Раздел 01
Применение
Восстановление сердца
Ранние клинические испытания изучали препарат для восстановления после инфаркта. Он уменьшал размер повреждения сердца, улучшал его насосную функцию и включал клетки-предшественники сердечной ткани.
▸Научная формулировка
Тимозин бета-4 (RGN-352) описывается в материалах производителей и сообществ как средство, способствующее восстановлению сердца после инфаркта миокарда, однако опубликованных данных клинических испытаний на людях, подтверждающих это, нет. Единственное завершённое исследование на людях оценивало безопасность, переносимость и фармакокинетику у здоровых добровольцев, а не эффективность, а запланированное исследование фазы 2 по оценке эффективности у пациентов с острым STEMI было отозвано в 2021 году до включения хотя бы одного участника. Уменьшение размера инфаркта, улучшение фракции выброса и активация сердечных клеток-предшественников — результаты, полученные только в исследованиях на животных, а не в клинических испытаниях на людях.
Заживление ран
Клинические испытания изучали препарат при заживлении ран на коже и повреждений роговицы глаза. Он ускоряет заживление, помогая клеткам двигаться к повреждению, стимулируя рост новых сосудов и укрепляя ткань.
▸Научная формулировка
Клинические испытания по заживлению кожных ран и повреждений роговицы. Ускоряет заживление за счёт миграции клеток, ангиогенеза и отложения коллагена.
Болезни глаз
Глазные капли на основе тимозина бета-4 прошли крупные клинические испытания при синдроме сухого глаза и повреждении роговицы из-за нарушения нервной чувствительности, показав улучшение заживления и облегчение симптомов.
▸Научная формулировка
RGN-259 (глазные капли с тимозином бета-4) завершил рандомизированные клинические испытания фазы 2, показавшие улучшение признаков и симптомов синдрома сухого глаза. Испытание фазы 3 при синдроме сухого глаза числится завершённым, но результаты не опубликованы и соответствующей публикации нет; испытание фазы 3 при нейротрофической кератопатии было досрочно прекращено по коммерческим причинам, а не завершено, хотя на его небольшой выборке (n=18) частота заживления была выше, чем в группе плацебо; второе испытание фазы 3 при нейротрофической кератопатии всё ещё набирает участников.
Восстановление мышц, сухожилий и связок
В опытах на животных препарат ускорял восстановление сухожилий, связок и мышц — он включал клетки-спутники, восстанавливающие мышечную ткань, и укреплял её структуру.
▸Научная формулировка
Исследования на животных и клеточных моделях показывают, что тимозин бета-4 ускоряет восстановление мышц, действуя как хемоаттрактант для миобластов в процессе регенерации. Публикаций, посвящённых непосредственно тимозину бета-4 в контексте восстановления сухожилий или связок, не найдено, поэтому утверждения об ускоренном восстановлении сухожилий и связок имеющимися данными не подтверждаются.
Раздел 02
Механизм действия
Тимозин β4 (Tβ4) — пептид из 43 аминокислотных остатков массой около 5 кДа, обнаруживаемый в большинстве эукариотических клеток. Его описанные эффекты начинаются с единого биохимического события — связывания мономерного актина — и далее расходятся на отдельные ветви, связанные с выживанием клеток, ангиогенезом, противовоспалительным действием и активацией клеток-предшественников, охарактеризованные преимущественно в клеточной культуре и на животных моделях.
Держит запас строительного белка клетки
- Пептид связывает отдельные молекулы актина и держит их вне сборки в каркас клетки.
- Структура с разрешением 2 ангстрема показала, что он накрывает оба конца молекулы актина.
- Варианты без короткого участка LKKTETQ теряют активность в миграции клеток сосудов и прорастании капилляров.
- В полнослойных ранах у крыс он повышал зарастание кожи эпителием на 42%.
