Sección 01
Para qué se usa
Trastornos del crecimiento infantil
La hormona del crecimiento está aprobada en déficit infantil, síndromes de Turner y Prader-Willi, retraso de crecimiento al nacer, talla baja idiopática, síndrome de Noonan y falta del gen SHOX: causas genéticas y congénitas de baja talla.
▸Formulación clínica
Aprobada por la FDA para la deficiencia de GH, el síndrome de Turner, el síndrome de Prader-Willi, el SGA (pequeño para la edad gestacional), la talla baja idiopática, el síndrome de Noonan y la deficiencia de SHOX.
Déficit de GH en adultos
La hormona del crecimiento está aprobada para adultos con su déficit. En ellos se observó mejor composición corporal, mayor densidad ósea, mejores marcadores de riesgo cardiovascular y una mejor calidad de vida general.
▸Formulación clínica
Aprobada por la FDA para la GHD en adultos, mostrando una mejora de la composición corporal, la densidad ósea, el perfil de riesgo cardiovascular y la calidad de vida.
Investigación antienvejecimiento
El uso de hormona del crecimiento ante su declive por la edad es controvertido. En el estudio TRIIM, hombres sanos que la tomaron con DHEA y metformina mostraron regeneración del timo y menor edad biológica según marcadores epigenéticos.
▸Formulación clínica
Uso controvertido para el declive de la GH relacionado con la edad. El ensayo TRIIM demostró regeneración tímica y reversión de la edad epigenética en hombres sanos tratados con GH + DHEA + metformin.
Síndrome consuntivo del sida
La hormona del crecimiento, bajo el nombre Serostim, está aprobada para la caquexia y la pérdida de peso involuntaria asociadas al VIH, un estado en el que se pierde masa muscular y peso pese a una alimentación adecuada y suficiente.
▸Formulación clínica
Aprobada por la FDA (Serostim) para el síndrome consuntivo y la caquexia asociados al VIH.
Sección 02
Mecanismo de acción
Cómo se activa el receptor
- El receptor se encuentra en la membrana celular ya emparejado antes de que llegue la hormona.
- La unión de la hormona retuerce ese par para que dos enzimas adosadas puedan encontrarse y activarse mutuamente.
- Varias técnicas de laboratorio, incluida la medición por fluorescencia y las estructuras de proteínas, mapearon este movimiento.
- Una proteína de apagado marca después al receptor para su destrucción; los ratones que carecen de ella crecen de forma desmesurada, con huesos más largos.
▸Formulación clínica
Reorientación del dímero de GHR y transactivación de JAK2
El receptor de GH es un receptor de citocinas de clase I homodimérico de 638 aminoácidos que se sitúa en la membrana como un dímero preformado antes de que llegue el ligando. El FRET sobre el motivo de unión a JAK2, la sustitución de los dominios extracelulares por cremalleras de Jun y el acoplamiento de las estructuras de la cinasa y la pseudocinasa de JAK2 mostraron que la unión de GH cambia el par de hélices transmembrana de una disposición paralela a un cruce a mano izquierda: los motivos Box1 se separan, el dominio pseudocinasa inhibitorio se levanta del dominio cinasa asociado, y los dos dominios cinasa se emparejan y se transactivan. SOCS2 termina posteriormente la señal mediante degradación mediada por ubiquitina, y los ratones sin SOCS2 presentan sobrecrecimiento con huesos largos más largos.
Llevando el mensaje hasta los genes
- La enzima activada marca al receptor para que una proteína mensajera pueda acoplarse y activarse.
- Ese mensajero viaja hasta el núcleo y activa el gen del IGF-1, el factor de crecimiento.
- Los niños con una versión defectuosa de ese mensajero (STAT5B) no crecen a pesar de tener niveles normales de la hormona.
- En ratones, eliminar el IGF-1 hepático hizo colapsar los niveles en sangre sin acortar el cuerpo ni el hueso del muslo.
