Section 01
À quoi il sert
Maladie d'Alzheimer
L'humanine protège les neurones contre le bêta-amyloïde toxique, cause principale de la maladie d'Alzheimer. Dans des études animales, la mort neuronale a diminué, mémoire et pensée se sont améliorées, et l'accumulation d'amyloïde a reculé.
▸Formulation clinique
Humanin protège les neurones de la toxicité du peptide amyloïde-bêta, le principal mécanisme pathologique de la MA. Des études précliniques montrent une réduction de la mort neuronale, une amélioration de la fonction cognitive et une diminution de la charge amyloïde.
Protection cardiovasculaire
Des études montrent que l'humanine réduit les lésions cardiaques après une ischémie, freine l'athérosclérose (plaques vasculaires) et améliore la fonction vasculaire. Plus son taux sanguin est bas, plus le risque cardiovasculaire augmente.
▸Formulation clinique
La recherche montre qu'Humanin réduit les lésions d'ischémie/reperfusion cardiaque, inhibe l'athérosclérose et améliore la fonction endothéliale. Les taux circulants d'Humanin sont inversement corrélés au risque de maladie cardiovasculaire.
Métabolisme et vieillissement
L'humanine améliore la sensibilité à l'insuline, réduit la stéatose hépatique et renforce les mitochondries, centrales énergétiques de la cellule. Elle pourrait contrer le ralentissement métabolique lié à l'âge par leur dysfonctionnement.
▸Formulation clinique
Humanin améliore la sensibilité à l'insuline, réduit la stéatose hépatique et renforce la fonction mitochondriale. Elle pourrait contrecarrer le déclin métabolique associé au dysfonctionnement mitochondrial lié à l'âge.
Recherche mitochondriale
L'humanine est un outil clé pour étudier les signaux produits dans les mitochondries (les centrales énergétiques de la cellule) et transmis au noyau et à d'autres parties de la cellule. Un domaine de recherche nouveau, encore peu exploré.
▸Formulation clinique
Humanin sert d'outil de recherche clé pour comprendre la signalisation des peptides dérivés des mitochondries — une nouvelle classe de signaux rétrogrades des mitochondries vers le noyau et d'autres compartiments cellulaires.
Section 02
Mécanisme d'action
Une minuscule protéine fabriquée par les mitochondries
- Les chercheurs l'ont découverte en criblant des gènes capables de sauver des cellules nerveuses de la mort.
- Ces cellules avaient été endommagées par des gènes liés à Alzheimer et par la bêta-amyloïde, la protéine des plaques.
- Elle n'a pas réussi à sauver des cellules mourant de deux autres causes génétiques, ce qui montre un effet sélectif.
- Sa séquence de 24 éléments se trouve à l'intérieur d'un gène de l'ADN mitochondrial, le génome propre à la centrale énergétique de la cellule.
▸Formulation clinique
Court cadre de lecture ouvert dans l'ARNr 16S mitochondrial
L'humanine a été découverte par un criblage d'expression fonctionnelle d'ADNc capables de sauver des cellules neuronales de la mort induite par plusieurs gènes de la maladie d'Alzheimer familiale et par l'amyloïde-bêta. Le clone codait un polypeptide de 24 acides aminés qui était transcrit puis sécrété dans le milieu de culture, et le sauvetage dépendait de sa structure primaire, sans effet sur la mort induite par les mutants Q79 ou SOD1. La séquence identique est présente dans l'ADN mitochondrial, à l'intérieur du gène de l'ARNr 16S MT-RNR2, ce qui place l'humanine dans la famille des peptides d'origine mitochondriale.
Bloquer les protéines d'auto-destruction de la cellule
- Elle capture une protéine appelée Bax et l'empêche d'atteindre les mitochondries pour déclencher la mort cellulaire.
- Réduire au silence le peptide a rendu les cellules plus vulnérables et a laissé davantage de Bax migrer vers les membranes.
- Elle se lie aussi à une forme longue d'une protéine tueuse apparentée, mais pas aux formes plus courtes.
- Tous ces résultats proviennent de lignées cellulaires et de mitochondries isolées, et non d'animaux.
