Раздел 01
Применение
Загар без солнца
MT-II вызывает выработку пигмента кожи без солнца — первое направление его изучения. Заметное потемнение кожи может снижать повреждение ДНК от солнца, но опасения по поводу стимуляции пигментных клеток ограничили разработку.
▸Научная формулировка
Способность MT-II стимулировать выработку меланина без воздействия УФ-излучения была его первоначальным направлением исследований. Исследования демонстрируют значительное потемнение кожи у всех фототипов, потенциально снижая УФ-индуцированное повреждение ДНК за счёт создания базового меланинового «щита». Однако опасения по поводу неконтролируемой стимуляции меланоцитов ограничили клиническую разработку.
Сниженное половое влечение
Клинические испытания показали эффект и при эректильной дисфункции у мужчин, и при сниженном половом возбуждении у женщин. MT-II первым доказал эту идею — на его основе позже разработали PT-141. Отмечали усиление либидо у обоих полов.
▸Научная формулировка
Клинические испытания продемонстрировали эффективность как при эректильной дисфункции у мужчин, так и при расстройстве полового возбуждения у женщин. MT-II был соединением, доказывающим концепцию, которое привело к разработке PT-141. Эффекты включают усиление либидо, улучшение эрекции и повышение генитального возбуждения у обоих полов.
Подавление аппетита
MT-II подавляет аппетит через рецептор MC4R (участвующий в регуляции веса), поэтому его используют как инструмент для изучения контроля аппетита в мозге. В клинических исследованиях отмечали заметное снижение потребления пищи и веса.
▸Научная формулировка
Подавление аппетита через MC4R делает MT-II инструментом исследования меланокортиновой регуляции аппетита. В клинических исследованиях продемонстрировано значительное снижение потребления пищи и массы тела.
Профилактика рака кожи
Идея «фармакологического загара» — выработки пигмента кожи без солнца ради профилактики рака кожи — активно изучается. Пока неясно, даёт ли вызванная MT-II пигментация защиту от солнца, не повышая риск меланомы — опасного рака кожи.
▸Научная формулировка
Концепция фармакологического загара (выработка меланина без УФ) как средства профилактики рака кожи — активная область исследований. Вопрос о том, обеспечивает ли вызванный MT-II меланогенез подлинную фотозащиту без повышения риска меланомы, остаётся предметом изучения.
Раздел 02
Механизм действия
Кожа темнеет без солнца
- Пептид включает рецептор MC1R на пигментных клетках нижнего слоя кожи.
- Внутри клетки запускается цепочка, повышающая уровень главного управляющего белка пигментации (MITF).
- Он включает ферменты синтеза меланина, и в коже откладывается коричнево-чёрный пигмент эумеланин.
- Потемнение идёт без ультрафиолета, хотя облучение солнцем этот процесс ускоряет.
▸Научная формулировка
Активация MC1R (загар)
MT-II активирует MC1R на меланоцитах базального слоя эпидермиса. Сигнализация MC1R через цАМФ/PKA/CREB усиливает транскрипцию MITF (транскрипционного фактора, ассоциированного с микрофтальмией), который запускает экспрессию ферментов синтеза меланина — тирозиназы, TRP-1 и TRP-2. Это приводит к отложению эумеланина (коричневого/чёрного пигмента) и потемнению кожи без воздействия УФ-излучения (хотя УФ-облучение ускоряет этот процесс).
Влияние на сексуальное влечение
- Пептид включает в гипоталамусе рецепторы MC3R и MC4R, как и родственный ему PT-141.
- Через дофаминовые и окситоциновые пути мозга стимулируются половое влечение и возбуждение.
- Эти эффекты обычно выражены сильнее, чем у PT-141, из-за более широкого набора затрагиваемых рецепторов.
▸Научная формулировка
Активация MC3R/MC4R (сексуальная функция)
Подобно PT-141, MT-II активирует гипоталамические MC3R и MC4R, стимулируя половое влечение и возбуждение через дофаминергические и окситоцинергические пути. Сексуальные эффекты, как правило, выражены сильнее, чем у PT-141, из-за более широкого профиля активации рецепторов у MT-II.
Сильное снижение чувства голода
- В центре голода мозга включается рецептор MC4R и усиливается сигнал насыщения.
- Одновременно приглушаются нейроны, которые запускают чувство голода.
- Итог — значительное снижение аппетита и заметно меньшее потребление пищи при применении пептида.