▸Formulación clínica
Señalización JAK2-STAT5 y transcripción del gen IGF1
La JAK2 activada fosforila tirosinas en el dominio intracelular del receptor; STAT5 se acopla allí, es fosforilada por JAK2, se dimeriza y se traslada al núcleo para impulsar la transcripción de IGF1, mientras que SHP-1 y SHP-2 desfosforilan a JAK2 y a las STAT. STAT1 y STAT3 también son sustratos de JAK2 tras la GH, pero STAT5 es el factor de transcripción predominante para las acciones proliferativas inducidas por GH. Las mutaciones homocigotas de STAT5B en humanos producen un fallo grave del crecimiento posnatal con GH normal o elevada y niveles bajos de IGF-I, IGFBP-3 y ALS que no aumentan con la estimulación con GH, habitualmente con disfunción inmunitaria. La deleción de igf1 específica del hígado en ratones, en cambio, colapsa la IGF-I circulante sin acortar la longitud corporal ni la del fémur.
Una segunda vía dentro de la célula
- La hormona del crecimiento también activa una familia diferente de enzimas, evitando la principal.
- Esa vía eleva el calcio dentro de la célula e impulsa una cascada de señalización de crecimiento independiente.
- Se ha reportado que un cambio de forma en un bucle del receptor dirige esta rama.
- Todo esto proviene de líneas celulares en cultivo, no de mediciones en animales completos.
▸Formulación clínica
Cinasas de la familia SRC y ERK independientes de JAK2
Junto a la vía de JAK2, la GH activa cinasas de la familia SRC, en particular LYN, de forma independiente de JAK2. LYN activa a PLC-gamma, liberando trisfosfato de inositol y diacilglicerol, elevando el calcio intracelular y activando a RasGRP1, que alimenta la fosforilación de Ras y ERK1/2; el receptor también compromete la rama de PI3K/Akt. Se ha reportado que un cambio conformacional inducido por el agonista en el bucle F'G' del receptor regula esta salida Src/ERK de forma separada de JAK2. Estas son observaciones en líneas celulares y no mediciones en el organismo completo.
Quemando grasa y atenuando la insulina
- En estudios en humanos, el efecto más claro es un fuerte aumento de la descomposición de grasa y de los ácidos grasos en sangre.
- Ese aumento de ácidos grasos atenúa la acción de la insulina en el hígado y en el resto del cuerpo.
- Los efectos sobre las proteínas son modestos en reposo: algo más de formación, algo menos de degradación y desperdicio.
- Durante el ayuno los efectos aumentan, y la falta de la hormona eleva la pérdida de proteína en aproximadamente la mitad.
▸Formulación clínica
Lipólisis y antagonismo de insulina como acción metabólica directa
En estudios en humanos, el efecto metabólico más destacado de la GH es un marcado aumento de la lipólisis y de los niveles de ácidos grasos libres, actuando la GH como una hormona contrarreguladora que antagoniza la acción de la insulina hepática y periférica a través del flujo y la captación acompañantes de AGL. Los efectos basales sobre el metabolismo proteico son modestos: aumento de la síntesis de proteínas de todo el cuerpo y muscular, disminución de la degradación, menor oxidación de aminoácidos y menor formación hepática de urea. Durante el ayuno los efectos crecen, y la falta de GH aumenta la pérdida de proteínas y la producción de urea en aproximadamente un 50%.
Cambiando cómo los riñones manejan la sal
- Las ratas expuestas a niveles muy altos de la hormona durante mucho tiempo cambiaron su forma de excretar sodio.
- Sus células de los túbulos renales mostraron mayor actividad de bombeo y un procesamiento alterado de un canal de sodio.
- En una línea celular renal de ratón, la hormona aumentó la producción de la parte principal de ese canal.
- Bloquear el receptor de la hormona del crecimiento detuvo el cambio de transporte, vinculándolo a la hormona.
▸Formulación clínica
Manejo renal del sodio a través de STAT5 y alfa-ENaC
Las ratas expuestas crónicamente a GH muy alta mostraron una natriuresis inducida por furosemida reducida y una natriuresis estimulada por amilorida aumentada, con mayor actividad de la Na+/K+-ATPasa y una maduración proteolítica alterada de las subunidades del canal epitelial de sodio en los conductos colectores corticales. En una línea celular murina de conducto colector, los receptores de GH e IGF-I señalizaron a través de JAK2/STAT5, ERK y AKT; la GH indujo el ARNm de alfa-ENaC, se encontró STAT5 unida a un elemento de respuesta en el promotor de alfa-ENaC, y un antagonista del GHR bloqueó la respuesta de transporte.
Sección 03
Vías biológicas
- Eje GHR/JAK2/STAT5b/IGF-1La GH reorienta el dímero de GHR, transactivando JAK2, que fosforila STAT5b; STAT5b se dimeriza, entra en el núcleo e impulsa la transcripción del gen de IGF-1, terminada después por SOCS2.
