltaje de la membrana.
- En 39 adultos de 60 a 85 años, una sola infusión aumentó la capacidad energética muscular, pero el efecto desapareció hacia el día 7.
▸Formulación clínica
Fuga de protones por ANT1 y estabilización del ATP sintasoma
En cardiomiocitos permeabilizados de ratones y ratas envejecidos, las mitocondrias mostraron una resistencia reducida a un gradiente de protones impuesto; los inhibidores de ANT1 abolieron la fuga excesiva, lo que implica un cambio conformacional en ANT1 más que una mayor abundancia. El SS-31 biotinilado precipitó ANT1 y fue competido por el péptido libre, y el tratamiento estabilizó el ATP sintasoma, restauró el potencial de membrana, normalizó la frecuencia de los mitoflashes y retrasó la apertura del poro de transición de permeabilidad. En un ensayo aleatorizado en 39 adultos de 60 a 85 años, una infusión única aumentó el ATPmax del músculo esquelético in vivo en relación con el placebo, un efecto que desapareció hacia el día 7.
Sección 03
Vías biológicas
- Unión a cardiolipinaEl motivo alternante aromático-catiónico de SS-31 se une a la cardiolipina, un fosfolípido de la membrana mitocondrial interna, con una constante de disociación cercana a 1,87 uM en mitocondrias renales de rata y liposomas.
- Protección citocromo c-cardiolipinaSS-31 penetra el complejo citocromo c-cardiolipina y preserva la coordinación del hemo Met80-Fe, suprimiendo la actividad peroxidasa que de otro modo oxidaría las cadenas acilo de la cardiolipina y afectaría la respiración.
- Electrostática de la superficie de membranaEn lugar de neutralizar radicales de forma estequiométrica, SS-31 se distribuye en la interfaz de la bicapa, produciendo una caída saturable del potencial zeta superficial que compacta los lípidos sin desestabilizar la membrana.
- Estabilización de ANT1 y ATP sintasomaSS-31 se une a ANT1, corrigiendo el cambio conformacional asociado al exceso de fuga de protones en mitocondrias envejecidas, estabilizando el ATP sintasoma y restaurando el potencial de membrana en cardiomiocitos de animales de edad avanzada.
- Producción de ATP en músculo esqueléticoEn un ensayo aleatorizado con 39 adultos de 60 a 85 años, una única infusión de SS-31 elevó el ATPmax muscular esquelético in vivo frente a placebo, aunque el efecto ya no era detectable al séptimo día.
Sección 04
Información de dosificación
D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2 (Dmt = 2,6-dimethyltyrosine)| Vía / sistema | Contexto | Rango estudiado | Limitación |
|---|---|---|---|
| Subcutánea — uso aprobado | Ficha de la FDA, síndrome de Barth (Forzinity, 2025) | 40 mg una vez al día desde 30 kg — unos 440–570 µg/kg para un adulto de 70–90 kg; 20 mg si el filtrado renal baja de 30 ml/min | Aprobado para la fuerza muscular en una enfermedad genética ultrarrara, con datos de fuerza de rodilla de una extensión abierta; la parte aleatorizada falló los dos criterios. |
| Subcutánea — miopatía mitocondrial | Fase 3, enfermedad mitocondrial del músculo | 40 mg una vez al día durante 24 semanas en 218 pacientes aleatorizados — la misma dosis aprobada después para el síndrome de Barth | Los dos criterios principales fallaron: −3,2 m en la marcha de seis minutos y −0,07 en fatiga. Un ensayo negativo con potencia suficiente justo a la dosis que hoy se vende y se inyecta. |
| Subcutánea — ensayos en enfermedad ocular | Fase 2 y dos fases 3, degeneración macular seca | 40 mg una vez al día durante 48 semanas en fase 2; los dos ensayos de fase 3 usan los mismos 40 mg al día, con 360 pacientes reclutados | La fase 2 falló los dos criterios —crecimiento de la atrofia y visión con poca luz— y la fase 3 pasó a una imagen de fotorreceptores. En 2026 no hay resultado de fase 3. |
| Intravenosa — estudio con infusión | Fase 1/2, escalada de dosis, 36 pacientes | 0,01, 0,1 y 0,25 mg/kg por hora durante 2 horas — hasta 0,5 mg/kg por sesión, unos 35–45 mg para un adulto de 70–90 kg, durante 5 días | Cinco días de infusión dieron 64,5 m en la prueba de marcha frente a 20,4 m con placebo: justo la señal que la fase 3 de 24 semanas no repitió. No es una inyección en casa. |
| Subcutánea — autoadministración | Autoadministración fuera de cualquier ensayo | Lo más repetido son 5–10 mg al día — unos 55–140 µg/kg para un adulto de 70–90 kg; otros citan 500 µg al día o hasta 20 mg en ciclos de 5 y 2 días | Una horquilla de cuarenta veces sin un solo estudio detrás de ningún punto, y toda por debajo de los 40 mg de los ensayos. Lo prometido sobre energía, edad y rendimiento nunca se probó en nadie. |
Resultados
Nivel de llenado de la jeringa (jeringa de 100u)
Establece valores para: Dosis recomendada por kg.
