Sección 01
Para qué se usa
Efecto rápido en ratones, no en humanos
En ratones, la espadina actuó como antidepresivo en cuatro días, tan rápido como los fármacos habituales en dos semanas. Aceleró la aparición de neuronas cerebrales. Ningún humano la ha recibido — todos los ensayos de un solo laboratorio.
▸Formulación clínica
El spadin es un fragmento de 17 aminoácidos del propéptido liberado durante la maduración de la sortilina/NTSR3, y el estudio fundacional de 2010 reportó que cuatro días de spadin intravenoso producían efectos de tipo antidepresivo en ratones en cinco paradigmas — nado forzado, suspensión de la cola, supresión condicionada de la motilidad, indefensión aprendida y alimentación suprimida por novedad —, mientras que un régimen de fluoxetina de cuatro días no tuvo efecto y la fluoxetina crónica requirió unos 15 días. El mismo tratamiento de cuatro días duplicó aproximadamente el número de células positivas para BrdU y de neuronas marcadas con pCREB en el giro dentado del hipocampo. Todo esto es trabajo en roedores; ningún ser humano ha sido tratado con spadin en ningún estudio publicado. Casi toda la investigación in vivo sobre el spadin procede de un único laboratorio, el Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS, Valbonne, Francia), lo cual es una limitación importante en cuanto a la confianza que merecen los hallazgos.
Herramienta precisa para el canal
La espadina actúa solo sobre un canal de la membrana celular, TREK-1, sin tocar canales similares, el ritmo cardíaco ni la presión en ratones. Se usa en laboratorios sin relación con sus creadores. Confirmado, pero solo en roedores.
▸Formulación clínica
El spadin se une a TREK-1 con una afinidad de aproximadamente 10 nM e inhibe la corriente con una IC50 reportada de 40–60 nM en trabajos posteriores del mismo grupo. Un estudio específico de selectividad y seguridad en ratones encontró que el spadin no inhibía los canales relacionados TREK-2, TRAAK, TASK ni TRESK, no bloqueaba las corrientes cardíacas IKr ni IKs, no alteraba la presión sistólica ni la frecuencia cardíaca, y no alteraba los umbrales de dolor, las crisis inducidas por kainato ni el tamaño del infarto tras isquemia focal. Debido a esa selectividad, el spadin se ha convertido en una herramienta farmacológica estándar para TREK-1 en laboratorios ajenos a sus descubridores, por ejemplo en experimentos de enfermedad por descompresión en ratones. Cabe señalar que este perfil de selectividad se estableció únicamente en roedores.
Otro mecanismo, también solo en ratas
La espadina actúa distinto a los antidepresivos habituales: vía un canal de potasio que fortalece las conexiones neuronales. Científicos chinos repitieron el efecto en ratas bajo estrés, lo más cercano a confirmarlo, solo en roedores.
▸Formulación clínica
El objetivo del spadin es un canal de potasio de dos dominios de poro y no un transportador de monoaminas, y sus efectos descendentes reportados son sobre la plasticidad: en ratones aumentó los marcadores sinápticos PSD-95 y sinapsina, promovió la formación de espinas dendríticas maduras, y elevó rápidamente la expresión de BDNF hipocampal. Un grupo chino no relacionado utilizó posteriormente spadin en ratas expuestas a seis semanas de estrés leve crónico impredecible y reportó una reducción de la conducta de tipo depresivo junto con la supresión de astrocitos reactivos de tipo A1 a través de la vía NF-κB — lo más parecido a un respaldo independiente de la afirmación antidepresiva. Ambos estudios son en roedores, y ninguno aborda si el mecanismo se traslada a la depresión humana.
La espadina nunca se probó en humanos
La espadina nunca se administró a pacientes con depresión resistente al tratamiento, no hay ensayos registrados. En 45 pacientes, la proteína precursora de la espadina subió tras terapia electroconvulsiva — aún no prueba beneficio.
