Раздел 01
Применение
Диабет 1 и 2 типа (одобрено)
Одобрен под названием Symlin как дополнение к инсулину, который принимают во время еды. Снижает HbA1c (средний уровень сахара за 3 месяца) на 0,3–0,6% и помогает сбросить 1–3 кг — необычно, ведь препараты от диабета обычно повышают вес.
▸Научная формулировка
Одобрен FDA под названием Symlin для дополнительного применения вместе с прандиальным (пищевым) инсулином. Снижает HbA1c на 0,3–0,6% при одновременной потере веса на 1–3 кг (что необычно для препаратов от диабета, которые обычно вызывают набор веса).
Снижение веса
В сочетании с изменением образа жизни прамлинтид стабильно давал снижение веса на 3–7%. В комбинации с препаратом фентермином потеря веса достигала 11%.
▸Научная формулировка
Прамлинтид демонстрирует стабильную потерю веса на 3–7% в сочетании с поведенческими вмешательствами. Его изучали в комбинации с фентермином, где потеря веса достигала 11%.
Раздел 02
Механизм действия
Рецептор собирается из двух разных белков
- У амилина нет собственного гена рецептора: рабочий рецептор складывается из рецептора кальцитонина и вспомогательного белка.
- В клетках с рецептором кальцитонина и белком RAMP1 или RAMP3 появлялись места связывания амилина, а с RAMP2 — нет.
- Опыты с гибридными белками показали, что головная часть RAMP задаёт свойства, а хвостовая — вынос рецептора на поверхность.
- Получающиеся подтипы работают в основном через сигнал цАМФ; описаны также кальций и киназы ERK1/2.
▸Научная формулировка
Рецепторы амилина, формируемые кальцитониновым рецептором и RAMP
У амилина нет собственного гена рецептора. Ко-трансфекция клеток COS-7 человеческим кальцитониновым рецептором и RAMP1 или RAMP3 создавала специфичные сайты связывания крысиного амилина с двумя различными фармакологическими фенотипами, тогда как RAMP2 или пустой вектор такого эффекта не давали; ответы цАМФ соответствовали фенотипам связывания (Christopoulos, Mol Pharmacol 1999). Эксперименты с химерными RAMP показали, что аминоконец RAMP определяет фенотип, тогда как его трансмембранный и карбоксиконцевой домены определяют, какое количество рецептора достигает поверхности клетки (Zumpe, BBRC 2000). Образующиеся подтипы AMY1, AMY2 и AMY3 сопряжены преимущественно с цАМФ, хотя также сообщалось о фосфорилировании ERK1/2 и мобилизации кальция (Bower and Hay, Br J Pharmacol 2016).
Три замены, которые убирают склеивание в нити
- Участки природного амилина человека и кошки склеивались в амилоидные нити в пробирке, а те же участки у грызунов — нет.
- Ядром склеивания оказался короткий отрезок, и замена одной аминокислоты на пролин почти полностью снимала образование нитей.
- Прамлинтид — человеческий амилин с тремя такими пролинами грызунов, что убирает амилоид и токсичность, сохраняя работу на рецепторе.
- Расплата в том, что ради растворимости его приходится держать в кислом буфере около pH 4.
▸Научная формулировка
Замены пролином, блокирующие образование амилоидных фибрилл
Синтетические пептиды, соответствующие остаткам 20-29 островкового амилоидного полипептида человека и кошки, формировали амилоидоподобные фибриллы in vitro, тогда как аналогичные сегменты у трёх видов грызунов, у которых островковый амилоид никогда не развивается, этого не делали; последовательность Ala-Ile-Leu-Ser-Ser в положениях 25-29 составляла амилоидогенное ядро, а замена серина на пролин в положении 28 практически полностью устраняла образование фибрилл (Westermark, PNAS 1990). Прамлинтид представляет собой человеческий амилин, несущий именно эти характерные для грызунов пролины в положениях 25, 28 и 29, что устраняет образование амилоида и цитотоксичность при сохранении рецепторной активности; ценой этого является необходимость буферизации около pH 4 для сохранения растворимости (Bower and Hay, Br J Pharmacol 2016).
Участок мозга, читающий сигнал из крови
- Area postrema лежит вне гематоэнцефалического барьера и напрямую считывает вещества, принесённые кровью.
- У крыс разрушение этого участка заметно ослабляло снижение аппетита в ответ на введение амилина.
- В срезах мозга амилин возбуждал 48 процентов проверенных нейронов при концентрациях, близких к уровням в крови.
- Эти нейроны были в пятнадцать раз чувствительнее нейронов соседней структуры, а блокатор ослаблял ответ.