Solo para investigación. Esta información es solo con fines educativos y de investigación. No está destinada a consejo médico ni automedicación.
Sección 05
Protocolos
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Sección 06
Estabilidad y almacenamiento
Material liofilizado
Se suministra como polvo liofilizado, que se almacena a −20°C. Su modificación con D-Arg confiere al péptido resistencia a la degradación por proteasas, y su buena solubilidad en agua facilita la reconstitución.
Tras la reconstitución
Una vez disuelta —ya sea reconstituida a partir del polvo o suministrada lista para usar—, la solución se conserva a 2-8°C y es estable a pH fisiológico. La vida útil exacta tras la reconstitución depende de la formulación concreta y del lote.
Sección 07
Efectos secundarios y precauciones
Generalmente bien tolerado en ensayos clínicos. Reacciones en el lugar de inyección. Dolor de cabeza transitorio. Sin efectos adversos graves en estudios de fase 1-3. Datos de seguridad a largo plazo limitados.
Sección 08
Estado regulatorio
La aprobación es estrecha, condicional, y llegó solo después de que la agencia rechazara una vez la misma solicitud.
FDA / Estados Unidos
Aprobado, pero solo para el síndrome de Barth
FORZINITY (elamipretida) recibió la aprobación acelerada de la FDA en septiembre de 2025 para mejorar la fuerza muscular en pacientes de al menos 30 kg con síndrome de Barth, basada en un criterio de valoración sustitutivo; la aprobación continuada depende de un ensayo confirmatorio.
Camino hacia la aprobación
Primero llegó un rechazo
Un comité asesor de la FDA respaldó la aprobación por 10 votos contra 6 en octubre de 2024, pero la agencia emitió una carta de respuesta completa en mayo de 2025 por una inspección de fabricación de un tercero, no por los datos de eficacia; Stealth volvió a presentar la solicitud y obtuvo la aprobación meses después.
EMA / Unión Europea
Sin tratamiento aprobado para el síndrome de Barth
Stealth BioTherapeutics declara que, a partir de 2026, no existe ningún tratamiento aprobado por la EMA para el síndrome de Barth; un ensayo confirmatorio para la aprobación acelerada en EE. UU. sigue en fase de diseño.
Otras indicaciones
Dos ensayos de fase 3 no alcanzaron su objetivo
El ensayo MMPOWER-3 en miopatía mitocondrial primaria y el ensayo ReCLAIM-2 en degeneración macular asociada a la edad de tipo seco fallaron cada uno en su criterio de valoración primario; la elamipretida no está aprobada para ninguna de las dos.
WADA
No figura en la Lista de Prohibiciones
La elamipretida no está nombrada entre las hormonas peptídicas o factores de crecimiento prohibidos bajo la categoría S2, por lo que actualmente no rige ninguna restricción antidopaje para el medicamento aprobado.
Una indicación aprobada no convierte a la elamipretida en una terapia de uso general: está autorizada para una enfermedad rara concreta, a una dosis concreta, en condiciones que todavía pueden cambiar. El estatus regulatorio difiere entre jurisdicciones y cambia con el tiempo — consulte los documentos vigentes de su propia autoridad antes de apoyarse en esta información.