▸Formulación clínica
No se encontró ningún estudio en el que se probara el spadin en un modelo de depresión resistente al tratamiento o se administrara a pacientes, y una consulta en ClinicalTrials.gov sobre el spadin como intervención no arrojó ningún ensayo registrado. Los únicos datos en humanos que tocan esta familia de péptidos son observacionales: en 45 pacientes con depresión mayor resistente al tratamiento, las concentraciones séricas del propéptido derivado de la sortilina — la molécula precursora de la que deriva el spadin — aumentaron significativamente hacia un mes después de la terapia electroconvulsiva, y solo en los pacientes que respondieron al tratamiento. Se trata de una asociación de biomarcador medida después de una terapia no relacionada, no de evidencia de que el spadin trate la depresión resistente.
Un solo ensayo en ratones, sin repetir
Se administró una versión acortada de Spadin a ratones tras un ictus inducido: redujo el daño cerebral, mejoró el movimiento y previno la conducta depresiva. Los autores lo llaman primera evidencia, un ensayo único, no repetido.
▸Formulación clínica
En un modelo de isquemia cerebral focal en ratón, el análogo acortado mini-spadin se administró por vía intraperitoneal a una dosis baja de 0,03 µg/kg comenzando 30 minutos después del inicio de la isquemia, una vez al día durante siete días, y después a 3 µg/kg cuatro días por semana; la electrofisiología mostró que el péptido activa TREK-1 a dosis bajas y lo inhibe a dosis más altas. Los autores reportaron la prevención de la pérdida de peso corporal y de la degeneración dopaminérgica tardía en la sustancia negra, mejoría de los déficits motores y cognitivos, y prevención de la conducta depresiva posictus en las pruebas de nado forzado y de alimentación suprimida por novedad. Se trata de un único estudio en ratones del laboratorio de origen, descrito por sus propios autores como primera evidencia, y no se ha replicado.
Spadin desaparece rápido del cuerpo
Spadin se degrada rápido en el cuerpo: dura solo unas siete horas, así que el laboratorio creó análogos más estables, activos un día o más. Solo probados en ratones. Su corta duración explica por qué no llegó a humanos.
▸Formulación clínica
El inconveniente práctico del spadin es la estabilidad: su efecto in vivo no persiste más allá de unas siete horas, con una semivida reportada de aproximadamente seis horas a 100 µg/kg, razón por la cual el mismo grupo ha buscado derivados más duraderos. Los análogos PE 22-28 y G/A-PE 22-28 inhiben TREK-1 con valores de IC50 de 0,12 nM y 0,10 nM frente a 40–60 nM del spadin, actúan durante 14–23 horas, y produjeron efectos de tipo antidepresivo en ratones en las pruebas de nado forzado, alimentación suprimida por novedad e indefensión aprendida tras cuatro días. Estos análogos siguen siendo preclínicos, y la limitación farmacocinética es una de las razones por las que el spadin en sí nunca ha entrado en desarrollo clínico.
Sección 02
Mecanismo de acción
Un fragmento sobrante bloquea un canal cerebral
- La espadina es un fragmento de 17 aminoácidos cortado de una pieza más larga que se descarta cuando una proteína receptora madura.
- Se adhiere fuertemente a un canal de potasio llamado TREK-1, con una afinidad de aproximadamente 10 nanomolar.
- En células renales de mono bloqueó cerca del 63% de la corriente del canal; en cortes de cerebro, cerca del 91%.
- Ese bloqueo estuvo completamente ausente en ratones modificados genéticamente sin el gen del canal.
▸Formulación clínica
Bloqueo de TREK-1 por un fragmento del propéptido de la sortilina
La spadina es un péptido de 17 residuos (PE 12-28) tallado a partir del propéptido de 44 aminoácidos que la furina libera cuando madura la prosortilina, también conocida como receptor 3 de neurotensina, en el trans-Golgi. Se une a TREK-1 con una afinidad de aproximadamente 10 nM. En células COS-7, 100 nM de spadina bloquearon el 63 ± 12% de la corriente de TREK-1 estimulada por ácido araquidónico, con una CI50 de 70,7 nM a 0 mV. En neuronas CA3 de cortes cerebrales de hipocampo bloqueó el 90,8 ± 6,0% de la corriente inducida por ácido araquidónico, y ese efecto estuvo completamente ausente en ratones deficientes en kcnk2. Las neuronas piramidales de hipocampo en cultivo mostraron una inhibición del 49,7% a 1 µM. La propia sortilina es un compañero de TREK-1 y aumenta la expresión del canal en la superficie.
