Раздел 01
Применение
Сердечная недостаточность
Одно исследование показало уменьшение размера инфаркта, другое изучало препарат при хронической сердечной недостаточности. Клинические результаты получились неоднозначными, но улучшение показателей работы митохондрий отмечалось стабильно.
▸Научная формулировка
В исследовании фазы 2a EMBRACE-STEMI внутривенное введение элампретида не привело к статистически значимому уменьшению размера инфаркта (AUC КФК-МВ) по сравнению с плацебо у пациентов, перенёсших первичное ЧКВ. Исследование фазы 2 PROGRESS-HF при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса также не выявило значимых изменений конечно-систолического объёма левого желудочка или фракции выброса. Оба исследования — клинические испытания на людях с отрицательными первичными конечными точками; утверждение о стабильном улучшении митохондриальных биомаркеров этими публикациями не подтверждается.
Болезнь мышц из-за митохондрий
В испытаниях при болезни мышц, связанной с нарушением работы митохондрий, препарат улучшал результаты теста ходьбы на 6 минут.
▸Научная формулировка
В клинических испытаниях на людях при первичной митохондриальной миопатии перекрёстное исследование MMPOWER-2 показало разницу в 19,8 метра в дистанции 6-минутного теста ходьбы, которая не достигла статистической значимости (P=0,083), а ключевое исследование фазы 3 MMPOWER-3 не выявило улучшения дистанции 6-минутного теста ходьбы (-3,2 м, P=0,69) по сравнению с плацебо. Эти исследования не подтверждают утверждение об улучшении результатов 6-минутного теста ходьбы на фоне элампретида в этой популяции пациентов.
Синдром Барта (болезнь сердца и мышц)
Препарат воздействует на нехватку вещества кардиолипина — именно она лежит в основе этого редкого генетического заболевания митохондрий.
▸Научная формулировка
Воздействует на дефицит кардиолипина, лежащий в основе этого генетического митохондриального заболевания.
Болезни, связанные со старением
Нарушение работы митохондрий — энергетических станций клеток — лежит в основе многих болезней старения. SS-31 воздействует именно на эту первопричину.
▸Научная формулировка
Митохондриальная дисфункция лежит в основе многих возрастных патологий — SS-31 воздействует на эту первопричину.
Раздел 02
Механизм действия
Пептид прилипает к внутренней оболочке митохондрий
- Чередование заряженных и ароматических остатков даёт избирательную связь с кардиолипином, липидом внутренней мембраны митохондрий.
- На митохондриях почки крысы и модельных пузырьках измерили константу связывания около 1,87 микромоль.
- С другими липидами — фосфатидилсерином и фосфатидилглицерином — связь была слабее.
- При насыщении на один пептид приходится примерно полторы молекулы кардиолипина.
▸Научная формулировка
Связывание с кардиолипином и накопление во внутренней мембране
Чередующийся ароматическо-катионный мотив SS-31 (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2) обеспечивает селективное, насыщаемое связывание с кардиолипином — дианионным фосфолипидом, локализованным исключительно во внутренней митохондриальной мембране. С помощью чувствительного к полярности флуоресцентного аналога на митохондриях почек крыс и модельных липосомах Birk с коллегами измерили константу диссоциации с кардиолипином около 1,87 мкМ, при более слабом связывании с фосфатидилсерином и фосфатидилглицерином. Биофизические данные на модельных везикулах указывают, что основные остатки закрепляются на фосфатных группах липидов, тогда как ароматические боковые цепи погружаются в область ацильных цепей, и при насыщении на один пептид приходится примерно 1,4-1,5 молекулы кардиолипина.
Не даёт переносчику электронов портить липиды
- Связавшись с кардиолипином, цитохром c может превратиться в фермент, окисляющий сам этот липид.
- В липосомах и препаратах митохондрий крысы SS-31 сохранял нормальную структуру этого комплекса.