▸Научная формулировка
Активация MC4R (подавление аппетита)
Активация MC4R в дугообразном ядре гипоталамуса стимулирует сигнализацию POMC/α-MSH и подавляет NPY/AgRP-нейроны, вызывая значительное снижение аппетита. Этот анорексигенный эффект может приводить к заметному снижению потребления пищи при применении MT-II.
Расщепление жира через нервный сигнал
- Активация рецептора MC4R в гипоталамусе усиливает нервные сигналы, идущие к жировой ткани.
- Эти сигналы через бета-3-адренорецепторы запускают расщепление жира (липолиз).
- Этим объясняют часть наблюдаемого снижения жировой массы при применении пептида.
▸Научная формулировка
MC4R-опосредованный липолиз
Активация MC4R в гипоталамусе усиливает симпатическую иннервацию жировой ткани, способствуя липолизу через стимуляцию β3-адренорецепторов. Это вносит вклад в эффекты снижения жировой массы, наблюдаемые при применении MT-II.
Раздел 03
Биологические пути
- Меланогенез MC1R/cAMP/CREB/MITFMT-II активирует MC1R на меланоцитах базального слоя; cAMP/PKA/CREB повышает транскрипцию MITF, запуская тирозиназу, TRP-1 и TRP-2, что откладывает эумеланин и затемняет кожу без УФ.
- Половая функция через MC3R/MC4RКак и PT-141, MT-II активирует гипоталамические MC3R и MC4R, стимулируя влечение и возбуждение через дофаминергические и окситоцинергические пути; эффект сильнее из-за более широкой активации рецепторов.
- Подавление аппетита через MC4RАктивация MC4R в дугообразном ядре гипоталамуса стимулирует сигналинг POMC/alpha-MSH и подавляет нейроны NPY/AgRP, вызывая аноректический эффект, способный заметно снижать потребление пищи во время применения.
- Липолиз через MC4RАктивация гипоталамических MC4R повышает симпатический отток к жировой ткани, стимулируя липолиз через бета-3-адренорецепторы и способствуя эффектам снижения жировой массы, отмечаемым при применении MT-II.
- Репарация ДНК через p53Активация MC1R может усиливать p53-опосредованную эксцизионную репарацию нуклеотидов в меланоцитах, но устойчивая пролиферация без УФ способна маскировать повреждения, повышая риск меланомы в некоторых случаях.
Раздел 04
Информация о дозировке
Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Подкожно — загар, доза ступенями | Пилотное исследование фазы 1, 1996 год, 3 добровольца | 0,01 мг/кг в сутки с ростом по 0,005 мг/кг до 0,025–0,03 мг/кг — около 1,8–2,7 мг для взрослого 70–90 кг; с понедельника по пятницу, две недели | Трое мужчин, и ничего, кроме цвета кожи, не измеряли. На 0,03 мг/кг появились сонливость и усталость, поэтому взяли 0,025 мг/кг для следующего этапа, а тот дозу так и не установил. |
| Подкожно — эректильная дисфункция | Слепое испытание 1998 года, 10 мужчин, ЭД без телесной причины | Одна доза 0,025 мг/кг — около 1,8–2,3 мг для взрослого 70–90 кг; эрекция твёрдостью выше 80 % держалась 38 минут против 3 на плацебо | Десять мужчин, по одной дозе, измерения прибором для твёрдости в 1998 году. Разработку перевели на бремеланотид, испытание с повторными дозами не довели до конца. |
| Подкожно — самостоятельное применение | Ходовая практика, вне каких-либо исследований | 250–500 мкг в сутки одну-две недели, затем около 500 мкг один-два раза в неделю — примерно 3–7 мкг/кг для взрослого 70–90 кг; во флаконе 10 мг | Практика, а не результат: это ниже изученных 0,025 мг/кг, ни один регулятор препарат не одобрил, содержимое не проверено, месяцы повторных уколов не изучали. |
| Подкожно — задокументированная передозировка | Случай из токсикологического центра, 2012 год | Одна инъекция 6 мг — вшестеро больше стартовой дозы продавца. Маркер распада мышц вырос с 1760 до 17 773 МЕ/л за 12 часов | Единичный случай, но он задаёт масштаб: шестикратная стартовая доза уложила 39-летнего мужчину на трое суток в реанимацию с распадом мышц и повреждением почек. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы
Раздел 06
Стабильность и хранение
Лиофилизированный материал
Меланотан II поставляется в виде белого лиофилизированного порошка; хранят при -20°C для длительной стабильности (18-24 месяца) или при 2-8°C до 6 месяцев. Циклическая структура обеспечивает большую устойчивость к протеазам по сравнению с линейными аналогами меланокортина.
