Qu'est-ce que le SS-31 ?

Le SS-31, également connu sous ses noms cliniques élamipretide, Bendavia et MTP-131, est un tétrapeptide synthétique ciblant les mitochondries, de séquence D-Arg-diméthylTyr-Lys-Phe-NH2, qui se concentre sélectivement dans la membrane mitochondriale interne où il se lie à la cardiolipine pour optimiser la fonction de la chaîne de transport d'électrons, réduire la génération d'espèces réactives de l'oxygène et améliorer la production d'ATP. Développé à partir de la famille de peptides Szeto-Schiller, il a été découvert grâce à une observation fortuite de Hazel H. Szeto et Peter W. Schiller, qui ont remarqué que certains peptides pénétrant les cellules présentaient des propriétés protectrices mitochondriales inattendues, indépendantes de leur objectif de conception initial. Le SS-31 a depuis progressé à travers une recherche préclinique approfondie et plusieurs essais cliniques menés par Stealth BioTherapeutics pour des affections telles que l'insuffisance cardiaque, le syndrome de Barth, la myopathie mitochondriale primaire et le déclin mitochondrial lié à l'âge.

Conception structurale

La conception structurale du SS-31 présente un motif aromatique-cationique alterné qui permet son comportement pharmacologique unique. La D-arginine apporte une charge positive, la 2,6-diméthyltyrosine (Dmt) contribue à la fois par son caractère aromatique et par une puissante activité de piégeage des radicaux, la lysine ajoute une autre charge positive, et la phénylalanine complète le motif aromatique-cationique. L'amidation en position C-terminale améliore la stabilité face à la dégradation par les carboxypeptidases. Cet agencement spécifique permet au SS-31 de pénétrer les membranes cellulaires et de se concentrer dans la membrane mitochondriale interne à des niveaux 1000 à 5000 fois supérieurs aux concentrations cytoplasmiques, sous l'effet du potentiel électrochimique à travers la membrane.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du SS-31 repose sur sa liaison réversible à la cardiolipine, un lipide diphosphatidylglycérol unique que l'on trouve presque exclusivement dans la membrane mitochondriale interne. La cardiolipine joue un rôle structural essentiel dans l'organisation des complexes de la chaîne de transport d'électrons (I, III et IV) en supercomplexes ou respirasomes, permettant un acheminement efficace des électrons entre substrats. La cardiolipine ancre également le cytochrome c à la surface externe de la membrane interne, le positionnant pour un transfert optimal d'électrons entre le complexe III et le complexe IV. Avec le vieillissement et la maladie, la cardiolipine s'oxyde et s'épuise, perturbant l'organisation des supercomplexes, augmentant la fuite d'électrons qui génère des radicaux superoxydes, réduisant l'efficacité de la production d'ATP et déstabilisant la liaison du cytochrome c.

En se liant à la cardiolipine, le SS-31 stabilise les interactions cardiolipine-protéines qui maintiennent l'intégrité des supercomplexes, module l'interaction cardiolipine-cytochrome c en faveur du transfert d'électrons plutôt que de l'activité peroxydase, inhibe l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale, empêche la libération du cytochrome c dans le cytoplasme (ce qui déclencherait l'apoptose), maintient le potentiel de membrane mitochondrial et améliore la production d'ATP tout en supprimant la génération d'espèces réactives de l'oxygène. Il est important de noter que ces effets sont les plus marqués dans les mitochondries dysfonctionnelles dont l'organisation de la cardiolipine est perturbée, ce qui signifie que le SS-31 améliore préférentiellement la fonction dans les cellules malades ou âgées, tout en ayant un effet minimal sur les mitochondries saines qui possèdent déjà une organisation intacte des supercomplexes.

Données précliniques sur le vieillissement

La recherche préclinique a démontré l'efficacité du SS-31 dans un large éventail de modèles de dysfonction mitochondriale. Chez des souris âgées traitées avec 5 à 10 mg par kg par jour par injection intrapéritonéale pendant 8 à 12 semaines, le SS-31 restaure l'expression des gènes de biogenèse mitochondriale, notamment PGC-1alpha, Nrf1, Nrf2 et TFAM, normalise les protéines de fusion mitochondriale Mfn1 et Mfn2, restaure les protéines synaptiques PSD-95 et synaptophysine, et réduit les marqueurs inflammatoires NF-kB, IL-6 et TNF-alpha. Ces résultats indiquent que le SS-31 ne restaure pas seulement la fonction mitochondriale, mais inverse également des changements plus larges liés à l'âge dans l'expression génique et l'inflammation tissulaire.