- Пероксидазная активность в тесте Amplex Red при этом подавлялась.
- В свежих митохондриях росло дыхание и отношение P/O — кислород эффективнее шёл на синтез ATP.
▸Научная формулировка
Защита комплекса цитохром c — кардиолипин
Связывание кардиолипина с цитохромом c может нарушать координацию гема Met80-Fe, превращая этот переносчик электронов в пероксидазу, окисляющую ацильные цепи кардиолипина. В липосомах, бицеллах и митопластах почек крыс SS-31 проникал в комплекс цитохром c/кардиолипин и сохранял координацию Met80-Fe, что регистрировалось методом кругового дихроизма, подавляя пероксидазную активность в тесте с Amplex Red. В свежевыделенных митохондриях почек крыс та же обработка повышала дыхание в состоянии 3 и соотношение P/O, что согласуется скорее с более плотным сопряжением потребления кислорода с синтезом ATP, чем с нейтрализацией радикалов.
Меняет заряд поверхности мембраны
- SS-31 работает не как обычный антиоксидант, а встраивается в пограничный слой мембраны.
- В модельных пузырьках он снижал поверхностный заряд до плато, не меняя его знак.
- ЯМР, рентгеновское рассеяние и расчёты показали более плотную упаковку липидов без разрушения мембраны.
- В дрожжах без кардиолипина связывание зависело от суммарного отрицательного заряда, а не от конкретного липида.
▸Научная формулировка
Модуляция электростатики поверхности мембраны
Вместо стехиометрического действия как антиоксидант SS-31 распределяется на границе раздела бислоя с аффинностью, определяемой плотностью поверхностного заряда. В крупных однослойных везикулах он вызывал насыщаемое снижение дзета-потенциала, выходящее на плато около -30 мВ без изменения знака полярности, что авторы описывают как контролируемое ослабление межфазного поля. Твердотельный ЯМР, синхротронное малоугловое рентгеновское рассеяние (SAXS) и молекулярная динамика показали усиление самоассоциации липидов и более плотную латеральную упаковку без дестабилизации ламеллярной фазы. В митохондриях дрожжей, лишённых кардиолипинсинтазы, связывание определялось суммарным анионным зарядом, а не идентичностью полярной головки.
С какими белками пептид оказывается рядом
- В сердцах очень старых мышей белковое окружение пептида картировали сшивкой и масс-спектрометрией.
- Первая группа партнёров — машины дыхательной цепи и синтеза ATP, включая ATP-синтазу и переносчик ADP/ATP.
- Вторая группа — ферменты обмена 2-оксоглутарата, в том числе изоцитратдегидрогеназа.
- Все они связывают кардиолипин, а пептид по расчётам садится рядом с липидными сайтами, не перекрывая их.
▸Научная формулировка
Взаимодействие с ферментами OXPHOS и 2-оксоглутаратного пути
Химическое сшивание с последующей масс-спектрометрией в митохондриях сердец мышей возрастом 36-37 месяцев позволило картировать белковое окружение пептида. Партнёры по сшиванию разделились на две группы: компоненты окислительного фосфорилирования, включая субъединицы QCR2 и QCR6 комплекса III, субъединицу NDUFA4 комплекса IV, альфа- и бета-субъединицы ATP-синтазы, транслоказу ADP/ATP и митохондриальную креатинкиназу; а также ферменты метаболизма 2-оксоглутарата, такие как изоцитратдегидрогеназа и субъединицы E1 и E2 2-оксоглутаратдегидрогеназы. Все они были известными связывающими кардиолипин белками, а докинг размещал пептид в доступных для растворителя участках, соседних с сайтами связывания кардиолипина, но не перекрывающихся с ними.
Затыкает утечку в стареющих митохондриях
- В клетках сердца старых животных митохондрии хуже держали протонный градиент — была лишняя утечка.
- Опыты с ингибиторами указали на изменённую форму переносчика ANT1, а не на его избыток.