После растворения
После растворения бактериостатической водой раствор хранят при 2-8°C и используют в течение 21-28 дней. Он светочувствителен, поэтому избегают длительного воздействия света, так как оно может вызвать окисление остатков триптофана; раствор должен оставаться прозрачным и бесцветным — изменение цвета указывает на деградацию.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
Побочные эффекты MT-II связаны с широкой активацией меланокортиновых рецепторов: частые острые реакции после инъекции, изменения родинок и риск меланомы, который отдельные описания случаев пока не разрешили однозначно.
Острые реакции после инъекции
- Тошнота — самый частый острый эффект: она возникает у 50-70% пользователей и начинается через 30-60 минут после инъекции; как правило, дозозависима и часто уменьшается при повторном применении.
- Приливы к лицу и ощущение жара возникают у большинства пользователей и длятся 30-60 минут после инъекции; связаны с вазодилатацией (расширением сосудов), опосредованной меланокортинами.
Спонтанные эрекции
У мужчин часто сообщается о нежелательных эрекциях, иногда длящихся 2-4 часа; они связаны с путями сексуального возбуждения, опосредованными рецепторами MC3R/MC4R (меланокортиновые рецепторы, участвующие в возбуждении). В редких случаях сообщалось о приапизме (длительной болезненной эрекции).
Снижение аппетита и утомляемость
- Аппетит и потребление пищи снижаются через MC4R-опосредованную анорексию (потерю аппетита, вызванную этим меланокортиновым рецептором); эффект дозозависим и сохраняется на протяжении применения.
- Многие пользователи сообщают о вялости и сонливости, вероятно связанных с центральными эффектами меланокортинов на системы бодрствования (участки мозга, регулирующие бодрствование).
Изменения кожи и родинок
- MT-II стимулирует все меланоциты, включая находящиеся в родинках (невусах): существующие родинки могут темнеть, увеличиваться или менять внешний вид, могут также появляться новые родинки.
- Загар может быть пятнистым или неравномерным: некоторые области (лицо, руки) темнеют сильнее других; веснушки могут темнеть очень заметно, часто встречается потемнение кожи в области гениталий.
- Поскольку MT-II и так меняет внешний вид родинок, новую меланому, развивающуюся внутри родинки, может быть труднее заметить.
Потенциальный риск меланомы
- Это самая серьёзная проблема безопасности: MT-II стимулирует пролиферацию меланоцитов в обход контрольных точек повреждения ДНК, которые обычно запускаются УФ-облучением.
- Это может способствовать развитию меланомы, особенно у людей с уже имеющимися диспластическими невусами (атипичными родинками) или другими факторами риска меланомы.
- Ряд описаний клинических случаев связывает применение MT-II с меланомой, хотя причинно-следственная связь окончательно не установлена.
Раздел 08
Регуляторный статус
Ни одна юрисдикция не разрешила его как препарат для загара, либидо или любого другого показания, и продаётся он только через нерегулируемые каналы исследовательских реактивов.
FDA / США
Не одобрен; продажа как лекарства незаконна
FDA рассматривает продаваемый онлайн MT-II как неодобренный новый препарат и выпускало предупредительные письма продавцам, в том числе в 2020 году — в адрес melanopharmacy.com за продвижение инъекционного MT-II; ни один производитель никогда не подавал заявку на одобрение.
MHRA / Великобритания
Не лицензирован; продажа незаконна
Ни один продукт с меланотаном не имеет регистрации на рынке Великобритании. MHRA зафиксировало десятки сообщений о предполагаемых побочных эффектах и совместно с интернет-провайдерами закрыло более 100 сайтов, незаконно торговавших веществом.
TGA / Австралия
Только по рецепту; одобренного продукта нет
Ни одна форма меланотана не внесена в Австралийский реестр терапевтических товаров. Поставка без рецепта врача незаконна, и TGA выносило уведомления о нарушениях в адрес нелегальных продавцов.
WADA
Запрещён по категории S0
Меланотан II относится к неодобренным субстанциям по общей категории S0 WADA — запрет действует для спортсменов постоянно, в соревновательный и внесоревновательный период, терапевтических исключений не выдают.