▸Научная формулировка
Area postrema как место действия циркулирующего амилина
Area postrema расположена вне гематоэнцефалического барьера и напрямую считывает сигналы, переносимые кровью. Термическая абляция area postrema и ядра одиночного пути у крыс значительно ослабляла анорексигенный ответ на внутрибрюшинное введение амилина (Lutz, Peptides 1998). На срезах мозга крыс амилин в концентрациях 10E-11–10E-8 М возбуждал 48% из 94 нейронов area postrema со средним порогом около 10E-10 М, близким к физиологическим уровням в плазме, причём эти нейроны были в пятнадцать раз более чувствительны, чем нейроны субфорникального органа; антагонист AC-187 ослаблял ответ, экспрессия c-Fos подтвердила это in vivo, а цГМФ выступал в роли возбуждающего вторичного мессенджера (Riediger, Am J Physiol 2001).
Желудок опорожняется медленнее, глюкагон не растёт
- У здоровых людей укол прамлинтида увеличивал время полуопорожнения желудка со 112 до 169 и 177 минут.
- Продвижение по тонкой и толстой кишке при этом не менялось.
- Маркёр активности блуждающего нерва снижался и обратно связывался со временем опорожнения, что указывает на торможение через нерв.
- В двух исследованиях при диабете 1 типа глюкагон после еды рос на плацебо, но ни в одной группе прамлинтида.
▸Научная формулировка
Вагусное замедление опорожнения желудка и подавление глюкагона
У здоровых людей, рандомизированных на плацебо или подкожное введение прамлинтида, время полуопорожнения желудка увеличивалось со 112 минут до 169 и 177 минут, тогда как транзит по тонкой и толстой кишке не менялся; уровень постпрандиального панкреатического полипептида — маркера вагусного холинергического оттока — снижался и обратно коррелировал со временем полуопорожнения, что указывает на вагусное торможение (Samsom, Am J Physiol 2000). В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с диабетом 1 типа уровень глюкагона в плазме после стандартизированного жидкого приёма пищи повышался в группе плацебо плюс инсулин, но не повышался ни в одной из групп прамлинтида, вне зависимости от способа введения — внутривенного или подкожного (Fineman, Metabolism 2002).
Раннее насыщение и совместная работа с лептином
- Один укол перед пробной едой снижал съеденную энергию на 202 ккал у мужчин с диабетом 2 типа на инсулине.
- У мужчин с ожирением без диабета снижение составило 170 ккал, при этом длительность приёма пищи не менялась.
- Оценки голода и гормоны кишечника указывали на первичное насыщение, а не на вовлечение других подавляющих аппетит пептидов.
- У крыс с ожирением совместное введение амилина и лептина давало синергичное снижение массы и вдвое большую потерю жира.
▸Научная формулировка
Насыщение, потребление пищи и взаимодействие с сигналингом лептина
При однократном подкожном введении перед пробным приёмом пищи прамлинтид снижал произвольное потребление энергии за столом-буфетом на 202 ккал у мужчин с диабетом 2 типа, получающих инсулин, и на 170 ккал у мужчин с ожирением без диабета, не влияя на продолжительность приёма пищи; оценки чувства голода и профили ХЦК, GLP-1 и PYY в плазме указывали на первичное сатиогенное действие, а не на вовлечение других анорексигенных кишечных пептидов (Chapman, Diabetologia 2005). У крыс с ожирением, вызванным диетой, совместное введение амилина и лептина давало формально синергичное снижение потребления пищи и массы тела, с потерей жира вдвое большей, чем у контрольных животных с парным кормлением, и без компенсаторного снижения энергозатрат (Trevaskis, Endocrinology 2008).
Раздел 03
Биологические пути
- Сборка рецептора CTR/RAMPУ амилина нет своего гена рецептора; котрансфекция геном кальцитонинового рецептора с RAMP1 или RAMP3 давала фенотипы AMY1/AMY3, сопряжённые в основном с цАМФ, а RAMP2 эффекта не давал (Christopoulos 1999).
- Замены пролина блокируют фибриллыПрамлинтид несёт пролины грызуньего типа в позициях 25, 28 и 29 амилина человека; эта замена почти устранила образование амилоидных фибрилл и цитотоксичность, сохранив активность рецептора (Westermark 1990).
- Детекция сигнала в area postremaУчасток ствола мозга без гематоэнцефалического барьера считывает циркулирующий амилин: нейроны крыс возбуждались при физиологических уровнях в плазме, а абляция ослабляла анорексию (Lutz 1998; Riediger 2001).
- Вагусное замедление опорожнения желудкаПодкожный прамлинтид увеличил время полуопорожнения желудка со 112 до 169-177 минут у здоровых людей; снижение панкреатического полипептида указывало на вагусное торможение (Samsom 2000).