- Обработка пептидом восстанавливала мембранный потенциал и оттягивала открытие поры проницаемости.
- У 39 людей 60-85 лет одна инфузия повышала энергетику мышцы, но к 7-му дню эффект исчезал.
▸Научная формулировка
Протонная утечка через ANT1 и стабилизация ATP-синтасомы
В пермеабилизированных кардиомиоцитах старых мышей и крыс митохондрии демонстрировали сниженное сопротивление наложенному протонному градиенту; ингибиторы ANT1 устраняли избыточную утечку, что указывает на конформационное изменение ANT1, а не на увеличение его количества. Биотинилированный SS-31 связывал ANT1 в пулл-даун-анализе, и это связывание конкурентно вытеснялось свободным пептидом; обработка стабилизировала ATP-синтасому, восстанавливала мембранный потенциал, нормализовала частоту митофлэшей и отсрочивала открытие поры транзиторной проницаемости. В рандомизированном исследовании у 39 взрослых в возрасте 60-85 лет однократная инфузия повышала показатель ATPmax скелетных мышц in vivo относительно плацебо, но этот эффект отсутствовал уже к 7-му дню.
Раздел 03
Биологические пути
- Связывание кардиолипинаЧередующийся ароматически-катионный мотив SS-31 связывает кардиолипин, фосфолипид внутренней мембраны митохондрий, с константой диссоциации около 1,87 мкМ в митохондриях и липосомах почек крыс.
- Защита комплекса цитохром c-кардиолипинSS-31 проникает в комплекс цитохром c-кардиолипин и сохраняет координацию гема Met80-Fe, подавляя пероксидазную активность, которая иначе окисляла бы ацильные цепи кардиолипина и нарушала дыхание.
- Электростатика поверхности мембраныВместо стехиометричного связывания радикалов SS-31 встраивается в поверхность бислоя, вызывая насыщаемое снижение поверхностного дзета-потенциала, что уплотняет упаковку липидов без дестабилизации мембраны.
- Стабилизация ANT1 и АТФ-синтасомыSS-31 связывает ANT1, устраняя конформационные изменения из-за избыточной утечки протонов в стареющих митохондриях, стабилизируя АТФ-синтасому и восстанавливая потенциал мембраны в кардиомиоцитах старых животных.
- Продукция АТФ в скелетных мышцахВ рандомизированном исследовании 39 взрослых 60-85 лет однократная инфузия SS-31 повышала ATPmax скелетных мышц in vivo относительно плацебо, хотя эффект переставал определяться уже к 7 дню.
Раздел 04
Информация о дозировке
D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2 (Dmt = 2,6-dimethyltyrosine)| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Подкожно — одобренное применение | Инструкция FDA, синдром Барта (Forzinity, 2025) | 40 мг раз в сутки при массе от 30 кг — около 440–570 мкг/кг для взрослого 70–90 кг; 20 мг, если фильтрация почек ниже 30 мл/мин | Одобрен для мышечной силы при сверхредкой генетической болезни, по силе разгибателей колена в открытом продолжении; рандомизированная часть провалила обе конечные точки. |
| Подкожно — митохондриальная миопатия | Фаза 3, митохондриальная болезнь мышц | 40 мг раз в сутки 24 недели у 218 рандомизированных пациентов — та же доза, которую позже одобрили при синдроме Барта | Обе основные точки провалены: −3,2 м в тесте шестиминутной ходьбы и −0,07 по утомляемости. Полноразмерное отрицательное исследование ровно на той дозе, которую сейчас продают и колют. |
| Подкожно — исследования при болезни глаз | Фаза 2 и две фазы 3, «сухая» дегенерация сетчатки | 40 мг раз в сутки 48 недель во второй фазе; в двух исследованиях третьей фазы та же доза 40 мг в сутки, набирают 360 пациентов | Вторая фаза провалила обе точки — рост атрофии и зрение при слабом свете, — а третья перешла на снимок фоторецепторов. На 2026 год результатов третьей фазы нет. |