▸Formulation clinique
Séquestration de Bax et BimEL à la membrane mitochondriale externe
L'humanine se lie à Bax et empêche sa translocation du cytosol vers les mitochondries ; réduire l'humanine par siRNA sensibilise les cellules à Bax et augmente le déplacement de Bax vers les membranes. L'humanine se lie également à l'isoforme extra-longue BimEL, mais pas à BimL ni à BimS, et protège contre l'apoptose induite par BimEL, tandis que les mutants d'humanine incapables de se lier à BimEL perdent cette protection. Sur des mitochondries isolées de cellules bax-null, l'humanine bloquait encore la libération de SMAC et du cytochrome c induite par BimEL et empêchait l'oligomérisation de Bak. Lignées cellulaires et organites isolés.
Un récepteur en trois parties
- Dans deux lignées de cellules nerveuses, le peptide a fait s'assembler trois éléments du récepteur.
- Le traitement a activé STAT3, un messager portant des signaux de survie vers le noyau.
- Réduire au silence deux des éléments du récepteur a diminué l'effet protecteur à environ un cinquième.
- Injectée chez la souris, elle a augmenté la signalisation de survie dans l'hippocampe des animaux âgés, mais pas des jeunes.
▸Formulation clinique
Complexe récepteur CNTFR-alpha/WSX-1/gp130 et STAT3
Dans les cellules neurohybrides F11 et SH-SY5Y, l'humanine a induit une hétéro-oligomérisation des domaines extracellulaires recombinants de CNTFR-alpha, WSX-1 et gp130, et l'immunoprécipitation a montré une association dépendante de l'humanine entre WSX-1 endogène et gp130. Le traitement a augmenté la phosphorylation de STAT3 sur Tyr705, et le siRNA dirigé contre CNTFR-alpha ou WSX-1 a réduit la cytoprotection de l'humanine et du HNG à environ 20 % du témoin. En agissant via GP130/IL6ST, l'humanine augmente aussi la phosphorylation d'AKT, d'ERK1/2 et de STAT3 via respectivement PI3K, MEK et JAK, et l'humanine injectée a augmenté la phosphorylation hippocampique d'AKT et d'ERK1/2 chez les souris âgées mais pas chez les jeunes souris.
Rivaliser avec la protéine des plaques d'Alzheimer
- Elle attire les cellules immunitaires nettoyeuses via un récepteur également utilisé par la bêta-amyloïde 42.
- Dans des cellules précurseurs nerveuses, les deux molécules activaient ce récepteur, mais seule la bêta-amyloïde tuait les cellules.
- Le peptide a bloqué cette mort cellulaire, ce qui concorde avec une compétition entre les deux pour le même récepteur.
- Des structures à haute résolution obtenues plus tard ont montré exactement où chaque molécule se place à l'intérieur du récepteur.
▸Formulation clinique
FPR2/FPRL1, un récepteur partagé avec l'amyloïde-bêta 42
L'humanine synthétique a induit la chimiotaxie des phagocytes mononucléés via le FPRL1 humain et son équivalent murin FPR2, les mêmes récepteurs utilisés par l'amyloïde-bêta 42. Dans des cellules neuroblastiques, les deux peptides activaient FPRL1, mais seule l'amyloïde-bêta 42 provoquait une mort apoptotique, que l'humanine bloquait, ce qui est cohérent avec une compétition pour l'accès au récepteur. Des structures de cryo-microscopie électronique du FPR2 lié à Gi avec l'amyloïde-bêta 42 ou l'humanine N-formylée ont ensuite localisé la reconnaissance à une cavité polaire à l'intérieur du faisceau hélicoïdal du récepteur et à un sillon hydrophobe dans la région extracellulaire.
Effets sur la glycémie chez le rongeur
- Une méthode de criblage a identifié une protéine de transport (IGFBP-3) qui se lie directement au peptide.
- Injectée dans le cerveau du rat, elle a réduit la production de sucre par le foie et augmenté sa captation ailleurs.
- Cet effet passait par un messager cérébral, et bloquer ce messager l'a supprimé.