- Rama proliferativa GHR/SRC/ERKIndependientemente de JAK2, la GH activa la cinasa SRC LYN, que dispara la PLC-gamma para elevar el calcio y activar RasGRP1, alimentando la fosforilación de Ras y ERK1/2; observación en línea celular, no en organismo completo.
- Manejo de glucosa GHR/PI3K/AktLa GH activa PI3K/Akt para la captación aguda de glucosa, pero el aumento acompañante de la lipólisis y los ácidos grasos libres permite que la GH actúe como hormona contrarreguladora, produciendo resistencia a la insulina crónica.
- Lipólisis directa del adipocitoLa GH impulsa un aumento directo de la lipólisis y los ácidos grasos libres mediante la activación de HSL/ATGL en los adipocitos; la deficiencia de GH eleva la pérdida proteica y la producción de urea en torno a un 50% durante el ayuno.
Sección 04
Información de dosificación
191 amino acid single-chain polypeptide with two disulfide bonds| Vía / sistema | Contexto | Rango estudiado | Limitación |
|---|---|---|---|
| Subcutánea — ficha técnica, adultos | Ficha técnica FDA, déficit de hormona de crecimiento en adultos | 0,2 mg al día al inicio (0,15–0,30), luego ajustados al IGF-I; por peso, como mucho 0,04 mg/kg semanales, después 0,08. El inicio son 0,6 UI; 1 mg son 3 UI | La dosis se ajusta al IGF-I en personas con déficit hipofisario probado. Si la hormona de crecimiento es normal, no hay nada que reponer ni objetivo que medir. |
| Subcutánea — ficha técnica, niños | Ficha técnica FDA, déficit de hormona de crecimiento en niños | 0,16–0,24 mg/kg por semana en 6 o 7 inyecciones — 0,48–0,72 UI/kg por semana. Llevado a 80 kg serían 13–19 mg semanales, unas 5,5–8 UI al día | Por kilogramo es de cuatro a seis veces la dosis del adulto, porque el objetivo es crecer con el cartílago abierto. Nunca se probó en adultos, y aun así se cita igual. |
| Subcutánea — ensayo en deportistas | Ensayo aleatorizado, 96 atletas amateurs, 8 semanas | 2 mg al día — 6 UI, unos 22–29 µg/kg con 70–90 kg — durante 8 semanas | El sprint subió un 3,9%; fuerza, potencia y resistencia no se movieron, y la masa magra ganada era agua fuera de las células. Ocho semanas no dicen nada del uso encubierto. |
| Subcutánea — estudio de 1990 | Hombres sanos de 61 a 81 años, seis meses | 0,03 mg/kg tres veces por semana — unos 0,09 mg/kg semanales, es decir 6,3–8,1 mg por semana (19–24 UI) para un hombre de 70–90 kg | Doce hombres elegidos por IGF-I bajo, sin placebo. Midió la composición corporal, no la función; subieron la presión sistólica y la glucosa en ayunas. Todo el antienvejecimiento se apoya ahí. |
| Subcutánea — autoadministración | Práctica por estética y antienvejecimiento | Revisiones de dopaje: 10–25 UI (3,3–8,3 mg) tres o cuatro veces por semana, media cercana a 4 UI al día; lo terapéutico son 1–2 UI al día. 1 mg son 3 UI | El error vive en la unidad: un vial rotulado 12 UI contiene 4 mg, y leer uno por otro es fallar por tres. Por encima de 2 mg al día nunca se dosificó a un adulto sano. |
Resultados
Nivel de llenado de la jeringa (jeringa de 100u)
Establece valores para: Dosis recomendada por kg.
Solo para investigación. Esta información es solo con fines educativos y de investigación. No está destinada a consejo médico ni automedicación.
Sección 05
Protocolos
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Sección 06
Estabilidad y almacenamiento
Conservación del producto
La hGH recombinante se suministra como polvo liofilizado o en formulaciones líquidas: las formas líquidas se conservan a 2-8 °C y las liofilizadas a temperatura ambiente, según el producto. Las formulaciones de acción prolongada, como somapacitan o lonapegsomatropin, permiten una dosificación semanal.