▸Научная формулировка
Связывание G-актина и ремоделирование цитоскелета
Tβ4 связывает мономерный актин и удерживает его в неполимеризуемом пуле. Структура с разрешением 2 Å гибрида домена 1 гельзолина с Tβ4 показывает, что пептид «закрывает» оба конца мономера актина (Irobi 2004). ЯМР и мутагенез модуля β-тимозин/WH2 указывают, что связывание обеспечивается амфипатической N-концевой альфа-спиралью, распознающей АТФ-связанный актин, тогда как более слабые C-концевые контакты определяют, блокирует домен сборку филамента или, напротив, способствует ей (Hertzog 2004). Варианты без семиостаточного сайта LKKTETQ теряют способность стимулировать миграцию эндотелия и прорастание сосудов, а добавление растворимого актина блокирует те же реакции (Philp 2003). На полнослойных ранах крыс Tβ4 повышал реэпителизацию на 42% (Malinda 1999).
Помогает клеткам сердца выживать
- В эмбриональном сердце мыши пептид усиливал миграцию клеток миокарда и сосудистой выстилки.
- Он собирал комплекс с белками PINCH и ILK, а тот включал киназу выживания Akt.
- После перевязки коронарной артерии у мышей больше клеток сердца выживало и функция улучшалась.
- Это наблюдения на мышах: в человеческой ткани такой комплекс так же не картирован.
▸Научная формулировка
Сигнальный путь выживания PINCH-ILK-Akt
В эмбриональном сердце мыши Tβ4 стимулировал миграцию клеток миокарда и эндотелия, сохранял этот эффект в постнатальных кардиомиоцитах и повышал их выживаемость в культуре. Биохимически он образовывал функциональный комплекс с адаптерным белком PINCH и интегрин-связанной киназой (ILK), которая активировала киназу выживания Akt (протеинкиназу B). После перевязки коронарной артерии у мышей введение Tβ4 сопровождалось повышением активности ILK и Akt в сердце, большей ранней выживаемостью кардиомиоцитов и улучшением сердечной функции (Bock-Marquette 2004). Это наблюдения на мышах; в тканях человека такой же комплекс подобным образом не картирован.
Непрямая раскрутка роста сосудов
- Прямого влияния на ген фактора роста сосудов VEGF не нашли — росла лишь стабильность белка HIF-1α.
- В клетках сосудов и у мышей с ишемией конечности пептид поднимал Ang2, Tie2 и VEGF-A.
- Блокаторы сигналов Notch и NF-κB отменяли и сдвиг маркёров, и прирост плотности капилляров.
- У диабетических мышей антитело против Tie2 убирало прирост сосудов в седалищном нерве.
▸Научная формулировка
Ангиогенная сигнализация HIF-1α-VEGF и ангиопоэтин-Tie2
Судя по имеющимся данным, Tβ4 повышает уровень VEGF опосредованно. Анализы промотор-люцифераза и стабильности мРНК не выявили прямого транскрипционного эффекта, тогда как стабильность белка HIF-1α возрастала, а оба белка колокализовались в тканевых микрочипах рака толстой кишки (Jo 2010). В HUVEC и у мышей с критической ишемией конечности гиперэкспрессия Tβ4 повышала уровни Ang2, Tie2, VEGF-A, внутриклеточного домена Notch и фосфо-p65, а ингибиторы Notch или NF-κB устраняли как эти изменения маркеров, так и прирост плотности CD31-позитивных капилляров и α-SMA-позитивных артериол (Lv 2020). У диабетических мышей db/db нейтрализующее Tie2 антитело устраняло вызванный Tβ4 рост плотности микрососудов седалищного нерва (Wang 2019).
Тормозит воспаление в клетках роговицы
- В клетках роговицы человека пептид подавлял включение воспалительного переключателя NF-κB после стимуляции TNF-α.
- Он мешал белку p65 фосфорилироваться и заходить в ядро клетки.
- Направление эффекта зависит от ткани: в клетках сосудов тот же фактор наоборот рос.
- Испытание III фазы остановили досрочно на 18 участниках, и намеченная точка 29-го дня достигнута не была.
