Что такое тимозин альфа-1

Тимозин альфа-1 (Ta1) — природный пептид из 28 аминокислот, первоначально выделенный из ткани тимуса, который выполняет функцию критического регулятора врождённого и адаптивного иммунного ответа. Впервые идентифицированный и охарактеризованный Алланом Голдштейном и коллегами в университете Джорджа Вашингтона в 1977 году, Ta1 был очищен из Тимозиновой фракции 5 (TF5) — частично очищенного экстракта тимуса крупного рогатого скота, продемонстрировавшего иммуномодулирующую активность в доклинических и ранних клинических исследованиях. Выделение Ta1 как основного иммуноактивного компонента TF5 стало знаковым достижением в биологии тимуса и открыло новую главу в пептидной иммунотерапии.

Молекулярная структура

Аминокислотная последовательность тимозина альфа-1: Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-NH2. Примечательно, что пептид ацетилирован по N-концевому остатку серина — эта посттрансляционная модификация необходима для его биологической активности и защищает от деградации аминопептидазами. Молекулярная масса синтетической формы составляет приблизительно 3108 дальтон. В мембраноподобном окружении пептид приобретает преимущественно альфа-спиральную конформацию, что, как считается, важно для его взаимодействия с рецепторами клеточной поверхности и мембранными липидами. В водном растворе Ta1 в значительной степени неструктурирован, что предполагает конформационное изменение при связывании с биологическими мишенями.

Тимозин альфа-1 эндогенно вырабатывается эпителиальными клетками тимуса и присутствует в сыворотке здоровых людей в концентрации приблизительно 1–2 нанограмма на миллилитр. Уровень в сыворотке снижается с возрастом, параллельно с инволюцией тимуса, а также уменьшается у пациентов с хроническими вирусными инфекциями, онкологическими заболеваниями и состояниями иммунодефицита. Это наблюдение дало веское биологическое обоснование заместительной терапии экзогенным Ta1 при состояниях, характеризующихся иммунной дисфункцией.

Как это работает

Механизм действия Ta1 многогранен и затрагивает как врождённое, так и адаптивное звено иммунитета. На уровне врождённого иммунитета Ta1 активирует толл-подобные рецепторы TLR2 и TLR9 на дендритных клетках и макрофагах. Активация TLR запускает MyD88-зависимый сигнальный каскад, приводящий к ядерной транслокации NF-kappaB и транскрипции провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-12 (ИЛ-12), интерферон-альфа (ИФН-альфа) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). Ta1 также способствует созреванию и функциональной активации дендритных клеток, повышая их способность к презентации антигена и праймингу наивных T-клеток. Это созревание дендритных клеток сопровождается повышением экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I и класса II, а также костимулирующих молекул CD80 и CD86.

В адаптивном иммунитете Ta1 оказывает значительное влияние на развитие, дифференцировку и функцию T-лимфоцитов. Пептид способствует дифференцировке незрелых тимоцитов в зрелые CD4+ и CD8+ T-клетки, повышая экспрессию маркеров T-клеток, включая CD3, CD4, CD8 и T-клеточный рецептор (TCR). Ta1 усиливает ответы T-хелперов 1 типа (Th1), одновременно модулируя активность T-хелперов 2 типа (Th2), что приводит к общему сдвигу в сторону клеточно-опосредованного иммунитета. Эта поляризация Th1 опосредована усиленной продукцией ИЛ-2 и ИФН-гамма CD4+ T-клетками и повышенной цитотоксической активностью CD8+ T-клеток и натуральных киллеров (NK-клеток).

Особенно важный аспект иммунологии Ta1 — его влияние на регуляторные T-клетки (Treg) и иммунный гомеостаз. В отличие от неизбирательных иммуностимуляторов, Ta1 действует как истинный иммуномодулятор, способный как усиливать иммунный ответ против патогенов и опухолей, так и сдерживать избыточное воспаление за счёт стимуляции толерогенных дендритных клеток и функции регуляторных T-клеток. Эта разнонаправленная активность опосредована индукцией индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) в дендритных клетках, что стимулирует катаболизм триптофана и продукцию кинуренина, создавая локальное иммуносупрессивное микроокружение, ограничивающее аутоиммунное повреждение. Эта двойная способность объясняет, почему Ta1 показал эффективность как при иммунодефицитных, так и при гипервоспалительных состояниях.

Доказательства при вирусном гепатите

Клинические данные по тимозину альфа-1 охватывают несколько терапевтических областей, при этом наиболее обширные данные получены при хроническом вирусном гепатите. При хроническом гепатите B несколько рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов показали, что монотерапия Ta1 или комбинированная терапия с интерфероном-альфа значительно улучшает показатели вирусологического ответа по сравнению с одним интерфероном или плацебо. Знаковый метаанализ Iino и коллег, включивший данные 435 пациентов из пяти рандомизированных контролируемых исследований, показал устойчивый вирусологический ответ в 36 процентов для Ta1 против 19 процентов в контрольной группе, при этом эффект сохранялся при наблюдении через 12 месяцев. Комбинация Ta1 с пегилированным интерфероном-альфа продемонстрировала аддитивную или синергическую противовирусную эффективность, что согласуется с их взаимодополняющими механизмами действия.