- Chez des souris dont le flux sanguin cardiaque était interrompu, une version modifiée a augmenté deux signaux protecteurs.
▸Formulation clinique
Liaison à l'IGFBP-3 et signalisation métabolique chez les rongeurs
Un criblage double hybride en levure a identifié l'humanine comme partenaire de liaison de l'IGFBP-3 ; la liaison se localise au domaine de liaison à l'héparine de 18 acides aminés de l'IGFBP-3, n'entre pas en compétition avec l'IGF-I, et est perdue dans le variant F6A. Chez le rat, l'humanine administrée par voie intracérébroventriculaire pendant un clamp hyperinsulinémique-euglycémique a diminué la production hépatique de glucose et augmenté la captation périphérique du glucose, avec une augmentation d'environ dix fois de la phosphorylation hypothalamique de STAT3, abolie par l'inhibition de STAT3 ; l'analogue ne se liant pas à l'IGFBP-3 était plus puissant. Lors d'une ischémie-reperfusion myocardique chez la souris, l'analogue HNG a augmenté la phosphorylation d'AMPK et d'eNOS.
Section 03
Voies biologiques
- STAT3 via récepteur tripartiteL'humanine entraîne l'hétéro-oligomérisation de CNTFR-alpha, WSX-1 et gp130, augmentant la phosphorylation de STAT3 sur Tyr705 ; l'extinction de CNTFR-alpha ou de WSX-1 réduit la cytoprotection à environ 20 % du témoin.
- Séquestration de Bax et BimELL'humanine se lie à Bax, empêchant sa translocation vers les mitochondries, et se lie séparément à BimEL pour bloquer l'apoptose induite par BimEL, bloquant encore la libération du cytochrome c dans des lignées bax-nulles et des organites isolés.
- FPR2/FPRL1 partagé avec l'amyloïde-bêtaL'humanine active FPRL1/FPR2, les mêmes récepteurs utilisés par l'amyloïde-bêta 42, stimulant la chimiotaxie des phagocytes ; dans des cellules neuroblastiques, l'amyloïde-bêta 42 provoquait l'apoptose via ce récepteur, que l'humanine bloquait.
- Liaison à l'IGFBP-3 et AMPK/eNOSL'humanine se lie au domaine de liaison à l'héparine de l'IGFBP-3 sans entrer en compétition avec l'IGF-I ; chez le rat, cela a réduit la production hépatique de glucose via STAT3 hypothalamique, tandis que HNG augmentait la phosphorylation d'AMPK et d'eNOS.
Section 04
Informations de dosage
MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA| Voie / système | Contexte | Plage étudiée | Limite |
|---|---|---|---|
| Endogène — mesuré, non administré | Études observationnelles ; personne n'en a reçu | Médiane de 774 pg/mL chez les sédentaires contre 1258 pg/mL chez les athlètes ; 2,2 ± 1,5 ng/mL avec des vaisseaux sains contre 1,3 ± 1,1 ng/mL sans | Des niveaux que le corps tient seul et que personne n'a modifiés : seulement comparés à la forme physique et aux vaisseaux. Rien sur l'injection de milligrammes. |
| Dans l'abdomen — études chez la souris | Souris âgées ; HNG, une version renforcée de laboratoire | HNG 4 mg/kg deux fois par semaine dès l'âge de 18 mois pendant 14 mois ; les modèles cardiaques et métaboliques ont utilisé 0,1–4 mg/kg par jour | Le HNG est une humanine renforcée, injectée dans le ventre de souris. 4 mg/kg feraient 280–360 mg chez un adulte de 70–90 kg : jamais donné à personne. |
| Sous-cutanée — auto-administration | Vendeurs de produits de recherche et pratique communautaire | 1–5 mg par jour, ou environ 1 mg par prise trois fois par semaine, par cycles de 4–12 semaines — environ 11–71 µg/kg pour un adulte de 70–90 kg | Les vendeurs disent ouvertement que ces chiffres viennent des mg/kg de la souris. Aucun essai enregistré n'a jamais donné d'humanine ou de HNG à une personne. |
Résultats
Niveau de remplissage de la seringue (seringue 100u)
Définissez des valeurs pour : Dose recommandée par kg.