| Внутривенно — исследование с инфузией | Фаза 1/2, подбор дозы, 36 пациентов | 0,01, 0,1 и 0,25 мг/кг в час в течение 2 часов — до 0,5 мг/кг за сеанс, около 35–45 мг для взрослого 70–90 кг, курс 5 дней | Пять дней инфузий дали 64,5 м в тесте ходьбы против 20,4 м на плацебо — ровно тот сигнал, который 24-недельная третья фаза не повторила. Это не укол дома. |
| Подкожно — самостоятельное применение | Самостоятельное применение вне исследований | Чаще всего повторяют 5–10 мг в сутки — около 55–140 мкг/кг для взрослого 70–90 кг; другие называют 500 мкг в сутки или до 20 мг циклами «5 через 2» | Разброс в сорок раз, и ни за одной точкой в нём нет исследования, причём всё это ниже 40 мг из испытаний. Заявленное про энергию, старение и работоспособность не проверяли ни на ком. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы
Раздел 06
Стабильность и хранение
Лиофилизированный материал
Его поставляют в виде лиофилизированного порошка, который хранят при −20°C. Модификация D-Arg обеспечивает пептиду устойчивость к расщеплению протеазами, а хорошая растворимость в воде делает его удобным для разведения.
После растворения
После растворения — будь то из порошка или в виде готового раствора — препарат хранят при 2–8°C, и он стабилен при физиологическом pH. Точный срок годности после разведения зависит от конкретного состава и партии.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
В целом хорошо переносится в клинических испытаниях. Реакции в месте инъекции. Транзиторная головная боль. Отсутствие серьёзных нежелательных явлений в исследованиях фаз 1-3. Ограниченные данные по долгосрочной безопасности.
Раздел 08
Регуляторный статус
Одобрение узкое, условное и пришло только после того, как ведомство однажды уже отклонило ту же заявку.
FDA / США
Одобрен, но только при синдроме Барта
FORZINITY (elamipretide) получил ускоренное одобрение FDA в сентябре 2025 года для улучшения силы мышц у пациентов весом от 30 кг с синдромом Барта на основании суррогатной конечной точки; сохранение одобрения зависит от подтверждающего испытания.
Путь к одобрению
Сначала был отказ
Консультативный комитет FDA поддержал одобрение голосованием 10 против 6 в октябре 2024 года, но в мае 2025 года ведомство выпустило письмо с полным отказом (Complete Response Letter) из-за инспекции стороннего производства, а не из-за данных об эффективности; Stealth подала заявку повторно и получила одобрение несколько месяцев спустя.
EMA / Европейский союз
Одобренного лечения при синдроме Барта пока нет
Stealth BioTherapeutics заявляет, что по состоянию на 2026 год одобренного EMA лечения синдрома Барта не существует; подтверждающее испытание для ускоренного одобрения в США всё ещё разрабатывается.
Другие показания
Два испытания фазы 3 не достигли конечных точек
Испытание MMPOWER-3 при первичной митохондриальной миопатии и испытание ReCLAIM-2 при сухой возрастной макулярной дегенерации оба не достигли первичных конечных точек; elamipretide не одобрен ни по одному из этих показаний.
WADA
Не входит в список запрещённых
Elamipretide не упомянут среди пептидных гормонов или факторов роста, запрещённых по категории S2, поэтому антидопинговых ограничений для одобренного препарата сейчас нет.