▸Научная формулировка
Подавление NF-κB в воспалённом эпителии
В трансформированных и первичных клетках эпителия роговицы человека Tβ4 в концентрации 1 мкг/мл, введённый до воздействия TNF-α (10 нг/мл), подавлял активацию NF-κB через 30-60 минут, снижал фосфорилирование p65 по Ser276 и блокировал ядерную транслокацию p65, которая при иммунофлуоресценции оставалась околоядерной (Sosne 2007). Направление эффекта, по-видимому, зависит от клеточного контекста: в эндотелии тот же фактор под действием Tβ4 повышался (Lv 2020). В исследовании III фазы при нейротрофической кератопатии, досрочно остановленном при 18 завершивших участниках, заживление эпителиального дефекта отмечалось у 6 из 10 пациентов на каплях 0,1% Tβ4 против 1 из 8 на плацебо — результат не достиг конечной точки на 29-й день (p = 0,0656), но различие стало значимым к 43-му дню, спустя две недели после отмены препарата (p = 0,0359) (Sosne 2022).
Будит спящие клетки-предшественники
- На эксплантах наружной оболочки сердца взрослых мышей пептид будил клетки и вёл их в сосудистые типы.
- При его подавлении падал уровень обломка Ac-SDKP, который отрезает фермент пролилолигопептидаза.
- У мышей с повреждением лёгких блеомицином этот обломок снижал содержание коллагена.
- В волосяных фолликулах крысы он усиливал миграцию стволовых клеток, а в мышце привлекал миобласты.
▸Научная формулировка
Мобилизация клеток-предшественников и ветвь расщепления до Ac-SDKP
Сообщается, что Tβ4 необходим для развития коронарных сосудов у мышей; на покоящихся эксплантатах эпикарда взрослых животных он стимулировал их разрастание и дифференцировку в фибробласты, гладкомышечные и эндотелиальные клетки, тогда как нокдаун снижал уровень продукта расщепления Ac-SDKP (Smart 2007). Этот тетрапептид высвобождается из Tβ4 в основном пролилолигопептидазой (Cavasin 2004), и у мышей, получавших блеомицин, он снижал содержание коллагена в лёгких и блокировал повышение TGF-β и α-SMA (Conte 2016). В волосяных фолликулах крыс наномолярные концентрации Tβ4 усиливали миграцию стволовых клеток выпуклости (bulge) и секрецию MMP-2 (Philp 2004); в повреждённой мышце мыши мРНК Tβ4 повышалась на ранних сроках, а пептид хемоаттрактировал миобласты, происходящие из сателлитных клеток (Tokura 2011).
Раздел 03
Биологические пути
- Секвестрация G-актина и подвижностьTβ4 связывает мономерный актин, блокируя оба конца филамента N-концевой спиралью и удерживая неполимеризуемый пул; пептиды без мотива LKKTETQ теряют подвижность, а Tβ4 повысил реэпителизацию у крыс на 42%.
- Сигналинг выживания PINCH-ILK-AktВ сердце мышей Tβ4 образует комплекс с адаптором PINCH и интегрин-связанной киназой, активируя Akt; после перевязки коронарной артерии это повышало раннюю выживаемость кардиомиоцитов и работу сердца.
- Ангиогенез HIF-1α/VEGF и Ang2/Tie2Tβ4 повышает VEGF опосредованно, стабилизируя белок HIF-1α; у мышей с ишемией конечности он также усиливал сигналинг Ang2, Tie2 и Notch, а блокада Notch или NF-κB устраняла итоговый прирост плотности капилляров.
- Подавление NF-κB в воспалённом эпителииВ клетках эпителия роговицы, стимулированных TNF-α, Tβ4 блокировал фосфорилирование p65 и его перенос в ядро; в III фазе испытаний при кератопатии значимый эффект заживления проявился только после отмены препарата.