Genética de ratones confirmó la diana
- El razonamiento se basa en ratones criados sin el canal, estudiados antes de que existiera la espadina.
- Esos ratones resistieron comportamientos similares a la depresión en cinco modelos distintos y mostraron una señalización de serotonina más fuerte.
- Su aumento de la hormona del estrés estuvo mucho más atenuado, y se comportaron como animales tratados con fluoxetina.
- El canal normalmente mantiene a las neuronas por debajo del umbral de disparo, así que eliminarlo las hace más excitables.
▸Formulación clínica
Validación genética de la diana en ratones knockout para TREK-1
La farmacología se apoya en un fenotipo genético de ratón descrito antes de que existiera la spadina. Los ratones carentes de kcnk2 se resistieron a la conducta de tipo depresivo en cinco modelos distintos, mostraron una mayor eficacia de la neurotransmisión serotoninérgica, y presentaron una elevación de corticosterona bajo estrés sustancialmente atenuada; su comportamiento se asemejaba al de animales ingenuos tratados con fluoxetina. TREK-1 es un canal de potasio de fondo que mantiene el potencial de membrana en reposo por debajo del umbral de despolarización, de modo que eliminarlo — genética o farmacológicamente — aumenta la excitabilidad de las neuronas que lo portan. La sortilina y TREK-1 se coexpresan marcadamente en el núcleo del rafe dorsal.
Acelera el disparo de neuronas de serotonina
- En ratones vivos, la espadina inyectada aumentó el disparo de las neuronas de serotonina de 1,26 a 3,1 veces por segundo.
- Ese aumento de aproximadamente el 146% coincidió con la tasa medida en ratones criados sin el canal.
- Tras cuatro días de tratamiento, los ratones se comportaron como animales tratados con antidepresivos en cinco pruebas predictivas.
- Solo cerca de una milésima parte de la dosis inyectada llegó al cerebro, cerca de su afinidad de unión.
▸Formulación clínica
Desinhibición serotoninérgica en el núcleo del rafe dorsal
En registros de neuronas serotoninérgicas (5-HT) del rafe dorsal in vivo, la spadina intraperitoneal aumentó la tasa media de disparo de 1,26 ± 0,27 Hz a 3,1 ± 0,7 Hz, un incremento de aproximadamente el 146%, equiparable a la tasa medida en ratones knockout para TREK-1. Los ratones tratados durante cuatro días se comportaron como animales tratados con antidepresivos en cinco paradigmas predictivos: natación forzada, suspensión de la cola, supresión condicionada de la motilidad, indefensión aprendida y alimentación suprimida por la novedad. Aproximadamente una milésima parte de la spadina inyectada atravesó la barrera hematoencefálica, dando concentraciones cerebrales cercanas a 10 nM, del mismo orden que tanto su afinidad de unión como su CI50 electrofisiológica.
Nuevas neuronas y sinapsis en pocos días
- Cuatro días de espadina duplicaron las nuevas células progenitoras en una región del cerebro del ratón implicada en la formación de la memoria.
- La mayoría de esas nuevas células, el 85,2%, se convirtieron en neuronas; la fluoxetina necesitó 15 días para un cambio comparable.
- Dos proteínas sinápticas aumentaron en neuronas cultivadas, y una proteína de crecimiento (BDNF) aumentó en ratones en un plazo de siete días.
- Dejó intacta una vía de señalización de crecimiento (mTOR), lo cual la distingue de la ketamina.