Одно одобренное показание не делает elamipretide препаратом широкого применения — он разрешён для конкретного редкого заболевания в конкретной дозе, на условиях, которые всё ещё могут измениться. Регуляторный статус различается по юрисдикциям и меняется со временем — прежде чем опираться на эти сведения, сверьтесь с актуальными документами своего регулятора.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipinBirk AV, Liu S, Soong Y, Mills W, Singh P, Warren JD, Seshan SV, Pardee JD, Szeto HH · Journal of the American Society of Nephrology · 2013
- [2]Targeting mitochondrial cardiolipin and the cytochrome c/cardiolipin complex to promote electron transport and optimize mitochondrial ATP synthesisBirk AV, Chao WM, Bracken C, Warren JD, Szeto HH · British Journal of Pharmacology · 2014
- [3]The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of actionMitchell W, Ng EA, Tamucci JD, Boyd KJ, Sathappa M, Coscia A, Pan M, Han X, Eddy NA, May ER, Szeto HH, Alder NN · Journal of Biological Chemistry · 2020
- [4]Mitochondrial protein interaction landscape of SS-31Chavez JD, Tang X, Campbell MD, Reyes G, Kramer PA, Stuppard R, Keller A, Zhang H, Rabinovitch PS, Marcinek DJ, Bruce JE · Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA · 2020
- [5]Reduction of elevated proton leak rejuvenates mitochondria in the aged cardiomyocyteZhang H, Alder NN, Wang W, Szeto H, Marcinek DJ, Rabinovitch PS · eLife · 2020
- [6]In vivo mitochondrial ATP production is improved in older adult skeletal muscle after a single dose of elamipretide in a randomized trialRoshanravan B, Liu SZ, Ali AS, Shankland EG, Goss C, Amory JK, Robertson HT, Marcinek DJ, Conley KE · PLoS One · 2021
- [7]Contemporary insights into elamipretide's mitochondrial mechanism of action and therapeutic effectsSabbah HN, Alder NN, Sparagna GC, Bruce JE, Stauffer BL, Chao LH, Pitceathly RDS, Maack C, Marcinek DJ · Biomedicine & Pharmacotherapy · 2025
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
Клинические данные по большей части отрицательные. Исследования при сердечной недостаточности (EMBRACE-STEMI, PROGRESS-HF) не достигли первичных конечных точек, а ключевое исследование фазы 3 при митохондриальной миопатии (MMPOWER-3) не показало улучшения дистанции ходьбы по сравнению с плацебо. Единственное одобренное показание — синдром Барта — основано на данных по силе мышц из неослеплённого продолжения исследования, притом что рандомизированная часть того же исследования тоже не достигла обеих своих первичных конечных точек.
Да, но только для одного узкого показания: под названием Forzinity, одобрен в 2025 году для повышения мышечной силы при синдроме Барта — сверхредком генетическом митохондриальном заболевании, — в дозе 40 мг один раз в день подкожно. Для любого другого состояния одобрения нет, и в запрещённый список WADA он не входит.
Одобренная доза при синдроме Барта — 40 мг один раз в день (20 мг при значительно сниженной функции почек), и во всех крупных исследованиях — при сердечной недостаточности, миопатии, сухой форме макулодистрофии — использовалась та же доза 40 мг в день. Дозы для самостоятельного применения, встречающиеся вне рамок исследований, обычно 5–10 мг в день, иногда циклами до 20 мг, значительно ниже этой и никогда не изучались.
В исследованиях основными эффектами названы реакции в месте инъекции и временная головная боль, серьёзных нежелательных явлений в исследованиях фаз 1–3 не зафиксировано. Данные по долгосрочной безопасности прямо ограничены, поскольку завершённые исследования длились максимум несколько месяцев.
Доказательств этому в исследованиях нет. Обоснование чисто механистическое — SS-31 связывается с кардиолипином во внутренней мембране митохондрий и улучшает электронный транспорт в изолированной ткани и в коротких однодозовых исследованиях, — но все исследования на людях, проверявшие более широкую клиническую пользу, от восстановления после инфаркта до заболеваний мышц и глаз, пока не достигли своей первичной конечной точки.
Лиофилизированный порошок хранится при −20 °C. После восстановления раствор стабилен при физиологическом pH и хранится при 2–8 °C, хотя точный срок использования зависит от конкретной формы выпуска и партии.