Sección 09
Estudios de investigación
- [1]The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipinBirk AV, Liu S, Soong Y, Mills W, Singh P, Warren JD, Seshan SV, Pardee JD, Szeto HH · Journal of the American Society of Nephrology · 2013
- [2]Targeting mitochondrial cardiolipin and the cytochrome c/cardiolipin complex to promote electron transport and optimize mitochondrial ATP synthesisBirk AV, Chao WM, Bracken C, Warren JD, Szeto HH · British Journal of Pharmacology · 2014
- [3]The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of actionMitchell W, Ng EA, Tamucci JD, Boyd KJ, Sathappa M, Coscia A, Pan M, Han X, Eddy NA, May ER, Szeto HH, Alder NN · Journal of Biological Chemistry · 2020
- [4]Mitochondrial protein interaction landscape of SS-31Chavez JD, Tang X, Campbell MD, Reyes G, Kramer PA, Stuppard R, Keller A, Zhang H, Rabinovitch PS, Marcinek DJ, Bruce JE · Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA · 2020
- [5]Reduction of elevated proton leak rejuvenates mitochondria in the aged cardiomyocyteZhang H, Alder NN, Wang W, Szeto H, Marcinek DJ, Rabinovitch PS · eLife · 2020
- [6]In vivo mitochondrial ATP production is improved in older adult skeletal muscle after a single dose of elamipretide in a randomized trialRoshanravan B, Liu SZ, Ali AS, Shankland EG, Goss C, Amory JK, Robertson HT, Marcinek DJ, Conley KE · PLoS One · 2021
- [7]Contemporary insights into elamipretide's mitochondrial mechanism of action and therapeutic effectsSabbah HN, Alder NN, Sparagna GC, Bruce JE, Stauffer BL, Chao LH, Pitceathly RDS, Maack C, Marcinek DJ · Biomedicine & Pharmacotherapy · 2025
Sección 10
Preguntas frecuentes
El historial clínico es en su mayoría negativo. Los ensayos en insuficiencia cardíaca (EMBRACE-STEMI, PROGRESS-HF) no alcanzaron sus criterios de valoración principales, y el ensayo pivotal de fase 3 para la miopatía mitocondrial (MMPOWER-3) no encontró mejora en la distancia de marcha frente a placebo. Su único uso aprobado, el síndrome de Barth, se apoya en datos de fuerza de un estudio de extensión sin enmascaramiento, después de que la parte aleatorizada de ese mismo ensayo también fallara en ambos criterios de valoración principales.
Sí, pero solo para un uso muy concreto: como Forzinity, aprobado en 2025 para la fuerza muscular en el síndrome de Barth, una enfermedad mitocondrial genética ultra rara, dosificado a 40 mg una vez al día por inyección subcutánea. No tiene aprobación para ninguna otra afección, y no figura en la lista de sustancias prohibidas de la AMA.
La dosis aprobada para el síndrome de Barth es de 40 mg una vez al día (20 mg si la función renal está significativamente reducida), y todos los ensayos importantes —insuficiencia cardíaca, miopatía, degeneración macular seca— usaron esa misma dosis diaria de 40 mg. Las dosis autoadministradas que circulan fuera de cualquier ensayo, normalmente de 5–10 mg al día, a veces en ciclos de hasta 20 mg, están muy por debajo de esa cifra y nunca se han estudiado.
Los ensayos reportan reacciones en el lugar de la inyección y dolor de cabeza transitorio como los principales efectos, sin eventos adversos graves en los estudios de fase 1 a 3. Los datos de seguridad a largo plazo son explícitamente limitados, ya que los ensayos completados duraron como máximo varios meses.
No hay evidencia de ensayos para esto. El razonamiento es mecanístico: el SS-31 se une a la cardiolipina en la membrana mitocondrial interna y mejora el transporte de electrones en tejido aislado y en estudios cortos de dosis única, pero todos los ensayos en humanos que probaron un beneficio clínico más amplio, desde la recuperación tras un infarto hasta las enfermedades musculares y oculares, han fallado hasta ahora su criterio de valoración principal.
El polvo liofilizado se conserva a −20°C. Una vez reconstituida, la solución es estable a pH fisiológico y se conserva a 2–8°C, aunque la vida útil exacta una vez en uso depende de la formulación y el lote concretos.