Section 01
À quoi il sert
Insuffisance cardiaque
Une étude a montré une taille d'infarctus réduite, une autre a évalué le médicament dans l'insuffisance cardiaque chronique. Les résultats cliniques furent mitigés, mais la fonction mitochondriale s'améliorait de façon constante.
▸Formulation clinique
Dans l'essai de phase 2a EMBRACE-STEMI, l'élamipretide administré par voie intraveineuse n'a pas réduit significativement la taille de l'infarctus (AUC de la CK-MB) par rapport au placebo chez les patients bénéficiant d'une ICP primaire. L'essai de phase 2 PROGRESS-HF, mené chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite, n'a de même montré aucun changement significatif du volume télésystolique du ventricule gauche ni de la fraction d'éjection. Il s'agissait dans les deux cas d'essais cliniques chez l'humain avec des critères d'évaluation principaux négatifs ; l'affirmation d'une amélioration constante des biomarqueurs mitochondriaux n'est pas étayée par ces publications.
Maladie musculaire mitochondriale
Dans des essais portant sur une maladie musculaire liée à un dysfonctionnement mitochondrial, le médicament améliorait les résultats du test de marche de 6 minutes, une mesure standard de la capacité physique de ces patients.
▸Formulation clinique
Dans des essais cliniques chez l'humain portant sur la myopathie mitochondriale primaire, l'essai croisé MMPOWER-2 a mis en évidence une différence de 19,8 mètres dans la distance parcourue au test de marche de 6 minutes, qui n'a pas atteint la significativité statistique (P=0,083), et l'essai pivot de phase 3 MMPOWER-3 n'a montré aucune amélioration de la distance parcourue en 6 minutes (-3,2 m, P=0,69) par rapport au placebo. Ces essais ne permettent pas d'étayer une amélioration des performances au test de marche de 6 minutes avec l'élamipretide dans cette population.
Syndrome de Barth
Le médicament agit sur le manque de cardiolipine, précisément la cause sous-jacente de cette maladie génétique rare des mitochondries, qui touche surtout le cœur et les muscles squelettiques et apparaît le plus souvent dès l'enfance.
▸Formulation clinique
Cible le déficit en cardiolipine, au cœur de cette maladie mitochondriale génétique.
Maladies liées à l'âge
Le dysfonctionnement mitochondrial — les centrales énergétiques des cellules — est à la base de nombreuses maladies liées à l'âge. Le SS-31 agit précisément sur cette cause profonde, plutôt que de se limiter à en soulager les symptômes.
▸Formulation clinique
Le dysfonctionnement mitochondrial est à l'origine de nombreuses pathologies liées au vieillissement — le SS-31 s'attaque à cette cause profonde.
Section 02
Mécanisme d'action
S'accrocher à une graisse mitochondriale
- La chimie alternée du peptide lui permet de s'accrocher sélectivement à la cardiolipine, une graisse confinée aux membranes internes des mitochondries.
- Dans les mitochondries de rein de rat et des membranes modèles, la force de liaison mesurée était d'environ 1,87 micromolaire.
- Il se liait à deux autres graisses membranaires plus faiblement qu'à la cardiolipine.
- Des travaux biophysiques indiquent qu'environ 1,4 à 1,5 molécule de cardiolipine s'engagent avec chaque peptide à saturation.
▸Formulation clinique
Liaison à la cardiolipine et accumulation dans la membrane interne
Le motif aromatique-cationique alterné du SS-31 (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2) entraîne une association sélective et saturable avec la cardiolipine, le phospholipide dianionique confiné à la membrane mitochondriale interne. À l'aide d'un analogue fluorescent sensible à la polarité dans des mitochondries de rein de rat et des liposomes modèles, Birk et ses collègues ont mesuré une constante de dissociation d'environ 1,87 µM pour la cardiolipine, avec une liaison plus faible à la phosphatidylsérine et à la phosphatidylglycérol. Des travaux biophysiques sur des vésicules définies indiquent que les résidus basiques s'ancrent au niveau des phosphates lipidiques tandis que les chaînes latérales aromatiques s'enfouissent dans la région des chaînes acyle, avec environ 1,4-1,5 molécule de cardiolipine engagée par peptide à saturation.
Empêcher un transporteur d'électrons destructeur
- Lorsque la cardiolipine se lie au transporteur d'électrons cytochrome c, ce dernier peut commencer à oxyder la graisse elle-même.
