Sección 01
Para qué se usa
Ictus Isquémico
El ensayo CASTA (n=1.070: 529 con Cerebrolysin, 541 con placebo) en ictus isquémico agudo no alcanzó su criterio de valoración combinado primario (NIHSS, Escala de Rankin modificada e Índice de Barthel) frente a placebo; un subgrupo post-hoc de ictus más graves (NIHSS>12) mostró una tendencia de menor mortalidad a favor de Cerebrolysin. Un metaanálisis de 2017 de 7 ensayos controlados aleatorizados (1.779 pacientes) tampoco encontró un beneficio significativo en la Escala de Rankin modificada ni en el Índice de Barthel, y concluyó que el uso rutinario de Cerebrolysin en el ictus isquémico agudo no podía respaldarse con la evidencia disponible.
Enfermedad de Alzheimer
Una revisión Cochrane de 2019 (un análisis independiente de estudios científicos) observó una mejora moderada de la memoria y el pensamiento en los participantes. La mayoría de esos estudios se realizaron en Europa y Asia.
▸Formulación clínica
Metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados de 2007 y 2015 (no revisiones Cochrane) encontraron una mejora cognitiva modesta con Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada. No existe ninguna revisión Cochrane de 2019 sobre Cerebrolysin para la enfermedad de Alzheimer; la única revisión Cochrane de 2019 sobre Cerebrolysin, de Cui et al., trata la demencia vascular, una indicación distinta. La mayoría de los ensayos subyacentes se realizaron en Europa y Asia.
Lesión Cerebral Traumática
Los estudios clínicos muestran una mejor recuperación cognitiva y una menor discapacidad.
Demencia Vascular
Evidencia de una mejor función cognitiva en pacientes con demencia vascular.
Sección 02
Mecanismo de acción
Estimular los propios factores de crecimiento del cerebro
- En células de tumor nervioso de ratón dañadas, la preparación elevó los mensajeros del propio factor de crecimiento nervioso de las células.
- Así, parte del efecto consiste en inducir factores de crecimiento producidos por el propio organismo en lugar de suministrarlos.
- En ratas tratadas un día después de un accidente cerebrovascular, aumentaron las nuevas células cerebrales y las fibras nerviosas remodeladas.
- Bloquear la vía Sonic hedgehog abolió esos efectos regenerativos en cultivo.
▸Formulación clínica
Señalización de Sonic hedgehog y producción endógena de neurotrofinas
En células de neuroblastoma de ratón Neuro-2A dañadas con hidroperóxido de terc-butilo, Cerebrolysin a 0,2 µg/mL elevó el ARNm de BDNF y neuregulina-1 por encima de los controles con solo lesión, por lo que parte del perfil trófico refleja la inducción de las propias neurotrofinas de la célula y no su aporte externo (Anandan 2024). La respuesta regenerativa in vivo parece transitar a través de Sonic hedgehog: ratas tratadas 24 h después de un ictus embólico mostraron mayor proliferación de progenitores de la zona subventricular, neurogénesis, oligodendrogénesis y remodelación axonal en el tejido periinfarto, y el bloqueo de la vía con ciclopamina abolió la neurogénesis y la oligodendrogénesis inducidas por cerebrolysin in vitro (Zhang 2013).
Bloquear una enzima que consume el andamiaje nervioso
- Una enzima hiperactiva degrada el andamiaje de las células nerviosas durante el accidente cerebrovascular y el daño tipo Alzheimer.
- En ensayos sin células, la preparación inhibió ambas formas de esa enzima, en tres tipos de ensayo.
- La inhibición se revirtió con diálisis y se atribuyó a fragmentos inhibidores naturales presentes en la preparación.
- Estas son observaciones de laboratorio a nivel enzimático, no criterios de valoración clínicos.