▸Formulación clínica
Neurogénesis, proteínas sinápticas y BDNF en cuatro días
Cuatro días de spadina duplicaron el número de progenitores positivos para BrdU en la zona subgranular del giro dentado y duplicaron la CREB fosforilada en el tejido hipocampal, con un 85,2% de las nuevas células convirtiéndose en neuronas positivas para DCX; la fluoxetina requirió 15 días para producir un cambio comparable. En neuronas corticales en cultivo, la spadina aumentó la inmunorreactividad de PSD-95 a las 5 horas y la proteína sinapsina a las 36 horas, con el ARNm alcanzando su máximo cerca de las 8 horas, y activó ERK1/2 y PI3K/Akt con un óptimo alrededor de 100 nM. No fosforiló mTOR, lo que la distingue de la ketamina. En el hipocampo de ratón, el BDNF aumentó en un plazo de 7 días y persistió hasta el día 21.
Afecta un canal y no sus parientes
- La espadina bloquea su canal objetivo a bajas concentraciones, sin acción significativa sobre otros cinco canales relacionados.
- Los ratones que carecen por completo del canal son más propensos a convulsiones, más sensibles al dolor y evolucionan peor tras un ictus.
- En roedores, la espadina no reprodujo esos riesgos en el dolor, las convulsiones, la función cardíaca ni el manejo de la glucosa.
- Por separado, en células beta pancreáticas e islotes de ratón, aumentó el calcio y la insulina estimulada por glucosa.
▸Formulación clínica
Selectividad de canal y las consecuencias de bloquear TREK-1
La spadina inhibe TREK-1 con una CI50 de 40-60 nM y no mostró acción significativa sobre TREK-2, TRAAK, TRESK, TASK-1 ni el hERG cardíaco; el análogo acortado PE 22-28 alcanzó 0,12 nM. La selectividad importa porque TREK-1 es protector en otros contextos: los ratones knockout son más propensos a las convulsiones por kainato, más sensibles al dolor térmico y mecánico, y evolucionan peor tras una isquemia global. En roedores, la spadina no reprodujo esos inconvenientes — sin cambios en la sensibilidad al dolor, el umbral convulsivo, el desenlace isquémico, la función cardíaca ni el metabolismo de la glucosa. Por separado, TREK-1 se expresa en las células beta MIN6-B1 y en los islotes de ratón, donde la spadina aumentó el calcio intracelular y la insulina estimulada por glucosa.
Sección 03
Vías biológicas
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Sección 04
Información de dosificación
ALGSLHSE...(17 aa, sortilin propeptide fragment)| Vía / sistema | Contexto | Rango estudiado | Limitación |
|---|---|---|---|
| Al abdomen — modelos de depresión | Ratones, pruebas habituales de antidepresivos | 100 µg/kg al día durante 4–5 días, un bolo de 100 µL de salino 30 minutos antes de la prueba. Cuatro días se equipararon a 21–28 días de un antidepresivo | Una inyección en el abdomen de un ratón que nunca se escaló a una persona: no se calculó dosis humana y en el roedor el efecto se apaga hacia las 7 horas. |
| Intravenosa / al líquido cerebral | El artículo de 2010 que describió la spadina | Concentración, no peso: 1 µM en 100 µL por vena, a diario durante 4 o 15 días; de 100 µM a 10 nM al líquido cerebral, 30 minutos antes de la prueba | Una concentración en un bolo no se convierte en miligramos para una persona, y la vía cerebral saltó la barrera hematoencefálica: nunca medida en un humano. |
| Al abdomen / oral — PE 22-28 | Análogo de siete aminoácidos, ratones | 3,2–4,0 µg/kg al abdomen — unas 25 veces menos que la spadina — o 1,0 mg/kg por sonda gástrica; el efecto dura hasta 23 horas | Cifras de otro péptido: bloquea a medias el canal ya a 0,12 nM, frente a 40–60 nM de la spadina. Esa distancia es lo que erraría una dosis de spadina. |
| Intranasal / subcutánea — uso propio | Práctica en torno a PE 22-28, vendido como mini-spadina | 100–300 µg una vez al día por la nariz o bajo la piel, con informes de hasta 500 µg — unos 1–7 µg/kg para un adulto de 70–90 kg | Práctica en circulación, y del análogo, no de la spadina. A la spadina nunca se la ha dado a una persona: en 2026 no hay ningún ensayo registrado. |
Resultados
Nivel de llenado de la jeringa (jeringa de 100u)
Establece valores para: Dosis recomendada por kg.