- Dans des membranes modèles et des préparations de rein de rat, le SS-31 a préservé la structure interne normale du transporteur.
- Cela a supprimé l'activité dommageable dans un test de laboratoire standard.
- Dans des mitochondries de rat fraîchement isolées, le même traitement a resserré le lien entre la consommation d'oxygène et la production d'énergie.
▸Formulation clinique
Protection du complexe cytochrome c-cardiolipine
La liaison de la cardiolipine au cytochrome c peut perturber la coordination hème Met80-Fe, transformant le transporteur d'électrons en une peroxydase qui oxyde les chaînes acyle de la cardiolipine. Dans des liposomes, des bicelles et des mitoplastes de rein de rat, le SS-31 pénétrait le complexe cytochrome c/cardiolipine et préservait la liaison Met80-Fe telle que mesurée par dichroïsme circulaire, supprimant l'activité peroxydase dans le test Amplex Red. Dans des mitochondries de rein de rat fraîchement isolées, le même traitement augmentait la respiration à l'état 3 et le rapport P/O, ce qui est cohérent avec un couplage plus étroit entre la consommation d'oxygène et la synthèse d'ATP plutôt qu'avec un piégeage des radicaux.
Modifier la charge électrique des membranes
- Plutôt que de neutraliser les radicaux un par un, le peptide se place à la surface de la membrane et en modifie la charge.
- Dans des vésicules artificielles, il a réduit la charge de surface jusqu'à un plateau proche de moins 30 millivolts sans l'inverser.
- Trois techniques structurales distinctes ont montré des lipides se compactant davantage sans que la membrane ne se rompe.
- Dans des mitochondries de levure dépourvues de cardiolipine, la liaison suivait la charge négative totale plutôt que la graisse spécifique.
▸Formulation clinique
Modulation de l'électrostatique de surface membranaire
Plutôt que d'agir de façon stœchiométrique comme un antioxydant, le SS-31 se répartit à l'interface de la bicouche avec une affinité déterminée par la densité de charge de surface. Dans des vésicules unilamellaires larges, il a produit une réduction saturable du potentiel zêta qui plafonnait près de -30 mV sans inverser la polarité, décrite par les auteurs comme un ajustement contrôlé à la baisse du champ interfacial. La RMN à l'état solide, la SAXS synchrotron et la dynamique moléculaire ont montré une auto-association lipidique accrue et un empaquetage latéral plus serré sans déstabiliser la phase lamellaire. Dans des mitochondries de levure dépourvues de cardiolipine synthase, la liaison suivait la charge anionique totale plutôt que l'identité du groupe de tête.
Les protéines voisines du peptide
- Un marquage chimique dans des cœurs de souris très âgées a cartographié les protéines à proximité desquelles se place le peptide.
- Les partenaires se répartissaient en deux groupes : la machinerie de production d'énergie et les enzymes d'une étape du métabolisme.
- Toutes étaient déjà connues pour se lier elles-mêmes à la cardiolipine.
- Un arrimage informatique a placé le peptide à côté des sites de liaison à la graisse, et non dessus.
▸Formulation clinique
Interaction avec OXPHOS et les enzymes du 2-oxoglutarate
Un pontage chimique couplé à la spectrométrie de masse dans des mitochondries de cœurs de souris âgées de 36-37 mois a cartographié le voisinage protéique du peptide. Les partenaires pontés se répartissaient en deux groupes : des composants de la phosphorylation oxydative, incluant les sous-unités QCR2 et QCR6 du complexe III, la sous-unité NDUFA4 du complexe IV, l'ATP synthase alpha et bêta, la translocase ADP/ATP et la créatine kinase mitochondriale ; et des enzymes du métabolisme du 2-oxoglutarate telles que l'isocitrate déshydrogénase et les sous-unités E1 et E2 de la 2-oxoglutarate déshydrogénase. Tous étaient des liants connus de la cardiolipine, et l'arrimage plaçait le peptide dans des régions accessibles au solvant, adjacentes aux sites de cardiolipine mais sans les chevaucher.
Colmater une fuite d'énergie musculaire
- Les mitochondries de souris et de rats âgés laissaient fuir des protons, et bloquer un transporteur a supprimé cet excès de fuite.
- Cela indiquait un changement de forme du transporteur plutôt qu'un plus grand nombre de copies de celui-ci.