Usage recherche uniquement. Ces informations sont à des fins éducatives et de recherche uniquement. Non destinées à un avis médical ou à l'automédication.
Section 05
Protocoles
Aucun protocole incluant ce peptide pour le moment. Parcourir tous les protocoles
Section 06
Stabilité et conservation
Matériel lyophilisé
Conservé à −20 °C, à l'abri de l'air et de la lumière. La méthionine en position 1 rend le peptide sujet à l'oxydation, et la durée exacte de conservation dépend du lot et du fabricant.
Après reconstitution
Reconstitué avec de l'eau stérile peu avant emploi. Le peptide s'oxydant facilement, la solution est conservée au froid et utilisée rapidement, la durée exacte suivant les indications du fabricant.
Section 07
Effets secondaires et précautions
Données d'innocuité humaines limitées, la humanine restant largement au stade de la recherche préclinique. Aucune toxicité significative observée dans les études animales aux doses thérapeutiques. Préoccupation théorique selon laquelle l'activité anti-apoptotique pourrait favoriser la survie de cellules endommagées ou prémalignes.
Section 08
Statut réglementaire
Elle reste un peptide de recherche préclinique : il n'existe ni notice approuvée, ni indication, ni posologie, ni profil de sécurité humaine établi.
FDA / États-Unis
Non approuvée
L'humanine n'a jamais été proposée dans le processus de nomination des substances 503A et ne figure pas sur la 503A Bulks List, de sorte que la section 503A n'ouvre aucune voie légale de préparation pour l'usage humain.
UE / EMA
Non approuvée
L'humanine n'a pas d'autorisation de mise sur le marché dans l'UE et ne figure pas parmi les médicaments évalués par le CHMP.
AMA / WADA
Interdite au titre de la catégorie S0
L'humanine n'est pas nommée dans la liste, mais en tant que peptide d'origine mitochondriale en dehors de la voie hormone de croissance/IGF-1 couverte par S2, elle relève de la clause générale S0 pour les substances non approuvées — interdite en permanence, sans autorisation d'usage à des fins thérapeutiques.
Essais cliniques
Aucun essai achevé chez l'humain
Les preuves des effets cytoprotecteurs et métaboliques de l'humanine proviennent de cultures cellulaires et de modèles chez le rongeur ; aucune étude de phase I de sécurité ou de pharmacocinétique chez l'humain n'a été publiée.
La mention «réservé à la recherche» ne fait pas de l'humanine un médicament approuvé et ne dit rien de sa pureté. Le statut réglementaire diffère selon les juridictions et évolue dans le temps : vérifiez les documents à jour de votre propre autorité avant de vous y fier.
Section 09
Études de recherche
- [1]A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and AbetaHashimoto Y, Niikura T, Tajima H, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 2001
- [2]Humanin peptide suppresses apoptosis by interfering with Bax activationGuo B, Zhai D, Cabezas E, et al. · Nature · 2003
- [3]Cytoprotective peptide humanin binds and inhibits proapoptotic Bcl-2/Bax family protein BimELLuciano F, Zhai D, Zhu X, et al. · Journal of Biological Chemistry · 2005
- [4]Humanin inhibits neuronal cell death by interacting with a cytokine receptor complex or complexes involving CNTF receptor alpha/WSX-1/gp130Hashimoto Y, Kurita M, Aiso S, Nishimoto I, Matsuoka M. · Molecular Biology of the Cell · 2009
- [5]The mitochondrial-derived peptide humanin activates the ERK1/2, AKT, and STAT3 signaling pathways and has age-dependent signaling differences in the hippocampusKim SJ, Guerrero N, Wassef G, et al. · Oncotarget · 2016
- [6]Humanin, a newly identified neuroprotective factor, uses the G protein-coupled formylpeptide receptor-like-1 as a functional receptorYing G, Iribarren P, Zhou Y, et al. · The Journal of Immunology · 2004
- [7]Structural basis of FPR2 in recognition of Abeta42 and neuroprotection by humaninZhu Y, Lin X, Zong X, et al. · Nature Communications · 2022