▸Formulación clínica
Inhibición de calpaína y preservación de proteínas del citoesqueleto
La calpaína sobreactivada degrada las proteínas del citoesqueleto neuronal durante la isquemia y en la patología de tipo Alzheimer. En ensayos libres de células, Cerebrolysin inhibió tanto la µ-calpaína como la m-calpaína, demostrado mediante un ensayo caseinolítico, un sustrato peptídico fluorogénico sintético y un ensayo fluorimétrico con MAP2 marcada con DTAF, con una cinética compatible con un modo no competitivo o competitivo de unión estrecha. La diálisis mostró que la inhibición era reversible, y los autores la atribuyeron a la calpastatina o a fragmentos similares a la calpastatina presentes en la preparación (Wronski 2000). Estas son observaciones in vitro a nivel enzimático, no variables de resultado clínicas.
Menos inflamación e hinchazón tras una lesión craneal
- En ratones con una lesión craneal por caída de peso, el tratamiento redujo dos sensores inmunitarios y varios mensajeros inflamatorios.
- Las especies reactivas de oxígeno disminuyeron y una proteína de unión estrecha aumentó junto con menos hinchazón cerebral.
- Las proteínas de muerte celular disminuyeron, una proteína de supervivencia aumentó, y morían menos neuronas del hipocampo.
- Los autores atribuyen el efecto antihinchazón a las proteínas de unión más que a una acción vascular directa.
▸Formulación clínica
Señalización TLR2/TLR4, neuroinflamación e integridad de la barrera
En ratones C57BL/6J sometidos a una lesión cerebral traumática por caída de peso según el método de Feeney, Cerebrolysin administrado por vía intraperitoneal durante 72 h redujo la expresión de TLR2 y TLR4 junto con NF-κB, TNF-α, IL-1β e IL-6, y redujo las especies reactivas de oxígeno medidas por DCF-DA. La zonula occludens-1 aumentó junto con una menor edema cerebral, mientras que la caspasa-3 escindida y Bax disminuyeron, Bcl-2 aumentó, y menos neuronas hipocampales fueron positivas para TUNEL (Lu 2022). El estudio vincula el efecto antiedema a la expresión de proteínas de unión estrecha más que a una acción vascular directa.
Más glucosa cruzando hacia el cerebro
- La glucosa entra al cerebro a través de un transportador en las células del revestimiento de la barrera.
- En ratas, la preparación elevó la transferencia de glucosa al cerebro de 1,6 a 1,9 veces.
- La proteína transportadora aumentó en paralelo según dos métodos de detección independientes.
- En células de barrera cultivadas, el aumento ocurrió tras la lectura del gen, no en la transcripción.
▸Formulación clínica
Transporte de glucosa por GLUT1 en la barrera hematoencefálica
La entrada de glucosa al cerebro depende del transportador GLUT1 del endotelio de la barrera. En ratas Wistar, Cerebrolysin agudo o crónico elevó el producto de permeabilidad-superficie cerebral para D-[14C]glucosa entre 1,6 y 1,9 veces, con aumentos paralelos de la proteína GLUT1 en Western blot e inmunocitoquímica (Boado 1999). En células endoteliales cerebrales cultivadas (ECL), el efecto fue postranscripcional: los constructos reporteros que portaban los elementos de control traduccional y de estabilización del ARNm de GLUT1 se indujeron de forma dependiente de la dosis, y tanto la proteína GLUT1 como la captación de glucosa aumentaron (Boado 2001).
Menos amiloide en un modelo de ratón
- En ratones modelo de amiloide tratados durante seis meses, el aprendizaje en laberinto mejoró y la carga de amiloide disminuyó.
- Los niveles de la proteína precursora del amiloide y sus fragmentos cortados cayeron.
- Las enzimas que cortan o eliminan el amiloide no cambiaron, por lo que el procesamiento y el transporte se alteraron en su lugar.
- Toda esta línea de evidencia se basa en un único modelo de ratón transgénico.