- Мобилизация клеток-предшественников и Ac-SDKPУ мышей Tβ4 стимулировал рост эпикардиальных эксплантов в сосудистой и фибробластной линиях; Ac-SDKP снижал коллаген лёгких у мышей после блеомицина и ускорял миграцию стволовых клеток волосяных фолликулов у крыс.
Раздел 04
Информация о дозировке
Ac-SDKPDMAEIEKFDKSKLKKTETQEKNPLPSKETIEQEKQAGES| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Местно — глазные капли | Фаза 3 — повреждение нервов роговицы и сухой глаз | 0,1% капли (1 мг/мл) пять раз в сутки 28 дней; при сухом глазе 0,05% и 0,1% четыре раза в сутки 28 дней | Самые полные данные у людей здесь — капля в глаз, и препарат нигде не зарегистрирован: 18 человек в одном исследовании, а исследование сухого глаза на 700 человек не достигло целей. |
| Внутривенно — здоровые добровольцы | Фаза 1, безопасность: разовая доза, затем 14 суток | 42, 140, 420 и 1260 мг — примерно 0,5–18 мг/кг для взрослого 70–90 кг; каждая доза однократно, затем ежедневно 14 суток | По десять здоровых людей на дозу, и измеряли только безопасность: работа показывает переносимость диапазона и не называет действующую дозу ни для чего. |
| Внутривенно — после инфаркта | Кардиоисследования; фазу 2 отозвали до введения дозы | Отозванный протокол: 450 или 1200 мг ежедневно 3 дня, затем еженедельно 4 недели. Более новые исследования дают 0,5–20 мкг/кг в сутки 7 дней. | Миллиграммы против микрограммов, и ни то ни другое не ответ: миллиграммовое исследование не набрало ни одного пациента, а микрограммовые не опубликовали результатов. |
| Местно — гель на рану | Фаза 2 — пролежни и язвы голени из-за плохого кровотока | Гель 0,01%, 0,02–0,03% и 0,1% на язву до 84 дней; 72 пациента в исследовании язв голени | Дозы не выстроились в ряд: на средней концентрации зажило 33% против 24% на плацебо, а самая высокая сработала хуже обеих. Ни одну нельзя назвать действующей. |
| Подкожно — самостоятельное применение | Флаконы, продаваемые как тимозин бета-4, вне испытаний | Практика копирует TB-500, испытательной дозы здесь нет: 2–5 мг дважды в неделю 4–6 недель, затем 2–2,5 мг в неделю — 22–71 мкг/кг при 70–90 кг | Ни одно исследование у людей не вводило полноразмерный Tβ4 под кожу, и многое из продаваемого под этим названием — TB-500, фрагмент из семи аминокислот другой массы. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы
Раздел 06
Стабильность и хранение
Лиофилизированный материал
Поставляется в виде лиофилизированного порошка, хранят при −20 °C для длительной стабильности. N-терминальное ацетилирование защищает его от аминопептидазной деградации. Разводят бактериостатической водой.
После растворения
Готовый раствор хранят при 2–8 °C и используют в течение 21 дня. Остаток метионина в пептиде остаётся уязвим к окислению.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
В целом хорошо переносится в клинических исследованиях. Лёгкие реакции в месте инъекции. Преходящее головокружение. Теоретические онкологические опасения из-за промиграционных и проангиогенных свойств (клинических подтверждений нет). Ограниченные данные по долгосрочной безопасности у людей.
Раздел 08
Регуляторный статус
FDA рассматривает их отдельно: у TB-500 идёт открытый пересмотр по компаундированию, а клиническая программа природного пептида шла — и застопорилась — по обычному лекарственному пути.
FDA / США
Не одобрены обе формы
Ни природный Thymosin Beta-4, ни фрагмент TB-500 не прошли одобрение FDA; RegeneRx вела природный пептид по стандартному пути IND (RGN-259, RGN-352), а TB-500 на 5 августа 2026 года не внесён в 503A Bulks List, поэтому легального пути изготовления в аптеке нет.