При хроническом гепатите C Ta1 изучался как в качестве монотерапии, так и в комбинации с интерфероном-альфа и рибавирином. Хотя монотерапия Ta1 обладает ограниченной эффективностью против ВГС, добавление Ta1 к стандартной комбинированной терапии интерфероном и рибавирином повышало частоту устойчивого вирусологического ответа, особенно у труднолечимых пациентов с генотипом 1 и у тех, кто не ответил на предшествующую терапию интерфероном. Заметное исследование Kullavanjaya показало, что тройная терапия Ta1, интерфероном-альфа и рибавирином достигла устойчивого вирусологического ответа в 48 процентов у пациентов с генотипом 1 по сравнению с 27 процентами при стандартной двойной терапии.

Применение в онкологии

В онкологии Ta1 исследовался как дополнение к химиотерапии и как средство иммунной реконституции. Клинические исследования при гепатоцеллюлярной карциноме показали, что Ta1 в комбинации с трансартериальной химиоэмболизацией (ТАХЭ) улучшает общую выживаемость и снижает частоту рецидивов по сравнению с одной только ТАХЭ. При немелкоклеточном раке лёгкого Ta1, применяемый вместе с химиотерапией на основе платины, показал улучшение иммунологических показателей, качества жизни и предварительную пользу для выживаемости. Механизм онкологической пользы связывают с усилением иммунного надзора за счёт повышенной активности NK-клеток, функции цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов и опосредованной дендритными клетками презентации опухоль-ассоциированных антигенов.

Восстановление иммунитета и COVID-19

Ta1 продемонстрировал значительную клиническую пользу в лечении пациентов с иммунной недостаточностью, особенно перенёсших трансплантацию костного мозга или получающих иммуносупрессивную терапию. У реципиентов трансплантата стволовых клеток Ta1 ускоряет иммунную реконституцию, снижает частоту и тяжесть оппортунистических инфекций (в частности, реактивации цитомегаловируса) и может снижать риск реакции «трансплантат против хозяина» за счёт своего стимулирующего эффекта на регуляторные T-клетки. Исследования у пожилых пациентов с нарушенным вакцинальным ответом показали, что предварительное введение Ta1 повышает титры антител после вакцинации против гриппа, что указывает на его потенциал в качестве адъюванта вакцин у групп с иммуностарением.

Во время пандемии COVID-19 к Ta1 вновь возник интерес как к потенциальному терапевтическому средству. Ретроспективные исследования из больниц Уханя (Китай) сообщали, что введение Ta1 тяжелобольным пациентам с COVID-19 ассоциировалось со снижением смертности, улучшением количества T-клеток и ускоренным клиренсом вируса. Хотя эти наблюдательные исследования имели существенные методологические ограничения, они дали обоснование для проспективных клинических исследований, впоследствии начатых в нескольких странах.

Профиль безопасности

За более чем 30 лет клинического применения, охвативших сотни тысяч пациентов, нежелательные явления, о которых сообщалось при применении Ta1, были сопоставимы с теми, о которых сообщалось при плацебо. Наиболее часто регистрируемые нежелательные явления — лёгкие реакции в месте инъекции (эритема, боль, уплотнение), возникающие менее чем у 5 процентов пациентов. Системные нежелательные явления редки и обычно проявляются преходящей субфебрильной лихорадкой, миалгией или усталостью. Не выявлено дозолимитирующей токсичности, органной токсичности или лекарственных взаимодействий. О гриппоподобных симптомах, цитопениях или аутоиммунных явлениях, связанных с терапией интерфероном, при применении Ta1 не сообщалось, что делает его особенно привлекательным для пациентов, не переносящих лечение на основе интерферона.

Производство и регуляторный статус

Синтетическая версия Ta1 производится методом твердофазного пептидного синтеза в условиях надлежащей производственной практики (GMP) и продаётся под названием Zadaxin (тималфазин) компанией SciClone Pharmaceuticals (ныне часть Fosun Pharma). Zadaxin получил регистрационное разрешение более чем в 35 странах, преимущественно в Азии, Европе и Латинской Америке, по показаниям, включающим хронический гепатит B, хронический гепатит C (в качестве вспомогательной терапии) и в качестве средства для усиления иммунной системы. Он одобрен в Китае, Индии, ряде стран Юго-Восточной Азии и нескольких государствах Ближнего Востока и Южной Америки. Zadaxin не получил одобрения FDA в США, несмотря на многочисленные клинические исследования, во многом из-за строгих требований к демонстрации эффективности в современную эру препаратов прямого противовирусного действия при гепатите и сложности разработки регистрационных онкологических исследований.

Подводя итог, тимозин альфа-1 остаётся одним из наиболее тщательно изученных и клинически подтверждённых иммуномодулирующих пептидов. Его уникальная разнонаправленная иммуномодулирующая активность и обширная клиническая доказательная база в инфекционных заболеваниях, онкологии и иммунодефицитных состояниях делают его основополагающей молекулой в пептидной иммунотерапии. По мере дальнейшего развития понимания иммунной регуляции, особенно в области комбинаций с ингибиторами контрольных точек и стратегий адъювантов вакцин, Ta1, вероятно, найдёт расширенное применение в современной медицине.