- Le peptide marqué a fait chuter ce transporteur, stabilisé l'assemblage producteur d'énergie et rétabli la tension membranaire.
- Chez 39 adultes âgés de 60 à 85 ans, une seule perfusion a augmenté la capacité énergétique musculaire, mais l'effet a disparu au bout de 7 jours.
▸Formulation clinique
Fuite de protons via ANT1 et stabilisation de l'ATP synthasome
Dans des cardiomyocytes perméabilisés de souris et de rats âgés, les mitochondries montraient une résistance réduite à un gradient de protons imposé ; des inhibiteurs d'ANT1 abolissaient cette fuite excessive, impliquant un changement conformationnel d'ANT1 plutôt qu'une plus grande abondance. Le SS-31 biotinylé a précipité ANT1 et était concurrencé par le peptide libre, et le traitement stabilisait l'ATP synthasome, restaurait le potentiel de membrane, normalisait la fréquence des mitoflashs et retardait l'ouverture du pore de transition de perméabilité. Dans un essai randomisé chez 39 adultes âgés de 60 à 85 ans, une perfusion unique a augmenté l'ATPmax musculaire squelettique in vivo par rapport au placebo, un effet absent au jour 7.
Section 03
Voies biologiques
- Liaison à la cardiolipineLe motif aromatique-cationique alterné de SS-31 se lie à la cardiolipine, phospholipide de la membrane mitochondriale interne, avec une constante de dissociation proche de 1,87 uM dans les mitochondries et liposomes de rein de rat.
- Protection du complexe cytochrome c-cardiolipineSS-31 pénètre le complexe cytochrome c-cardiolipine et préserve la coordination hème Met80-Fe, supprimant l'activité peroxydase qui oxyderait sinon les chaînes acyles de la cardiolipine et nuirait à la respiration.
- Électrostatique de surface membranairePlutôt que de piéger les radicaux de façon stœchiométrique, SS-31 se répartit à l'interface de la bicouche, produisant une baisse saturable du potentiel zêta de surface qui resserre l'empilement lipidique sans déstabiliser la membrane.
- Stabilisation d'ANT1 et de l'ATP synthasomeSS-31 se lie à ANT1, corrigeant le changement conformationnel lié à la fuite excessive de protons dans les mitochondries âgées, stabilisant l'ATP synthasome et restaurant le potentiel membranaire des cardiomyocytes d'animaux âgés.
- Production d'ATP musculaire squelettiqueDans un essai randomisé portant sur 39 adultes de 60 à 85 ans, une perfusion unique de SS-31 a élevé l'ATPmax musculaire squelettique in vivo par rapport au placebo, bien que l'effet ne soit plus détectable au jour 7.
Section 04
Informations de dosage
D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2 (Dmt = 2,6-dimethyltyrosine)| Voie / système | Contexte | Plage étudiée | Limite |
|---|---|---|---|
| Sous-cutanée — usage approuvé | Notice FDA, syndrome de Barth (Forzinity, 2025) | 40 mg une fois par jour à partir de 30 kg — environ 440–570 µg/kg pour un adulte de 70–90 kg ; 20 mg si la filtration rénale passe sous 30 ml/min | Approuvé pour la force musculaire dans une maladie génétique ultrarare, sur la force du genou mesurée en extension ouverte ; la partie randomisée a manqué ses deux critères. |
| Sous-cutanée — myopathie mitochondriale | Phase 3, maladie mitochondriale du muscle | 40 mg une fois par jour pendant 24 semaines chez 218 patients randomisés — la dose même approuvée ensuite dans le syndrome de Barth | Les deux critères principaux ont échoué : −3,2 m au test de marche de six minutes et −0,07 sur la fatigue. Un essai négatif de puissance suffisante, à la dose exacte vendue et injectée. |
| Sous-cutanée — essais en maladie de l'œil | Phase 2 et deux phases 3, dégénérescence maculaire sèche | 40 mg une fois par jour pendant 48 semaines en phase 2 ; les deux essais de phase 3 utilisent les mêmes 40 mg par jour, avec 360 patients recrutés | La phase 2 a manqué ses deux critères — croissance de l'atrophie et vision en faible lumière — et la phase 3 est passée à une imagerie des photorécepteurs. Aucun résultat en 2026. |
| Intraveineuse — étude en perfusion | Phase 1/2, escalade de dose, 36 patients | 0,01, 0,1 et 0,25 mg/kg par heure sur 2 heures — jusqu'à 0,5 mg/kg par séance, environ 35–45 mg pour un adulte de 70–90 kg, pendant 5 jours | Cinq jours de perfusion ont donné 64,5 m au test de marche contre 20,4 m sous placebo — le signal même que la phase 3 de 24 semaines n'a pas reproduit. Pas une injection à domicile. |
| Sous-cutanée — auto-administration | Auto-administration en dehors de tout essai | Le plus repris : 5–10 mg par jour — environ 55–140 µg/kg pour un adulte de 70–90 kg ; d'autres citent 500 µg par jour ou jusqu'à 20 mg en cycles 5 jours sur 2 | Un écart de quarante fois sans une seule étude derrière le moindre point, et tout sous les 40 mg des essais. Ce qui est promis sur l'énergie, l'âge et la performance n'a été testé sur personne. |
Résultats
Niveau de remplissage de la seringue (seringue 100u)
Définissez des valeurs pour : Dose recommandée par kg.