Solo para investigación. Esta información es solo con fines educativos y de investigación. No está destinada a consejo médico ni automedicación.
Sección 05
Protocolos
Aún no hay protocolos para este péptido. Explorar todos los protocolos
Sección 06
Estabilidad y almacenamiento
Material liofilizado
El polvo liofilizado se conserva a −20 °C. Es soluble en agua: el fabricante indica 1 mg/ml. En el estudio que describió spadin por primera vez, la solución madre se preparó en agua destilada y se diluyó a las concentraciones de trabajo con solución de cloruro de sodio al 0,9%.
Tras la reconstitución
Se recomienda preparar las soluciones el mismo día de uso. Si una solución debe conservarse, se mantiene a −20 °C durante no más de un mes; en un estudio publicado, el spadin comercial se conservó como solución madre a la misma temperatura.
Sección 07
Efectos secundarios y precauciones
El spadin y su análogo más corto PE-22-28 nunca se probaron en humanos: no hay ensayos registrados, y toda publicación es de roedores o cultivo celular de un único grupo, sin reproducción independiente. Un cribado dirigido en ratones mostró que el spadin no afectaba dolor, convulsiones, lesión isquémica ni función cardíaca, pero evaluó riesgos concretos ya conocidos, no toxicología general: no existe estudio de toxicidad con dosis crecientes ni de genotoxicidad. Para el PE-22-28, un cribado similar descartó efectos sobre el canal hERG, pero más allá de eso el artículo original solo dice que cabe «esperar» ausencia de efectos secundarios, no que se haya medido.
Sección 08
Estado regulatorio
Desarrollo clínico
Nunca se ha realizado un ensayo en humanos
La espadina y su análogo más corto PE-22-28 se validaron como bloqueadores del canal de potasio TREK-1 en cinco modelos conductuales de depresión en ratones, no en personas (Mazella et al., 2010). En 2026, una búsqueda en PubMed de espadina o PE-22-28 en humanos no arroja ningún estudio completo, y ninguno de los dos compuestos está registrado en ClinicalTrials.gov.
FDA / Estados Unidos
Aún no existe una vía de aprobación
En el registro público de la FDA no figura ninguna solicitud IND ni NDA para la espadina o el PE-22-28, y ninguno de los dos péptidos aparece en ninguna lista de sustancias a granel de la FDA que permitiera su preparación magistral. La misma ausencia de revisión se aplica a la EMA en la Unión Europea.
WADA
Entra en la categoría S0 por definición
La categoría S0 — Sustancias No Aprobadas — cubre cualquier sustancia farmacológica sin aprobación vigente de una autoridad sanitaria gubernamental para uso terapéutico humano, incluidos los compuestos aún en desarrollo preclínico como la espadina; la categoría se aplica incluso a sustancias no nombradas individualmente en la Lista de Prohibiciones, y la prohibición rige en todo momento.
Unos datos prometedores en animales no equivalen a un tratamiento probado, y el panorama regulatorio puede cambiar rápidamente en cuanto comiencen los ensayos en humanos: consulte el estatus vigente con su propia autoridad de medicamentos antes de sacar conclusiones de este resumen.