- Насыщение и подавление глюкагонаПрамлинтид снижал потребление на шведском столе на 170-202 ккал у мужчин с ожирением и диабетом, не удлиняя приёмы пищи, и блокировал постпрандиальный подъём глюкагона, как при плацебо (Chapman 2005; Fineman 2002).
Раздел 04
Информация о дозировке
Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Подкожно — диабет 1 типа | Инструкция (Symlin), в дополнение к инсулину на еду | 15 мкг перед каждым приёмом пищи от 250 ккал или 30 г углеводов, дальше шаг 15 мкг не чаще раза в 3 дня, до 30 или 60 мкг | Уменьшить инсулин на еду вдвое — не опция. Главное предупреждение инструкции: тяжёлое падение сахара в течение 3 часов после укола, прежде всего при 1 типе. |
| Подкожно — диабет 2 типа | Инструкция (Symlin), в дополнение к инсулину на еду | 60 мкг перед каждым основным приёмом пищи, до 120 мкг после трёх дней без заметной тошноты; инсулин на еду уменьшен вдвое | Вчетверо больше стартовой дозы при 1 типе того же препарата: число следует за диагнозом, а не за весом. Потолок задаёт тошнота, из-за неё же дозу снижают. |
| Подкожно — ожирение без диабета | Фаза 2, подбор дозы у взрослых с ожирением, 4 и 12 месяцев | 120, 240 или 360 мкг два-три раза в сутки перед едой у 411 взрослых; лучшие группы потеряли на 6,1 кг и 7,2 кг больше плацебо | Дозы испытаний, так и не ставшие инструкцией: по весу препарат не одобрен, программу свернули. В этих группах меняли образ жизни, а инсулина, который надо резать, не было. |
| Подкожно — то, что можно достать сегодня | Снят с продажи в США; лицензированного препарата нет | Актуальной дозы нет. Ручки давали фиксированный шаг: SymlinPen 60 — 15, 30, 45 и 60 мкг, SymlinPen 120 — 60 и 120 мкг | Все формы Symlin в США сняты с производства. Без этого шага прибавку в 15 мкг набирают вручную — у препарата, инструкция которого требует урезать инсулин вдвое. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы
Раздел 06
Стабильность и хранение
Хранение препарата
Шприц-ручки Symlin до использования хранят при 2–8 °C. Пролиновые замены в структуре прамлинтида предотвращают амилоидную агрегацию, которая иначе происходила бы при физиологических концентрациях.
После вскрытия
После вскрытия ручку хранят при комнатной температуре (до 25 °C) или в холодильнике и используют в течение 30 дней. Замораживать её не следует ни на одном из этапов.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
Тошнота — наиболее частый побочный эффект (30-50% в начале лечения), обычно разрешающийся в течение 2-4 недель при постепенной титрации дозы. Возможна тяжёлая гипогликемия, особенно при диабете 1 типа — рекомендуется снижение дозы инсулина на 50% при начале терапии pramlintide. Анорексия, рвота, боль в животе. Реакции в месте инъекции.
Раздел 08
Регуляторный статус
FDA / США
Одобрен в 2005-м, снят в 2025-м
Symlin (SymlinPen 60/120) был одобрен как дополнение к прандиальному инсулину при диабете 1 и 2 типа. AstraZeneca прекратила производство, и последние формы ушли с рынка США около октября 2025 года; дженерик прамлинтида на рынок так и не вышел.
EMA / Европа
Никогда не был одобрен
Прамлинтид никогда не получал регистрации в ЕС и не был доступен по стандартному европейскому рецепту даже тогда, когда Symlin продавался в США.
WADA
Не запрещён
Прамлинтид и другие аналоги амилина не упоминаются ни в разделе пептидных гормонов (S2), ни в разделе метаболических модуляторов (S4) Запрещённого списка 2026 года.