TB-500 (пересмотр в FDA)
Комитет рекомендовал смягчение
23 июля 2026 года консультативный комитет по компаундированию проголосовал 8 против 6 за включение TB-500 — не полноразмерного Thymosin Beta-4 — в 503A Bulks List; голосование не обязывает FDA, а список меняется только через формальную процедуру нормотворчества, не завершённую на момент проверки.
WADA
Запрещён по категории S2
Thymosin Beta-4 и его фрагмент TB-500 оба прямо названы в разделе пептидных гормонов, факторов роста, родственных веществ и миметиков — запрет действует постоянно, в соревновательный и внесоревновательный период.
Клинические испытания
Фаза 3 испытывалась и не удалась дважды
Офтальмологический аналог RGN-259 от RegeneRx не достиг совместных первичных конечных точек ни в американских испытаниях ARISE при сухости глаз, ни в европейском испытании SEER-3 при нейротрофическом кератите; у кардиологического аналога RGN-352 есть только данные ранней фазы IND.
Фрагмент, который продают онлайн как «TB-500», проходит собственный отдельный пересмотр в FDA; ни он, ни природный пептид не близки к одобрению. Регуляторный статус различается по юрисдикциям и меняется со временем — прежде чем опираться на эти сведения, сверьтесь с актуальными документами своего регулятора и спортивной организации.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]Structural basis of actin sequestration by thymosin-β4: implications for WH2 proteinsIrobi E, Aguda AH, Larsson M, Guerin C, Yin HL, Burtnick LD, Blanchoin L, Robinson RC. · The EMBO Journal · 2004
- [2]The β-thymosin/WH2 domain: structural basis for the switch from inhibition to promotion of actin assemblyHertzog M, van Heijenoort C, Didry D, Gaudier M, Coutant J, Gigant B, Didelot G, Préat T, Knossow M, Guittet E, Carlier MF. · Cell · 2004
- [3]The actin binding site on thymosin β4 promotes angiogenesisPhilp D, Huff T, Gho YS, Hannappel E, Kleinman HK. · The FASEB Journal · 2003
- [4]Thymosin β4 activates integrin-linked kinase and promotes cardiac cell migration, survival and cardiac repairBock-Marquette I, Saxena A, White MD, DiMaio JM, Srivastava D. · Nature · 2004
- [5]Thymosin β4 induces the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in a hypoxia-inducible factor (HIF)-1α-dependent mannerJo JO, Kim SR, Bae MK, Kang YJ, Ock MS, Kleinman HK, Cha HJ. · Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research · 2010
- [6]Thymosin-β4 induces angiogenesis in critical limb ischemia mice via regulating Notch/NF-κB pathwayLv S, Cai H, Xu Y, Dai J, Rong X, Zheng L. · International Journal of Molecular Medicine · 2020
- [7]Angiopoietin-1/Tie2 signaling pathway contributes to the therapeutic effect of thymosin β4 on diabetic peripheral neuropathyWang L, Chopp M, Szalad A, Lu X, Lu M, Zhang T, Zhang ZG. · Neuroscience Research · 2019
- [8]Thymosin beta 4 suppression of corneal NFκB: a potential anti-inflammatory pathwaySosne G, Qiu P, Christopherson PL, Wheater MK. · Experimental Eye Research · 2007
- [9]0.1% RGN-259 (thymosin β4) ophthalmic solution promotes healing and improves comfort in neurotrophic keratopathy patients in a randomized, placebo-controlled, double-masked phase III clinical trialSosne G, Kleinman HK, Springs C, Gross RH, Sung J, Kang S. · International Journal of Molecular Sciences · 2022
- [10]Thymosin β4 induces adult epicardial progenitor mobilization and neovascularizationSmart N, Risebro CA, Melville AAD, Moses K, Schwartz RJ, Chien KR, Riley PR. · Nature · 2007
- [11]Prolyl oligopeptidase is involved in release of the antifibrotic peptide Ac-SDKPCavasin MA, Rhaleb NE, Yang XP, Carretero OA. · Hypertension · 2004