Recherche cardiaque

Dans la recherche cardiaque, le SS-31 a montré des résultats particulièrement prometteurs. Il protège contre les lésions d'ischémie-reperfusion en réduisant les espèces réactives de l'oxygène, en préservant les niveaux d'ATP et en réduisant la taille de l'infarctus. Dans les modèles d'insuffisance cardiaque, le SS-31 améliore la fonction diastolique, réduit le remodelage cardiaque et normalise les rapports phosphocréatine/ATP qui indiquent le statut énergétique du myocarde. Un résultat notable issu d'études de combinaison avec le NMN a montré que, tandis que le SS-31 restaure la fonction diastolique et le NMN restaure la fonction systolique lors d'une charge de travail élevée dans des cœurs âgés, la combinaison normalise les deux paramètres de manière synergique.

Syndrome de Barth

Le syndrome de Barth, une maladie génétique rare liée au chromosome X causée par des mutations du gène de la tafazzine entraînant un remodelage anormal de la cardiolipine, représente l'application la plus directe pour le SS-31. Dans le syndrome de Barth, une composition défectueuse de la cardiolipine perturbe l'assemblage des supercomplexes mitochondriaux, provoquant une cardiomyopathie, une myopathie squelettique, une neutropénie et un retard de croissance. La capacité du SS-31 à stabiliser les interactions cardiolipine-protéines s'attaque au défaut moléculaire fondamental, et Stealth BioTherapeutics a développé le composé sous le nom de marque FORZINITY pour cette indication.

Autres applications précliniques

Les applications neurologiques du SS-31 ont été explorées dans des modèles de maladie d'Alzheimer, de traumatisme crânien et de neuropathie optique. Dans les modèles d'Alzheimer, le SS-31 réduit la pathologie amyloïde-bêta et favorise la biogenèse mitochondriale. Dans le traumatisme crânien, il régule à la hausse SIRT1 et PGC-1alpha pour soutenir la récupération mitochondriale. Pour les neuropathies optiques, y compris la neuropathie optique héréditaire de Leber, le SS-31 favorise la signalisation du BDNF et la motilité mitochondriale dans les cellules du nerf optique, soutenant le transport axonal et la survie neuronale.

D'autres résultats précliniques concernent les maladies métaboliques et rénales. Dans les modèles de néphropathie diabétique, le SS-31 diminue la protéinurie et réduit les marqueurs de stress oxydatif. Dans les modèles de neuroinflammation induite par le lipopolysaccharide, le peptide restaure l'activité de la superoxyde dismutase, les niveaux de BDNF et l'expression des protéines synaptiques. Le SS-31 régule également à la hausse la frataxine dans des modèles pertinents pour l'ataxie de Friedreich, suggérant une application potentielle dans cette maladie mitochondriale.

Essais cliniques

Les essais cliniques ont fait progresser le SS-31 à travers des études de phase 2 et de phase 3. L'essai EMBRACE chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque a démontré une réduction des niveaux de NT-proBNP (un biomarqueur de la gravité de l'insuffisance cardiaque) et une amélioration de la distance de marche de six minutes. Les essais MMPOWER dans la myopathie mitochondriale primaire ont évalué l'administration sous-cutanée et ont montré des résultats mitigés, avec certaines améliorations de la tolérance à l'effort mais sans atteindre tous les critères d'évaluation principaux. Des essais dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge de forme sèche et dans les maladies rénales ont également été menés, avec des résultats variables.

Sécurité et statut réglementaire

Le profil de sécurité du SS-31 a été favorable dans l'ensemble des essais cliniques. Le peptide est bien toléré en administration sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 0,25 mg par kg par jour ou 40 mg par jour, sur des périodes allant jusqu'à 24 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions légères au site d'injection. Aucune toxicité mitochondriale n'a été observée dans les tissus sains, ce qui est cohérent avec l'action préférentielle du composé sur les mitochondries dysfonctionnelles. L'absence d'effets sur les mitochondries normales offre une marge de sécurité importante.

Concernant le statut réglementaire, le SS-31 a reçu de la FDA la désignation de médicament orphelin, la désignation de voie accélérée (Fast Track) et la désignation de maladie pédiatrique rare pour le syndrome de Barth et la myopathie mitochondriale primaire. Une approbation réglementaire complète n'a pas encore été accordée pour aucune indication. La recherche se poursuit pour des affections liées au vieillissement, notamment le déclin cognitif, la fonction musculaire et l'énergétique cardiaque, bien que ces indications plus larges en soient à des stades plus précoces de développement clinique.