▸Formulación clínica
Maduración de APP y quinasas dirigidas a prolina
En ratones transgénicos APP tratados durante 6 meses, Cerebrolysin mejoró el rendimiento de aprendizaje espacial en el laberinto acuático y redujo la patología sináptica y la carga amiloide. El análisis por immunoblot y confocal mostró menor cantidad de APP de longitud completa y de fragmentos C-terminales de APP, mientras que BACE1, Notch1, neprilisina y la enzima degradadora de insulina no se modificaron, por lo que el efecto sobre el amiloide se correlacionó con la maduración y el tráfico de APP más que con la capacidad de las secretasas o de degradación; la fosforilación de APP disminuyó junto con una reducción de la actividad de CDK5 y GSK-3β (Rockenstein 2006). Esta línea de evidencia se apoya en un único modelo de ratón transgénico.
Sección 03
Vías biológicas
- Sonic hedgehog y neurotrofinasEn células Neuro-2A lesionadas, Cerebrolysin aumentó el ARNm de BDNF y neuregulina-1; tras un ictus embólico en ratas incrementó la neurogénesis mediante la señalización Sonic hedgehog, bloqueada por ciclopamina in vitro.
- Inhibición de calpaínaEn ensayos libres de células, Cerebrolysin inhibió de forma reversible la mu y la m-calpaína en ensayos caseinolíticos, con sustrato fluorogénico y DTAF-MAP2, actividad atribuida a fragmentos similares a calpastatina en la preparación.
- TLR2/TLR4 y neuroinflamaciónTras una lesión cerebral por caída de peso en ratones, Cerebrolysin redujo TLR2, TLR4, NF-kB, TNF-alfa, IL-1beta e IL-6, elevó la zonula occludens-1 con menor edema, y redujo las neuronas TUNEL-positivas y la caspasa-3.
- Transporte de glucosa GLUT1 en la barreraEn ratas, Cerebrolysin aumentó la permeabilidad cerebral a la glucosa de 1,6 a 1,9 veces junto con más proteína GLUT1; en células endoteliales cerebrales cultivadas el efecto fue postranscripcional, induciendo la traducción de GLUT1.
- Maduración de APP y actividad cinasaEn ratones transgénicos APP tratados 6 meses, Cerebrolysin redujo la APP de longitud completa y sus fragmentos C-terminales, con menor actividad de CDK5 y GSK-3beta, mientras BACE1, Notch1 y neprilisina permanecieron sin cambios.
Sección 04
Información de dosificación
Complex mixture of neuropeptides and amino acids (MW < 10 kDa)| Vía / sistema | Contexto | Rango estudiado | Limitación |
|---|---|---|---|
| Goteo intravenoso — ictus agudo | Autorizado en Austria, Alemania, Rusia y China; no por la FDA | 10–50 mL al día en la fase aguda, 5–30 mL en la recuperación, a diario durante 10–20 días. Los ensayos se agruparon en 30 mL, 10 días. | Siete ensayos, 1773 pacientes: sin diferencia clara en la mortalidad y con los efectos graves no mortales más que duplicados — RR 2,87 justo con 30 mL, 10 días. |
| Goteo intravenoso — demencia y memoria | Usos de la ficha; Cochrane: 6 ensayos, 597 pacientes | 5–30 mL al día en problemas de memoria, 10–30 mL en Alzheimer, 5–20 mL con mal riego cerebral; 10–20 días, repitiendo cada 3–6 meses. | Los seis ensayos tenían alto riesgo de sesgo y la evidencia era muy baja; Cochrane llamó a la mejora hallada, 0,36 desviaciones estándar, quizá demasiado pequeña. |
| En el músculo o lento en vena | Volúmenes máximos sin diluir según la ficha | Hasta 5 mL en el músculo y hasta 10 mL en vena, sin diluir; lo mayor se diluye hasta 100 mL y se infunde en 15–60 minutos. | Es un techo de volumen, no una dosis: 5 mL en el músculo son la sexta parte de los 30 mL de los ensayos de ictus, y la ficha no ofrece un curso más largo. |
| En vena o músculo — niños | Ficha técnica: retraso del desarrollo y TDAH | 0,1–0,2 mL/kg al día. La misma proporción con 70–90 kg daría 7–18 mL, pero la ficha fija las dosis adultas por indicación, no por peso. | Los usos pediátricos son del desarrollo y la conducta; ambas revisiones Cochrane tratan ictus y demencia de adultos, así que no dicen nada de esta dosis. |
Sección 05
Protocolos
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Sección 06
Estabilidad y almacenamiento
Conservación del producto
Cerebrolysin se suministra como solución acuosa (215,2 mg/mL) en ampollas, con una vida útil de 5 años. Las ampollas se conservan a temperatura ambiente, hasta 25°C, y protegidas de la luz. La solución está destinada a la administración intravenosa tras dilución en solución salina.