Usage recherche uniquement. Ces informations sont à des fins éducatives et de recherche uniquement. Non destinées à un avis médical ou à l'automédication.
Section 05
Protocoles
Aucun protocole incluant ce peptide pour le moment. Parcourir tous les protocoles
Section 06
Stabilité et conservation
Matériel lyophilisé
Il est fourni sous forme de poudre lyophilisée, conservée à −20°C. Sa modification D-Arg confère au peptide une résistance à la dégradation par les protéases, et sa bonne solubilité dans l'eau facilite la reconstitution.
Après reconstitution
Une fois dissoute — qu'elle soit reconstituée à partir de la poudre ou fournie prête à l'emploi —, la solution se conserve à 2-8°C et reste stable au pH physiologique. La durée de conservation exacte après reconstitution dépend de la formulation précise et du lot.
Section 07
Effets secondaires et précautions
Généralement bien toléré dans les essais cliniques. Réactions au point d'injection. Céphalées transitoires. Aucun effet indésirable grave dans les études de phase 1 à 3. Données de sécurité à long terme limitées.
Section 08
Statut réglementaire
L'approbation est étroite, conditionnelle, et n'est intervenue qu'après un premier rejet de la même demande par l'agence.
FDA / États-Unis
Approuvé, mais uniquement pour le syndrome de Barth
FORZINITY (élamipretide) a reçu l'approbation accélérée de la FDA en septembre 2025 pour améliorer la force musculaire chez les patients d'au moins 30 kg atteints du syndrome de Barth, sur la base d'un critère de substitution ; le maintien de l'approbation dépend d'un essai de confirmation.
Chemin vers l'approbation
Un rejet est venu en premier
Un comité consultatif de la FDA a soutenu l'approbation par 10 voix contre 6 en octobre 2024, mais l'agence a émis une lettre de réponse complète en mai 2025 à la suite d'une inspection de fabrication chez un tiers, et non à cause des données d'efficacité ; Stealth a redéposé son dossier et obtenu l'approbation quelques mois plus tard.
EMA / Union européenne
Pas encore de traitement approuvé pour le syndrome de Barth
Stealth BioTherapeutics indique qu'aucun traitement approuvé par l'EMA pour le syndrome de Barth n'existe en 2026 ; un essai de confirmation pour l'approbation accélérée américaine est encore en cours de conception.
Autres indications
Deux essais de phase 3 ont manqué leur objectif
L'essai MMPOWER-3 dans la myopathie mitochondriale primaire et l'essai ReCLAIM-2 dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge de forme sèche ont chacun manqué leur critère d'évaluation principal ; l'élamipretide n'est approuvé pour aucune des deux indications.
AMA / WADA
Absent de la liste des interdictions
L'élamipretide ne figure pas parmi les hormones peptidiques ou facteurs de croissance interdits au titre de la catégorie S2 ; aucune restriction antidopage ne s'applique donc actuellement à ce médicament approuvé.
Une indication approuvée ne fait pas de l'élamipretide une thérapie à usage général — il est autorisé pour une maladie rare précise, à une dose précise, sous des conditions encore susceptibles d'évoluer. Le statut réglementaire diffère selon les juridictions et évolue dans le temps — vérifiez les documents à jour de votre propre autorité avant de vous y fier.