Sección 09
Estudios de investigación
- [1]Spadin, a sortilin-derived peptide, targeting rodent TREK-1 channels: a new concept in the antidepressant drug designMazella J, Petrault O, Lucas G, Deval E, Beraud-Dufour S, Gandin C, El-Yacoubi M, Widmann C, Guyon A, Chevet E, Taouji S, Conductier G, Corinus A, Coppola T, Gobbi G, Nahon JL, Heurteaux C, Borsotto M · PLoS Biology · 2010
- [2]Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotypeHeurteaux C, Lucas G, Guy N, El Yacoubi M, Thummler S, Peng XD, Noble F, Blondeau N, Widmann C, Borsotto M, Gobbi G, Vaugeois JM, Debonnel G, Lazdunski M · Nature Neuroscience · 2006
- [3]In vitro and in vivo regulation of synaptogenesis by the novel antidepressant spadinDevader C, Khayachi A, Veyssiere J, Moha Ou Maati H, Roulot M, Moreno S, Borsotto M, Martin S, Heurteaux C, Mazella J · British Journal of Pharmacology · 2015
- [4]Shortened spadin analogs display better TREK-1 inhibition, in vivo stability and antidepressant activityDjillani A, Pietri M, Moreno S, Heurteaux C, Mazella J, Borsotto M · Frontiers in Pharmacology · 2017
- [5]Spadin as a new antidepressant: absence of TREK-1-related side effectsMoha Ou Maati H, Veyssiere J, Labbal F, Coppola T, Gandin C, Widmann C, Mazella J, Heurteaux C, Borsotto M · Neuropharmacology · 2012
- [6]Role of TREK-1 in health and disease, focus on the central nervous systemDjillani A, Mazella J, Heurteaux C, Borsotto M · Frontiers in Pharmacology · 2019
- [7]Potentiation of calcium influx and insulin secretion in pancreatic beta cell by the specific TREK-1 blocker spadinHivelin C, Beraud-Dufour S, Devader C, Abderrahmani A, Moreno S, Moha Ou Maati H, Djillani A, Heurteaux C, Borsotto M, Mazella J, Coppola T · Journal of Diabetes Research · 2016
Sección 10
Preguntas frecuentes
El Spadin es un fragmento de 17 aminoácidos escindido del propéptido que se libera cuando madura la sortilina, una proteína neuronal de clasificación, y actúa bloqueando el canal de potasio TREK-1. En ratones, cuatro días de Spadin produjeron efectos de tipo antidepresivo en cinco pruebas conductuales estándar, más rápido que las dos a cuatro semanas que necesitó un antidepresivo de comparación en las mismas pruebas; pero sigue siendo un compuesto experimental que nunca se ha administrado a una persona.
La evidencia proviene enteramente de ratones, y en su mayoría de un único laboratorio francés que lo descubrió. En su estudio fundacional, cuatro días de Spadin superaron tanto a la fluoxetina de ciclo corto como a la de ciclo crónico en cinco pruebas de modelos de depresión, y prácticamente duplicaron los marcadores de crecimiento de nuevas neuronas en el hipocampo; un grupo independiente distinto reportó después efectos antidepresivos similares en ratas estresadas. Ningún ensayo en humanos lo ha probado nunca.
No: una búsqueda en ClinicalTrials.gov de 'spadin' no arroja ningún ensayo registrado, y ningún estudio publicado ha administrado la sustancia a una persona. Los únicos datos humanos que rozan esta molécula son indirectos: los niveles sanguíneos del propéptido del que se escinde el Spadin subieron en pacientes con depresión alrededor de un mes después de una terapia electroconvulsiva, pero eso midió el propéptido natural tras un tratamiento no relacionado, no el Spadin administrado como fármaco.
La única dosis establecida es la de ratón: 100 µg/kg inyectados en el abdomen diariamente durante cuatro a cinco días, y nunca se ha convertido ni probado a una dosis humana. Su efecto en un roedor se desvanece tras unas siete horas, razón por la cual los investigadores desarrollaron fragmentos más cortos y mucho más potentes; esas moléculas posteriores son químicamente distintas del Spadin y sus dosis no son extrapolables a él.
Un estudio dedicado en roedores encontró que el Spadin no afectaba a otros canales de potasio relacionados, a las corrientes eléctricas cardíacas, a la presión arterial, a la frecuencia cardíaca, a los umbrales de dolor, a la actividad convulsiva ni al tamaño de la lesión por ictus, un perfil de selectividad favorable. Ese trabajo, como toda la investigación sobre el Spadin, se realizó exclusivamente en roedores; no existen datos de seguridad en humanos.
El polvo liofilizado se conserva a −20°C y se disuelve fácilmente en agua. Las soluciones preparadas se usan preferiblemente el mismo día; cuando un estudio necesitó conservar una solución más tiempo, se mantuvo a −20°C durante no más de un mes.