Tras la apertura
Las ampollas son envases de dosis única, por lo que la solución se usa en el momento de abrirla y no se conserva después. Una vez diluida en solución salina para uso intravenoso, la preparación resultante se administra en lugar de guardarse para más tarde. Cualquier resto no utilizado de una ampolla abierta se desecha en lugar de volver a cerrarse.
Sección 07
Efectos secundarios y precauciones
Mareos (7%), dolor de cabeza, náuseas, reacciones en el sitio de inyección. Fiebre y agitación en raras ocasiones. Generalmente bien tolerado en grandes ensayos clínicos. Contraindicado en epilepsia e insuficiencia renal grave.
Sección 08
Estado regulatorio
FDA / Estados Unidos
No aprobado
Ninguna solicitud de nuevo medicamento (New Drug Application) para Cerebrolysin ha sido aprobada en EE. UU. Varios ensayos de fase III sobre ictus (CARS, CARS-NHI, CASTA) arrojaron datos que tanto los revisores de la FDA como los de Cochrane consideraron insuficientes para establecer un beneficio clínico claro, y sigue sin estar disponible fuera de ensayos clínicos.
Unión Europea
Sin autorización a escala de la UE
La EMA no ha concedido a Cerebrolysin una autorización de comercialización centralizada; allí donde se vende dentro de la UE, se apoya en un registro nacional, no en una revisión única a escala europea.
Austria
Medicamento con receta registrado
El fabricante EVER Neuro Pharma posee una autorización nacional austríaca (registro BASG/AGES n.º 1-21380) para la solución inyectable, dispensada con receta y administrada por vía intravenosa o intramuscular.
Rusia, China y otros países
Registrado en más de 50 países
Las autoridades sanitarias nacionales de Rusia, China y decenas de otros países de Europa del Este, Asia y América Latina han registrado por su cuenta el Cerebrolysin como medicamento con receta para ictus, traumatismo craneoencefálico y trastornos del espectro de la demencia, cada una con su propia evaluación, sin un estándar común.
«Registrado» describe decenas de decisiones nacionales independientes, no una aprobación global única, y no dice nada en concreto sobre una revisión de la FDA o la EMA. El estatus regulatorio difiere según el país y cambia con el tiempo: compruebe la normativa vigente en el suyo.