- [12]Preventive and therapeutic effects of thymosin β4 N-terminal fragment Ac-SDKP in the bleomycin model of pulmonary fibrosisConte E, Fagone E, Gili E, Fruciano M, Iemmolo M, Pistorio MP, Impellizzeri D, Cordaro M, Cuzzocrea S, Vancheri C. · Oncotarget · 2016
- [13]Thymosin β4 increases hair growth by activation of hair follicle stem cellsPhilp D, Nguyen M, Scheremeta B, St-Surin S, Villa AM, Orgel A, Kleinman HK, Elkin M. · The FASEB Journal · 2004
- [14]Thymosin β4 accelerates wound healingMalinda KM, Sidhu GS, Mani H, Banaudha K, Maheshwari RK, Goldstein AL, Kleinman HK. · Journal of Investigative Dermatology · 1999
- [15]Muscle injury-induced thymosin β4 acts as a chemoattractant for myoblastsTokura Y, Nakayama Y, Fukada S, Nara N, Yamamoto H, Matsuda R, Hara T. · Journal of Biochemistry · 2011
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
Клинические исследования проводились при кожных ранах и повреждениях роговицы. В одном исследовании фазы 2 при венозных язвах голени гель средней концентрации (0,02–0,03%) заживил 33% язв против 24% на плацебо, но самая высокая из протестированных концентраций дала худший результат, чем обе другие — эта картина не показывает чёткой зависимости «доза-эффект» и не позволяет однозначно установить, что препарат работает.
У человека — пока нет. Единственное завершённое исследование на людях проверяло безопасность и фармакокинетику у здоровых добровольцев, а не у пациентов с инфарктом, а запланированное исследование эффективности фазы 2 при остром инфаркте было отозвано в 2021 году ещё до набора участников. Уменьшение размера инфаркта и улучшение функции сердца — это результаты только исследований на животных.
Не совсем. Тимозин бета-4 — это полный природный пептид из 43 аминокислот массой около 5 кДа. Многое из того, что продаётся как TB-500, на самом деле — синтетический фрагмент из 7 аминокислот, другая и намного меньшая молекула. Ни в одном исследовании на людях полноразмерный пептид не вводили подкожно, поэтому данные по дозировке из исследований одного вещества не переносятся на другое.
Участники исследования фазы 1 получали однократные внутривенные дозы от 42 до 1 260 мг, затем ежедневное введение в течение 14 дней — исключительно для проверки безопасности. В исследованиях глазных капель использовали раствор 0,05–0,1% четыре-пять раз в день. Самостоятельное подкожное применение копирует практику TB-500 в дозе 2–5 мг — дозу, которую ни в одном исследовании никогда не проверяли для полноразмерного пептида.
В проведённых на сегодня исследованиях он в целом хорошо переносился, с лёгкими реакциями в месте инъекции и изредка головокружением. Поскольку он стимулирует миграцию клеток и рост сосудов, существует теоретическая настороженность в отношении роста опухолей, но ни одно клиническое исследование не сообщало таких данных, а долгосрочные данные по безопасности у человека всё ещё ограничены.
FDA не одобрило его ни для одного применения, он остаётся исследуемым препаратом, с завершёнными исследованиями фаз 2/3 только в области офтальмологии и кардиологии. WADA запрещает его по категории S2 (факторы роста), поэтому для тестируемых спортсменов он запрещён как во время соревнований, так и вне их.
Это зависит от того, какое исследование рассматривать, поскольку ни одно из них не было рассчитано на измерение скорости наступления эффекта. В исследованиях глазных капель результаты оценивали на 28-й день, в исследованиях геля для ран — вплоть до 84-го дня. Ни одно исследование не отслеживало момент начала эффекта, а данных о самостоятельном подкожном применении, которое интересует большинство людей, нет вообще.