Регуляторный статус различается по странам и меняется со временем. Решение производителя снять препарат с производства отражает коммерческий выбор, а не обязательно отзыв по соображениям безопасности — прежде чем полагаться на эти данные, проверьте текущую доступность.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]Multiple amylin receptors arise from receptor activity-modifying protein interaction with the calcitonin receptor gene productChristopoulos G, Perry KJ, Morfis M, Tilakaratne N, Gao Y, Fraser NJ, Main MJ, Foord SM, Sexton PM. · Molecular Pharmacology · 1999
- [2]Multiple RAMP domains are required for generation of amylin receptor phenotype from the calcitonin receptor gene productZumpe ET, Tilakaratne N, Fraser NJ, Christopoulos G, Foord SM, Sexton PM. · Biochemical and Biophysical Research Communications · 2000
- [3]Amylin structure-function relationships and receptor pharmacology: implications for amylin mimetic drug developmentBower RL, Hay DL. · British Journal of Pharmacology · 2016
- [4]Islet amyloid polypeptide: pinpointing amino acid residues linked to amyloid fibril formationWestermark P, Engstrom U, Johnson KH, Westermark GT, Betsholtz C. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 1990
- [5]Lesion of the area postrema/nucleus of the solitary tract (AP/NTS) attenuates the anorectic effects of amylin and calcitonin gene-related peptide (CGRP) in ratsLutz TA, Senn M, Althaus J, Del Prete E, Ehrensperger F, Scharrer E. · Peptides · 1998
- [6]Amylin potently activates AP neurons possibly via formation of the excitatory second messenger cGMPRiediger T, Schmid HA, Lutz T, Simon E. · American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology · 2001
- [7]Pramlintide, an amylin analog, selectively delays gastric emptying: potential role of vagal inhibitionSamsom M, Szarka LA, Camilleri M, Vella A, Zinsmeister AR, Rizza RA. · American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology · 2000
- [8]The human amylin analog, pramlintide, corrects postprandial hyperglucagonemia in patients with type 1 diabetesFineman MS, Koda JE, Shen LZ, Strobel SA, Maggs DG, Weyer C, Kolterman OG. · Metabolism · 2002
- [9]Effect of pramlintide on satiety and food intake in obese subjects and subjects with type 2 diabetesChapman I, Parker B, Doran S, Feinle-Bisset C, Wishart J, Strobel S, Wang Y, Burns C, Lush C, Weyer C, Horowitz M. · Diabetologia · 2005
- [10]Amylin-mediated restoration of leptin responsiveness in diet-induced obesity: magnitude and mechanismsTrevaskis JL, Coffey T, Cole R, Lei C, Wittmer C, Walsh B, Weyer C, Koda J, Baron AD, Parkes DG, Roth JD. · Endocrinology · 2008
- [11]Amylin: pharmacology, physiology, and clinical potentialHay DL, Chen S, Lutz TA, Parkes DG, Roth JD. · Pharmacological Reviews · 2015
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
Прамлинтид — синтетический аналог амилина, гормона, который в норме высвобождается вместе с инсулином из бета-клеток поджелудочной железы. Он действует на рецепторы амилина — рецептор кальцитонина в паре со вспомогательными белками RAMP, — в том числе в area postrema, области ствола мозга, напрямую считывающей сигналы из крови, и через этот путь замедляет опорожнение желудка, подавляет выброс глюкагона после еды и усиливает чувство насыщения.
Снижение веса — необычно для препарата от диабета, поскольку большинство таких средств его увеличивают. В качестве дополнения к инсулину при диабете он давал снижение веса на 1–3 кг наряду со снижением HbA1c на 0,3–0,6%. В испытании фазы 2 у взрослых с ожирением без диабета группы с более высокой дозой теряли на 6,1–7,2 кг больше, чем плацебо, за 4–12 месяцев, но прамлинтид никогда не был одобрен для снижения веса как самостоятельное средство.
Да, и это самое строгое предупреждение в инструкции, особенно при диабете 1 типа: тяжёлое снижение уровня сахара в крови может возникнуть в течение 3 часов после инъекции. Из-за этого при начале приёма прамлинтида дозу инсулина перед едой снижают вдвое.
Одобренная инструкция предписывала пациентам с диабетом 1 типа начинать с 15 мкг перед каждым приёмом пищи, повышая на 15 мкг не чаще чем раз в 3 дня до 30 или 60 мкг, с одновременным снижением инсулина перед едой на 50%. Пациенты с диабетом 2 типа начинали с более высокой дозы — 60 мкг на приём пищи, повышая до 120 мкг через три дня, если тошнота не была выраженной.
Доступные источники не приводят названной производителем причины — известно лишь, что все формы Symlin, включая фиксированные шприц-ручки SymlinPen 60 и SymlinPen 120, были выведены с рынка США, в результате чего лицензированного препарата прамлинтида там больше нет.
Они действуют на разные гормональные системы: прамлинтид имитирует амилин, семаглутид имитирует GLP-1, и оба замедляют опорожнение желудка и снижают аппетит через разные рецепторы. Прамлинтид одобрен только как дополнение к инсулину перед едой при диабете, с обязательным снижением дозы инсулина в начале приёма, тогда как препараты GLP-1 применяются как с инсулином, так и без него и также одобрены для управления весом как самостоятельное средство.
Тошнота — самый частый эффект, изначально возникающий у 30–50% людей, хотя обычно она ослабевает за 2–4 недели по мере постепенного повышения дозы. Помимо тошноты и риска гипогликемии, инструкция указывает анорексию, рвоту, боль в животе и реакции в месте инъекции.