Resumen
Una revisión integral del humanin, el primer péptido derivado de la mitocondria descubierto, examinando sus mecanismos citoprotectores, efectos neuroprotectores contra la enfermedad de Alzheimer, beneficios cardiovasculares y metabólicos, y potencial terapéutico para condiciones relacionadas con la edad.
El humanin es un péptido de 24 aminoácidos codificado por la región del ARN ribosómico 16S del ADN mitocondrial, siendo el primer miembro identificado de una nueva clase de moléculas bioactivas llamadas péptidos derivados de las mitocondrias. Su descubrimiento en 2001 por Hashimoto y colegas surgió de un cribado funcional de una biblioteca de ADNc derivada del tejido cerebral superviviente de un paciente con enfermedad de Alzheimer familiar, donde los investigadores buscaban factores capaces de proteger las células neuronales de la muerte celular inducida por la mutación del precursor de la proteína amiloide. La identificación del humanin representó un cambio de paradigma en nuestra comprensión del genoma mitocondrial, demostrando que el ADN mitocondrial codifica no solo proteínas estructurales y enzimáticas para la fosforilación oxidativa sino también pequeños péptidos señalizadores bioactivos con efectos sistémicos.
La secuencia de aminoácidos del humanin es MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA, utilizando el código genético mitocondrial que difiere del código nuclear estándar. A pesar de estar codificado por el ADN mitocondrial, el humanin funciona cuando se traduce citoplasmáticamente, y está altamente conservado en las especies de mamíferos, lo que sugiere una fuerte presión evolutiva para mantener su actividad biológica. Los niveles circulantes de humanin disminuyen progresivamente con la edad, y esta disminución se correlaciona con una mayor susceptibilidad a las mismas enfermedades que el humanin protege en modelos experimentales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades cardiovasculares y la disfunción metabólica.
Los mecanismos a través de los cuales el humanin ejerce sus efectos protectores son múltiples e interconectados. Uno de los mejor caracterizados es la activación de la vía de señalización STAT3. Al unirse a su complejo receptor, que consiste en el ensamblaje trimérico de CNTFR, WSX-1 y gp130, el humanin desencadena la fosforilación de STAT3, que luego se transloca al núcleo para regular programas de expresión génica que promueven la supervivencia celular, reducen la inflamación y mejoran la función mitocondrial. En células del epitelio pigmentario retiniano expuestas a estrés oxidativo, la activación de STAT3 por el humanin inhibe la caspasa-3 (la enzima ejecutora de la apoptosis), reduce las especies reactivas de oxígeno intracelulares, restaura la bioenergía mitocondrial, aumenta el número de copias del ADN mitocondrial y los niveles del factor de transcripción mitocondrial A (indicando biogénesis mitocondrial mejorada) y suprime los marcadores de senescencia incluyendo beta-galactosidasa, ApoJ y p16INK4a.
Otro mecanismo crítico involucra la interacción del humanin con IGFBP-3, la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3. IGFBP-3 normalmente promueve la apoptosis a través de mecanismos independientes de IGF, y el humanin se une directamente a IGFBP-3 para neutralizar su actividad proapoptótica, mejorando así la supervivencia celular. Además, el humanin reduce los niveles de BAX, la proteína proapoptótica que forma poros en la membrana mitocondrial externa para desencadenar la liberación de citocromo c e iniciar la cascada apoptótica intrínseca. En modelos de infarto de miocardio seguido de reperfusión, el tratamiento con humanin redujo significativamente los niveles de BAX y disminuyó la apoptosis de cardiomiocitos.
Los efectos neuroprotectores del humanin han sido extensamente estudiados, particularmente en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. El péptido protege las neuronas de la toxicidad de los oligómeros de amiloide-beta, el principal mecanismo patológico en el Alzheimer, así como de la privación de suero, la isquemia inducida por accidente cerebrovascular, la excitotoxicidad NMDA y otros insultos relacionados con la EA. En modelos de roedores, la administración de humanin mejora la función cognitiva y reduce la carga amiloide. La investigación también ha revelado que los astrocitos son una fuente significativa de humanin en el cerebro y que la expresión de humanin en el hipocampo está regulada por hormonas ováricas. En ratas ovariectomizadas, que modelan los cambios hormonales de la menopausia, la expresión hipocampal de humanin cae significativamente, colocalzándose con marcadores astrogliales. Este hallazgo proporciona un posible vínculo mecanístico entre la menopausia, la disminución de los niveles de estrógeno, la reducción del humanin cerebral y la mayor susceptibilidad de las mujeres posmenopáusicas a la enfermedad de Alzheimer.
La protección cardiovascular del humanin se extiende más allá de los efectos antiapoptóticos agudos en la lesión por isquemia-reperfusión. En ratones deficientes en ApoE alimentados con dietas altas en colesterol, el tratamiento con el análogo HNGF6A del humanin redujo el tamaño de la placa aterosclerótica, preservó la función endotelial, impulsó la actividad de la sintasa de óxido nítrico endotelial y contrarrestó el estrés oxidativo. Los niveles circulantes de humanin en humanos se correlacionan inversamente con el riesgo de enfermedad cardiovascular, lo que sugiere que el humanin endógeno puede servir como un factor protector natural contra la patología vascular.
Los efectos metabólicos del humanin son igualmente significativos. La administración intracerebroventricular mejora la sensibilidad a la insulina en ratas al reducir la producción de glucosa hepática y aumentar la captación periférica de glucosa. El análogo HNGF6A normaliza los niveles de glucosa en ratas Zucker diabéticas grasas, un modelo de diabetes tipo 2. En ratones NOD, un modelo de diabetes tipo 1, el humanin mejora la tolerancia a la glucosa, suprime la inflamación pancreática y la infiltración de linfocitos, y protege las células beta de la destrucción inducida por citocinas. En modelos de envejecimiento, el tratamiento con humanin reduce la adiposidad de mediana edad, aumenta la masa magra, reduce la grasa visceral y los marcadores de inflamación incluyendo IBA-1, IL-6 e IL-10, y prolonga modestamente la vida útil en gusanos C. elegans transgénicos a través de la vía daf-16/FOXO.
El análogo de humanin más potente es HNG, también conocido como S14G-humanin, que lleva una única sustitución de aminoácidos de serina por glicina en la posición 14. Esta modificación aumenta la potencia biológica aproximadamente 1000 veces en comparación con el humanin nativo, lo que lo convierte en el compuesto preferido para aplicaciones de investigación donde se desean menor dosificación y mayor eficacia. Las dosis de investigación para el humanin y sus análogos oscilan entre 0,01 y 1 micromolar en sistemas de cultivo celular, mientras que los estudios en animales han usado dosis variables de HNGF6A durante períodos de hasta 16 semanas.
El estado de investigación clínica del humanin sigue siendo completamente preclínico. No se han completado ensayos terapéuticos en humanos, aunque los niveles endógenos de humanin están siendo investigados como biomarcadores de envejecimiento y enfermedad. Se han documentado niveles elevados de humanin en enfermedades mitocondriales como MELAS y CPEO, donde puede representar una respuesta protectora compensatoria a la disfunción mitocondrial. El perfil de seguridad parece favorable en toda la investigación publicada, sin toxicidad reportada en estudios animales a dosis terapéuticas, aunque existe la preocupación teórica de que la actividad antiapoptótica sostenida podría promover la supervivencia de células dañadas o premalignas. Los datos de seguridad humana a largo plazo están ausentes y requerirán evaluación clínica formal.