Section 09
Études de recherche
- [1]The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipinBirk AV, Liu S, Soong Y, Mills W, Singh P, Warren JD, Seshan SV, Pardee JD, Szeto HH · Journal of the American Society of Nephrology · 2013
- [2]Targeting mitochondrial cardiolipin and the cytochrome c/cardiolipin complex to promote electron transport and optimize mitochondrial ATP synthesisBirk AV, Chao WM, Bracken C, Warren JD, Szeto HH · British Journal of Pharmacology · 2014
- [3]The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of actionMitchell W, Ng EA, Tamucci JD, Boyd KJ, Sathappa M, Coscia A, Pan M, Han X, Eddy NA, May ER, Szeto HH, Alder NN · Journal of Biological Chemistry · 2020
- [4]Mitochondrial protein interaction landscape of SS-31Chavez JD, Tang X, Campbell MD, Reyes G, Kramer PA, Stuppard R, Keller A, Zhang H, Rabinovitch PS, Marcinek DJ, Bruce JE · Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA · 2020
- [5]Reduction of elevated proton leak rejuvenates mitochondria in the aged cardiomyocyteZhang H, Alder NN, Wang W, Szeto H, Marcinek DJ, Rabinovitch PS · eLife · 2020
- [6]In vivo mitochondrial ATP production is improved in older adult skeletal muscle after a single dose of elamipretide in a randomized trialRoshanravan B, Liu SZ, Ali AS, Shankland EG, Goss C, Amory JK, Robertson HT, Marcinek DJ, Conley KE · PLoS One · 2021
- [7]Contemporary insights into elamipretide's mitochondrial mechanism of action and therapeutic effectsSabbah HN, Alder NN, Sparagna GC, Bruce JE, Stauffer BL, Chao LH, Pitceathly RDS, Maack C, Marcinek DJ · Biomedicine & Pharmacotherapy · 2025
Section 10
Questions fréquentes
Le dossier clinique est majoritairement négatif. Les essais dans l'insuffisance cardiaque (EMBRACE-STEMI, PROGRESS-HF) ont manqué leurs critères principaux, et l'essai pivot de phase 3 sur la myopathie mitochondriale (MMPOWER-3) n'a montré aucune amélioration de la distance de marche par rapport au placebo. Son unique usage approuvé, le syndrome de Barth, repose sur des données de force issues d'une étude d'extension non en aveugle, après que la partie randomisée de ce même essai a elle aussi manqué ses deux critères principaux.
Oui, mais pour un seul usage restreint : sous le nom de Forzinity, approuvé en 2025 pour la force musculaire dans le syndrome de Barth, une maladie mitochondriale génétique ultra-rare, à une dose de 40 mg une fois par jour en injection sous-cutanée. Il n'a d'approbation pour aucune autre affection, et ne figure pas sur la liste des interdictions de l'AMA.
La dose approuvée pour le syndrome de Barth est de 40 mg une fois par jour (20 mg en cas d'insuffisance rénale significative), et chaque essai majeur — insuffisance cardiaque, myopathie, dégénérescence maculaire sèche — a utilisé cette même dose de 40 mg par jour. Les doses auto-administrées circulant en dehors de tout essai, typiquement 5 à 10 mg par jour, parfois montées en cycles jusqu'à 20 mg, sont bien en dessous de ce niveau et n'ont jamais été étudiées.
Les essais rapportent des réactions au point d'injection et des maux de tête transitoires comme principaux effets, sans effet indésirable grave dans l'ensemble des études de phase 1 à 3. Les données de sécurité à long terme sont explicitement limitées, puisque les essais achevés ont duré au maximum quelques mois.
Il n'existe aucune preuve d'essai clinique pour cela. Le raisonnement est mécanistique — le SS-31 se lie à la cardiolipine dans la membrane interne des mitochondries et améliore le transport d'électrons dans des tissus isolés et des études à dose unique — mais tous les essais chez l'humain testant un bénéfice clinique plus large, de la récupération après crise cardiaque aux maladies musculaires et oculaires, ont pour l'instant échoué à atteindre leur critère principal.
La poudre lyophilisée est conservée à −20 °C. Une fois reconstituée, la solution est stable à pH physiologique et conservée à 2–8 °C, bien que la durée d'utilisation exacte dépende de la formulation et du lot spécifiques.