Tras la apertura
La proteína es sensible a la agitación, el calor y la congelación, por lo que requiere un manejo más cuidadoso que los péptidos pequeños. Cuánto tiempo se mantiene utilizable un bolígrafo o vial abierto depende de la formulación concreta y de las instrucciones del fabricante.
Sección 07
Efectos secundarios y precauciones
Los efectos reportados de la hormona de crecimiento humana incluyen reacciones comunes, efectos específicos en niños y riesgos asociados con la dosificación prolongada o excesiva.
Efectos frecuentemente reportados
- Retención de líquidos (edema).
- Dolor articular (artralgia).
- Compresión del nervio en la muñeca (síndrome del túnel carpiano).
- Menor sensibilidad a la insulina y azúcar en sangre elevado (resistencia a la insulina, hiperglucemia).
- Dolor de cabeza.
Efectos reportados en niños
- Deslizamiento de la epífisis femoral capital (desprendimiento del cartílago de crecimiento de la cadera).
- Progresión de la escoliosis (curvatura de la columna).
- Hipertensión intracraneal (presión elevada dentro del cráneo).
Riesgo oncológico a largo plazo
Existen preocupaciones a largo plazo sobre un posible riesgo de cáncer, ya que el IGF-1 es un factor de crecimiento. Para las indicaciones aprobadas, los datos clínicos no han confirmado este riesgo.
Efectos de la dosificación excesiva
La dosificación crónica por encima de los niveles fisiológicos normales (dosificación suprafisiológica) puede provocar rasgos acromegálicos: cambios físicos asociados con el exceso de hormona de crecimiento.
Sección 08
Estado regulatorio
Usarla fuera de esa lista no es solo uso fuera de indicación: en Estados Unidos puede constituir un delito federal, y todo deportista de competición está sujeto en todo momento a la prohibición antidopaje.
FDA / Estados Unidos
Aprobada solo para indicaciones específicas
La aprobación cubre el déficit de hormona de crecimiento, varios síndromes de talla baja (Prader-Willi, Turner, Noonan, déficit de SHOX), la falta de crecimiento recuperador en niños pequeños para la edad gestacional y la insuficiencia renal crónica — se vende como Genotropin, Humatrope, Norditropin, Nutropin, Saizen, Serostim, Zomacton y Sogroya.
Derecho penal de EE UU
Distribuirla fuera de indicación es delito federal
Según el 21 U.S.C. §333(e), distribuir o poseer hGH con intención de distribuirla para cualquier uso distinto de uno autorizado por la FDA y prescrito por un médico es un delito federal — hasta 5 años de prisión, 10 si el receptor es menor de edad. Varios estados añaden sus propias normas sobre sustancias controladas.
WADA
Prohibida bajo S2.2.3, en todo momento
La hormona de crecimiento, sus análogos (lonapegsomatropina, somapacitán, somatrogón) y fragmentos (AOD-9604, hGH 176-191) son una sustancia no especificada prohibida dentro y fuera de competición. No existe exención por motivos deportivos — la TUE exige un déficit documentado.
EMA / Europa
Aprobada — e hizo historia como biosimilar
Omnitrope se convirtió en 2006 en el primer biosimilar aprobado por la EMA, con Genotropin como referencia. La FDA también lo autorizó, pero por una vía legal distinta, ya que Omnitrope es anterior a la ley estadounidense de biosimilares de 2010.
El estatus regulatorio difiere según el país y cambia con el tiempo. Una receta para una de las indicaciones aprobadas anteriores no autoriza ningún otro uso, y las sanciones penales descritas aquí son específicas del derecho federal de Estados Unidos.
