Exenatide

Эксенатид — синтетическая копия экзендина-4, пептида из 39 аминокислот, впервые выделенного из слюны ящерицы-ядозуба (гила-монстра). Несмотря на то что его последовательность совпадает с человеческим GLP-1 лишь на 53%, он полностью активирует человеческий рецептор GLP-1 и, в отличие от природного гормона, устойчив к разрушению ферментом DPP-4 — именно поэтому он работает как лекарство, тогда как сам GLP-1 не работает. Это был первый агонист рецептора GLP-1, одобренный FDA — в 2005 году под названием Byetta.

Обе формы эксенатида — вводимый дважды в день Byetta и вводимый раз в неделю Bydureon BCise — были выведены с рынка США в октябре 2024 года. Причина в источниках не задокументирована; задокументировано другое: к тому моменту более новые препараты GLP-1 уже вытеснили его клинически, поскольку эксенатид снижает HbA1c меньше (на 0,8–1,5%), чем более новые агенты, и, в отличие от них, за почти два десятилетия на рынке так и не был одобрен для снижения веса.

В объединённом анализе исследований — шесть рандомизированных испытаний, 362 взрослых без диабета, срок 12–24 недели — люди на эксенатиде теряли примерно на 4,5 кг больше, чем на плацебо, и этот эффект сохранялся независимо от использованной дозы, поскольку отдельной дозы для лечения ожирения так и не установили. Несмотря на этот сигнал, производитель эксенатида за два десятилетия так и не подал заявку на показание «снижение веса», и ни одно испытание не наблюдало за пациентами дольше шести месяцев.

Более раннее испытание фазы 2 показало, что эксенатид, вводимый раз в неделю, улучшал двигательные показатели в состоянии «выключения» у людей с болезнью Паркинсона, что намекало на возможный болезнь-модифицирующий эффект. Последующее испытание фазы 3 этого не подтвердило: за 96 недель двигательные показатели на эксенатиде ухудшались сильнее, чем на плацебо, а журнал Lancet с тех пор опубликовал «Expression of Concern» в отношении этой публикации фазы 3. Текущие данные не подтверждают пользу при болезни Паркинсона.

Преобладают эффекты со стороны пищеварения, особенно у формы для двукратного приёма: тошнота примерно у 44% принимающих, рвота у 13%, диарея у 13%. Форма пролонгированного высвобождения для однократного приёма в неделю вызывает меньше тошноты, поскольку препарат высвобождается более постепенно, но может вызывать небольшие узелки в месте инъекции из-за частиц микросфер. Панкреатит — редкий, но признанный риск, есть предупреждение о C-клеточных опухолях щитовидной железы на основании данных на грызунах, а у некоторых пациентов вырабатываются антитела к препарату.

Эксенатид связывается с рецептором GLP-1 на бета-клетках поджелудочной железы, повышая уровень циклического АМФ через две ветви — одну через PKA, другую через белок Epac2, — которые вместе усиливают выброс инсулина, но только после того, как уровень глюкозы в крови уже начал снижаться. В клэмп-исследовании на людях секреция инсулина быстро падала, когда глюкоза опускалась ниже примерно 4 ммоль/л, — так же, как на плацебо, что отчасти объясняет, почему сам по себе препарат обычно не вызывает гипогликемию. Он также замедляет опорожнение желудка и действует на центры аппетита в мозге.

В нераспечатанном виде и шприц-ручки Byetta, и наборы Bydureon пролонгированного действия хранят в холодильнике при 2–8 °C, защищёнными от света. После начала использования шприц-ручку Byetta можно хранить при комнатной температуре до 30 дней; для набора микросфер Bydureon аналогичного разрешения на хранение при комнатной температуре не описано, поэтому он весь срок использования остаётся в холодильнике, также защищённым от света.