- [8]Interaction between the Alzheimer's survival peptide humanin and insulin-like growth factor-binding protein 3 regulates cell survival and apoptosisIkonen M, Liu B, Hashimoto Y, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 2003
- [9]Humanin: a novel central regulator of peripheral insulin actionMuzumdar RH, Huffman DM, Atzmon G, et al. · PLoS ONE · 2009
- [10]Acute humanin therapy attenuates myocardial ischemia and reperfusion injury in miceMuzumdar RH, Huffman DM, Calvert JW, et al. · Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology · 2010
- [11]Peptides derived from small mitochondrial open reading frames: genomic, biological, and therapeutic implicationsMiller B, Kim SJ, Kumagai H, et al. · Experimental Cell Research · 2020
Section 10
Questions fréquentes
L'humanine est un peptide de 24 acides aminés codé à l'intérieur de l'ADN mitochondrial — au sein du gène de l'ARN ribosomique 16S, et non d'un gène codant pour une protéine classique — découverte en 2001 lors d'un criblage de facteurs protégeant les neurones de la toxicité liée à la maladie d'Alzheimer. Dans des études cellulaires et animales, elle bloque la mort cellulaire programmée en se liant à des protéines pro-apoptotiques comme Bax et BimEL, et active des voies de signalisation de survie (STAT3, AKT, ERK) via des récepteurs de surface cellulaire incluant un complexe CNTFR-alpha/WSX-1/gp130 et le FPR2 — le même récepteur utilisé par le bêta-amyloïde 42. Elle est classée comme peptide dérivé des mitochondries, un rôle de signalisation de l'ADN mitochondrial identifié seulement au cours des deux dernières décennies.
Non. Les seules données chez l'humain sont observationnelles : les taux circulants d'humanine ont été mesurés et comparés entre groupes — par exemple, une médiane de 774 pg/mL chez les personnes sédentaires contre 1258 pg/mL chez les athlètes, et des taux plus élevés chez les personnes ayant des vaisseaux coronaires sains que chez celles n'en ayant pas. Personne n'a reçu d'humanine dans ces études ; tout ce qui concerne son administration, y compris l'analogue synthétique plus puissant HNG, provient d'expériences chez la souris.
Le seul dosage interventionnel a été réalisé chez la souris : des souris âgées ont reçu l'analogue amélioré HNG à 4 mg/kg par injection abdominale deux fois par semaine pendant 14 mois, d'autres études métaboliques et cardiaques chez la souris utilisant 0,1-4 mg/kg par jour. La pratique d'auto-administration en circulation en dehors de tout essai — environ 1-5 mg par jour — est une extrapolation directe de ce chiffre en mg/kg chez la souris, ce que les vendeurs affirment ouvertement ; aucune étude de recherche de dose chez l'humain de l'humanine ou du HNG n'a jamais été menée.
Les études animales aux doses testées n'ont montré aucune toxicité significative, mais les données de sécurité chez l'humain existent à peine, car l'humanine n'a jamais fait l'objet d'un essai chez l'humain. Il existe une préoccupation théorique précise plutôt que mesurée : le mécanisme central de l'humanine est de bloquer la mort cellulaire programmée, et la même action anti-apoptotique qui protège les neurones sains pourrait en principe aider des cellules endommagées ou pré-malignes à survivre. Cela n'a été testé dans aucun sens.
L'humanine ne dispose d'aucune approbation réglementaire nulle part et reste un composé expérimental en recherche préclinique et translationnelle précoce. Elle ne figure pas sur la liste des interdictions de l'AMA, contrairement à de nombreux peptides facteurs de croissance, car elle n'a pas d'usage établi d'amélioration de la performance — cette absence d'interdiction reflète son statut de recherche, pas un feu vert de sécurité.
Sous forme de poudre lyophilisée, elle se conserve à −20 °C, à l'abri de l'air et de la lumière — la méthionine en position 1 la rend sujette à l'oxydation, et sa durée de conservation varie selon le lot et le fabricant. Une fois reconstituée, la solution est conservée au froid et utilisée rapidement plutôt que stockée, toujours en raison de cette sensibilité à l'oxydation.