Sección 09
Estudios de investigación
- [1]Mechanism of activation of protein kinase JAK2 by the growth hormone receptorBrooks AJ, Dai W, O'Mara ML, et al. · Science · 2014
- [2]A new mechanism for growth hormone receptor activation of JAK2, and implications for related cytokine receptorsWaters MJ, Brooks AJ, Chhabra Y. · JAK-STAT · 2014
- [3]The growth hormone receptor: mechanism of receptor activation, cell signaling, and physiological aspectsDehkhoda F, Lee CMM, Medina J, Brooks AJ. · Frontiers in Endocrinology · 2018
- [4]Growth hormone insensitivity associated with a STAT5b mutationKofoed EM, Hwa V, Little B, et al. · New England Journal of Medicine · 2003
- [5]Genetic defects in the growth hormone-IGF-I axis causing growth hormone insensitivity and impaired linear growthSavage MO, Hwa V, David A, Rosenfeld RG, Metherell LA. · Frontiers in Endocrinology · 2011
- [6]Normal growth and development in the absence of hepatic insulin-like growth factor IYakar S, Liu JL, Stannard B, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 1999
- [7]Gigantism in mice lacking suppressor of cytokine signalling-2Metcalf D, Greenhalgh CJ, Viney E, et al. · Nature · 2000
- [8]Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjectsMoller N, Jorgensen JO. · Endocrine Reviews · 2009
- [9]Epithelial sodium channel is a key mediator of growth hormone-induced sodium retention in acromegalyKamenicky P, Viengchareun S, Blanchard A, et al. · Endocrinology · 2008
Sección 10
Preguntas frecuentes
En el único ensayo aleatorizado con adultos sanos que hacían ejercicio —96 atletas recreativos a los que se administraron 2 mg (unas 6 UI) al día durante 8 semanas—, el rendimiento en sprint aumentó un 3,9%, pero la fuerza, la potencia y la resistencia no cambiaron, y el aumento reportado de masa magra fue en su mayoría agua retenida fuera de las células musculares, no tejido nuevo. Las indicaciones aprobadas (deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica y en adultos, síndromes de Turner y de Prader-Willi, caquexia por sida) tienen que ver todas con restaurar un déficit documentado, no con potenciar la fisiología normal. Ningún ensayo controlado ha demostrado que la HGH desarrolle músculo funcional o queme grasa en un adulto sano con niveles normales de GH.
En estudios en humanos, el efecto metabólico medido de forma más consistente de la GH es un aumento de la degradación de grasa y de los ácidos grasos libres circulantes, y ese flujo de AGL antagoniza directamente la acción de la insulina en el hígado y el músculo. El ensayo de 1990 sobre envejecimiento que sustenta la mayor parte del uso antienvejecimiento registró un aumento de la glucosa en ayunas junto con sus cambios en la composición corporal. La resistencia a la insulina y la hiperglucemia figuran entre los efectos secundarios reconocidos del fármaco, y la dosificación crónica suprafisiológica puede producir rasgos similares a la acromegalia.
Esto sigue siendo una pregunta abierta y no una cuestión zanjada. La IGF-1, cuya producción hepática estimula la GH, es un factor de crecimiento que promueve la proliferación celular —la base teórica de la preocupación—, pero los datos clínicos del uso en indicaciones aprobadas han sido hasta ahora tranquilizadores y no han mostrado una señal clara de cáncer. La incidencia de cáncer a largo plazo en adultos sanos que usan GH fuera de esas indicaciones aprobadas no se ha medido directamente.
En la terapia de reemplazo aprobada, la dosificación comienza en torno a 0,2 mg al día en adultos y se ajusta según los niveles medidos de IGF-I, situándose típicamente cerca de 1-2 UI al día; la dosis pediátrica es de 4 a 6 veces mayor por kilogramo porque su objetivo es la estatura con una placa de crecimiento abierta, no la fisiología adulta. Las revisiones de vigilancia antidopaje describen un uso autoadministrado de aproximadamente 10-25 UI, tres o cuatro veces por semana —varias veces el rango terapéutico—, un patrón nunca probado en un ensayo con adultos sanos. Una fuente de error habitual es confundir UI y miligramos: un miligramo equivale a tres UI, y una mala lectura de la unidad ha causado sobredosis graves.
La HGH está aprobada por la FDA únicamente bajo prescripción, con marcas comerciales que incluyen Genotropin, Humatrope, Norditropin y Serostim, y se clasifica como sustancia controlada en algunos estados de EE. UU. La WADA la prohíbe bajo la categoría S2, vetada tanto dentro como fuera de competición. Fuera de una deficiencia prescrita y monitorizada, su uso con fines de rendimiento o físico queda fuera de cualquier indicación aprobada.
Depende de la formulación: los productos líquidos de HGH se mantienen a 2-8 °C, mientras que los polvos liofilizados pueden almacenarse a temperatura ambiente, según el producto concreto. La proteína es sensible a la agitación, el calor y la congelación en cualquier forma, y cuánto tiempo sigue siendo utilizable un bolígrafo o vial abierto varía según el producto, por lo que rigen las instrucciones del fabricante y no una regla universal única.