Аннотация
Комплексный обзор SS-31 (эламипретида) — митохондриально-направленного тетрапептида, связывающегося с кардиолипином для оптимизации функции цепи переноса электронов, снижения окислительного стресса и усиления производства ATP, с клиническими испытаниями при сердечной недостаточности, синдроме Барта и митохондриальной миопатии.
SS-31, также известный под клиническими названиями эламипретид, Bendavia и MTP-131, — синтетический митохондриально-направленный тетрапептид с последовательностью D-Arg-диметилTyr-Lys-Phe-NH2, избирательно концентрирующийся во внутренней митохондриальной мембране, где связывается с кардиолипином для оптимизации функции цепи переноса электронов, уменьшения генерации активных форм кислорода и усиления производства ATP. Разработанный из семейства пептидов Szeto–Schiller, он был открыт благодаря неожиданной находке Хейзел Х. Сцето и Питера У. Шиллера, которые наблюдали, что некоторые клеточно-проникающие пептиды проявляют неожиданные митохондриально-защитные свойства, независимые от их первоначального назначения. SS-31 с тех пор прошёл обширные доклинические исследования и несколько клинических испытаний компании Stealth BioTherapeutics при таких состояниях, как сердечная недостаточность, синдром Барта, первичная митохондриальная миопатия и возрастной митохондриальный спад.
Структурный дизайн SS-31 включает чередующийся ароматически-катионный мотив, обеспечивающий его уникальное фармакологическое поведение. D-аргинин создаёт положительный заряд, 2,6-диметилтирозин (Dmt) вносит как ароматический характер, так и мощную активность по поглощению радикалов, лизин добавляет ещё один положительный заряд, а фенилаланин завершает ароматически-катионный паттерн. Амидирование C-конца повышает стабильность против деградации карбоксипептидазами. Это специфическое расположение позволяет SS-31 проникать через клеточные мембраны и концентрироваться во внутренней митохондриальной мембране в 1000–5000 раз выше цитоплазматических концентраций, движимое электрохимическим потенциалом через мембрану.
Механизм действия SS-31 сосредоточен на его обратимом связывании с кардиолипином — уникальным дифосфатидилглицериновым липидом, находящимся почти исключительно во внутренней митохондриальной мембране. Кардиолипин играет ключевую структурную роль в организации комплексов цепи переноса электронов (I, III и IV) в суперкомплексы или респирасомы, обеспечивающие эффективный субстратный ченнелинг электронов. С возрастом и при заболеваниях кардиолипин окисляется и истощается, нарушая организацию суперкомплексов, увеличивая утечку электронов, генерирующих свободные радикалы, снижая эффективность производства ATP и дестабилизируя связывание цитохрома c.
Доклинические исследования продемонстрировали эффективность SS-31 в широком спектре моделей митохондриальной дисфункции. У состаревших мышей, получавших 5–10 мг/кг/сут внутрибрюшинно в течение 8–12 недель, SS-31 восстанавливал экспрессию генов биогенеза митохондрий, нормализовал белки слияния митохондрий, восстанавливал синаптические белки и снижал воспалительные маркеры.
Синдром Барта — редкое Х-сцепленное генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене тафазина, приводящими к аномальному ремоделированию кардиолипина, — представляет наиболее прямое применение SS-31. В этом синдроме дефектный состав кардиолипина нарушает сборку митохондриальных суперкомплексов, вызывая кардиомиопатию, скелетную миопатию, нейтропению и задержку роста.
Профиль безопасности SS-31 был благоприятным в клинических испытаниях. Пептид хорошо переносится при подкожном введении в дозах до 0,25 мг/кг/сут или 40 мг/сут в течение периодов до 24 недель. Наиболее распространённые нежелательные явления — умеренные реакции в месте инъекции. SS-31 получил статус орфанного препарата FDA, ускоренного рассмотрения и статус редкого педиатрического заболевания для синдрома Барта и первичной митохондриальной миопатии.