Sección 09
Estudios de investigación
- [1]Sonic hedgehog signaling pathway mediates cerebrolysin-improved neurological function after strokeZhang L, Chopp M, Meier DH, et al. · Stroke · 2013
- [2]Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca++-dependent protease, calpainWronski R, Tompa P, Hutter-Paier B, et al. · Journal of Neural Transmission · 2000
- [3]Cerebrolysin alleviates early brain injury after traumatic brain injury by inhibiting neuroinflammation and apoptosis via TLR signaling pathwayLu W, Zhu Z, Shi D, et al. · Acta Cirurgica Brasileira · 2022
- [4]In vivo upregulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived peptidesBoado RJ, Wu D, Windisch M. · Neuroscience Research · 1999
- [5]Amplification of blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter gene expression by brain-derived peptidesBoado RJ. · Neuroscience Research · 2001
- [6]Cerebrolysin decreases amyloid-beta production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer's diseaseRockenstein E, Torrance M, Mante M, et al. · Journal of Neuroscience Research · 2006
- [7]Neuroprotection by Cerebrolysin and Citicoline Through the Upregulation of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Expression in the Affected Neural Cells: A Preliminary Clue Obtained Through an In Vitro StudyAnandan P, Rengarajan S, Venkatachalam S, et al. · Cureus · 2024
Sección 10
Preguntas frecuentes
El ensayo más grande, CASTA (1.070 pacientes), no alcanzó su criterio de valoración principal frente a placebo; un subgrupo con ictus más graves mostró una tendencia de mortalidad favorable al Cerebrolysin, pero fue un hallazgo secundario, no el resultado principal. Un metaanálisis de 2017 de siete ensayos (1.779 pacientes) tampoco encontró un beneficio significativo en las escalas estándar de discapacidad y concluyó que el uso rutinario en el ictus isquémico agudo no está respaldado por la evidencia — y en esos mismos datos agrupados, los daños graves no mortales se más que duplicaron (RR 2,87) con el esquema habitual de 30 mL/10 días.
Metaanálisis de 2007 y 2015 encontraron una mejora cognitiva modesta en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada. Una revisión Cochrane distinta, de 2019, que agrupó seis ensayos en demencia vascular (597 pacientes), encontró una ganancia de 0,36 desviaciones estándar que los revisores calificaron de posiblemente demasiado pequeña para importar clínicamente, calificando los seis ensayos como en riesgo de sesgo, con una evidencia global de muy baja calidad. Nótese que esta revisión Cochrane de 2019 cubre la demencia vascular, no el Alzheimer — no existe ninguna revisión Cochrane de 2019 sobre Cerebrolysin para la enfermedad de Alzheimer, una distinción que a veces se difumina en internet.
Los efectos reportados incluyen mareo (alrededor del 7%), dolor de cabeza, náuseas y reacciones en el punto de inyección, con fiebre y agitación de aparición rara. En general se describe como bien tolerado en los ensayos grandes, pero está contraindicado en la epilepsia y la insuficiencia renal grave.
Está aprobado y se usa clínicamente en más de 50 países de Europa, Asia y América Latina, pero nunca ha pasado por la aprobación de la FDA y no se vende en Estados Unidos. El material no expone el razonamiento específico de la FDA, pero sí señala que el ensayo pivotal de ictus (CASTA) no alcanzó su criterio de valoración principal de eficacia y que un metaanálisis posterior encontró más del doble de daño grave no mortal con la dosificación estándar, cualquiera de los cuales jugaría en contra de un expediente de aprobación.
Para el ictus agudo, los ensayos usaron con más frecuencia 30 mL al día por goteo intravenoso durante 10 días; los protocolos de demencia usaron 5-30 mL al día durante 10-20 días, repetidos cada 3-6 meses. No necesita refrigeración antes de usarse — las ampollas se conservan a temperatura ambiente (hasta 25 °C) protegidas de la luz, con una vida útil de 5 años —, pero cada ampolla es de dosis única: una vez abierta o diluida para infusión, se usa de inmediato y cualquier porción sobrante se desecha.
Los ciclos de ensayo disponibles duran 10-20 días, repetidos cada 3-6 meses, en lugar de un uso diario continuo — el material no describe ningún estudio de administración diaria realmente a largo plazo más allá de esos ciclos repetidos. Está contraindicado en la epilepsia y la insuficiencia renal grave.
Un pequeño estudio analizó a ambos combinados en lugar de comparados directamente: el Cerebrolysin combinado con citicolina aumentó la expresión de BDNF en células neuronales afectadas en un experimento preliminar de cultivo celular. El material disponible no incluye una comparación clínica directa de ambos como tratamientos independientes, por lo que no hay ningún hallazgo sobre cuál funciona mejor o si son intercambiables.