Маркировка «только для исследований» — юридическая уловка, а не гарантия безопасности: она ничего не говорит о чистоте, дозе или стерильности. Регуляторный статус различается по юрисдикциям и меняется — прежде чем опираться на эти сведения, сверьтесь с актуальной позицией своего регулятора.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical studyDorr RT, Lines R, Levine N, Brooks C, Xiang L, Hruby VJ, Hadley ME · Life Sciences · 1996
- [2]Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercializationHadley ME, Dorr RT · Peptides · 2006
- [3]Melanocortin 1 Receptor: Structure, Function, and RegulationWolf Horrell EM, Boulanger MC, D'Orazio JA · Frontiers in Genetics · 2016
- [4]Melanocortin-1 receptor structure and functional regulationGarcía-Borrón JC, Sánchez-Laorden BL, Jiménez-Cervantes C · Pigment Cell Research · 2005
- [5]Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover studyWessells H, Fuciarelli K, Hansen J, Hadley ME, Hruby VJ, Dorr R, Levine N · The Journal of Urology · 1998
- [6]Melanocortin receptor agonists, penile erection, and sexual motivation: human studies with Melanotan IIWessells H, Levine N, Hadley ME, Dorr R, Hruby V · International Journal of Impotence Research · 2000
- [7]A role for the melanocortin 4 receptor in sexual functionVan der Ploeg LH, Martin WJ, Howard AD, Nargund RP, Austin CP, Guan X, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 2002
- [8]Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndromeFan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD · Nature · 1997
- [9]The central melanocortin system directly controls peripheral lipid metabolismNogueiras R, Wiedmer P, Perez-Tilve D, Veyrat-Durebex C, Keogh JM, Sutton GM, et al. · Journal of Clinical Investigation · 2007
- [10]Risks of unregulated use of alpha-melanocyte-stimulating hormone analogues: a reviewHabbema L, Halk AB, Neumann M, Bergman W · International Journal of Dermatology · 2017
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
Ни один регулятор его не одобрил, а FDA, EMA, TGA и MHRA публично предостерегали от его применения. Исследования были крошечными — трое мужчин по загару, десять мужчин на одну дозу при эректильной дисфункции, — а задокументированный случай передозировки в 2012 году (одна инъекция 6 мг — в шесть раз выше типичной стартовой дозы) привёл к тому, что 39-летний мужчина трое суток провёл в реанимации с маркером распада мышечной ткани, который за 12 часов вырос в десять раз.
Это самое серьёзное опасение, связанное с препаратом. Melanotan II стимулирует рост меланоцитов в обход контрольных точек повреждения ДНК, которые задействованы при загаре от УФ-излучения, и несколько клинических случаев связывают его применение с меланомой, хотя причинно-следственная связь окончательно не установлена. Отдельно он темнит и меняет существующие родинки, что может маскировать ранние признаки развивающейся под ними меланомы — именно по этой причине настоятельно рекомендуется дерматологическое наблюдение.
У мужчин, применяющих препарат, часто сообщают о нежелательных спонтанных эрекциях, иногда продолжительностью два-четыре часа, — из-за его действия на рецепторы полового возбуждения в мозге. В редких случаях это прогрессировало до приапизма — затяжной болезненной эрекции, требующей экстренной медицинской помощи.
Тошнота, по оценкам, встречается у 50–70% применяющих, обычно через 30–60 минут после инъекции, и ослабевает при продолжении применения. Покраснение и ощущение жара на лице возникает у большинства на 30–60 минут, также широко сообщается об усталости и сонливости. Подавление аппетита зависит от дозы и сохраняется на протяжении всего применения.
В исследованиях использовали ступенчатые дозы до примерно 0,03 мг/кг в день для загара (трое мужчин) или разовую дозу 0,025 мг/кг при эректильной дисфункции (десять мужчин). Дозы 250–500 мкг в день, встречающиеся вне рамок исследований, ниже даже этих изученных доз, поступают из непроверенных флаконов и никогда не изучались при повторном применении на протяжении месяцев — упомянутый выше случай передозировки показывает, что происходит намного выше этого диапазона, а не в его пределах.
В принципе да — он запускает выработку меланина через тот же путь MC1R независимо от УФ-излучения, хотя облучение ускоряет процесс. Единственное прямое подтверждение на людях — пилотное исследование с тремя участниками, у двух из трёх появилось заметное потемнение кожи; даёт ли это реальную защиту от УФ или снижает связанное с УФ повреждение ДНК у людей, не проверялось и остаётся теоретическим предположением.
Лиофилизированный порошок хранится 18–24 месяца при −20 °C или до 6 месяцев при 2–8 °C. После разведения его нужно хранить при 2–8 °C, использовать в течение 21–28 дней и защищать от света — он чувствителен к светоиндуцированному окислению, и любое изменение цвета обычно прозрачного раствора говорит о том, что он испортился.