Области исследований
Гипоактивное расстройство полового влечения (одобрено)
PT-141 (Vyleesi) одобрен FDA для лечения HSDD у женщин в пременопаузе. Фаза 3 испытаний RECONNECT продемонстрировала значительное улучшение показателей полового влечения и снижение дистресса, связанного с низким сексуальным желанием. Примерно 25% женщин достигли клинически значимых результатов.
Мужская эректильная дисфункция
Клинические испытания у мужчин с эректильной дисфункцией продемонстрировали эффективность PT-141, в том числе у мужчин, не ответивших на терапию ингибиторами PDE5. Его центральный механизм направлен на связанную с влечением эректильную дисфункцию, которую не могут лечить сосудистые средства. Исследования показали улучшение эрекции и сексуальной удовлетворённости.
Женское расстройство сексуального возбуждения
Исследования за пределами HSDD изучают PT-141 при более широком спектре женских сексуальных дисфункций, включая трудности с возбуждением и оргазмом, при которых центральная нейронная активация может быть полезна.
Геморрагический шок (неожиданное применение)
Доклинические и ранние клинические исследования показали, что активация MC3R/MC4R препаратом PT-141 оказывает мощное кардиоваскулярное защитное действие при геморрагическом шоке, улучшая выживаемость и органную перфузию через центральную симпатическую активацию и противовоспалительные механизмы.
Ангедония, связанная с депрессией
Активация дофаминергического и меланокортинового пути вознаграждения препаратом PT-141 исследуется при ангедонии (неспособности испытывать удовольствие) при депрессии, где дисфункция меланокортиновой сигнализации может вносить вклад в мотивационные дефициты.
Механизм действия
Активация MC3R/MC4R в ЦНС
PT-141 активирует рецепторы melanocortin-3 и melanocortin-4 в гипоталамических и лимбических областях мозга, участвующих в сексуальном возбуждении и влечении. Активация MC4R в паравентрикулярном ядре и медиальной преоптической области стимулирует нисходящие пути, усиливающие генитальные реакции возбуждения, и модулирует дофаминергические контуры, участвующие в сексуальной мотивации.
Дофаминергическое усиление
Сигнализация MC4R в гипоталамусе потенцирует высвобождение дофамина в мезолимбическом пути вознаграждения (nucleus accumbens, вентральная тегментальная область). Этот усиленный дофаминергический тонус повышает сексуальную мотивацию, влечение и гедонистические аспекты сексуального переживания.
Активация окситоцинового пути
Активация MC4R в паравентрикулярном ядре запускает высвобождение окситоцина, который способствует генитальному возбуждению у обоих полов. Окситоцин действует на тазовые вегетативные нейроны, увеличивая генитальный кровоток и чувствительность через парасимпатические и опосредованные оксидом азота механизмы.
Отличие от периферических вазодилататоров
Механизм действия PT-141 принципиально отличается от ингибиторов PDE5. В то время как силденафил и тадалафил усиливают периферический генитальный кровоток путём ингибирования PDE5 (нижестоящей от NO-сигнализации), PT-141 действует центрально, усиливая сексуальное влечение и нейроповеденческие компоненты возбуждения — он активирует мозговые контуры, инициирующие цикл сексуальной реакции.
Биологические пути
Центральная сигнализация MC4R/Gαs/cAMP/PKA
Активация MC4R сопряжена с Gαs, повышая уровень cAMP в гипоталамических нейронах. PKA-опосредованное фосфорилирование модулирует ионные каналы и высвобождение нейромедиаторов, усиливая возбуждающую сигнализацию в контурах сексуального возбуждения.
Дофаминовый путь вознаграждения D1-D2
Опосредованное MC4R высвобождение дофамина активирует рецепторы D1 и D2 в nucleus accumbens и префронтальной коре. Активация D1-рецепторов усиливает мотивацию приближения, тогда как сигнализация D2-рецепторов модулирует чувствительность к вознаграждению.
Окситоциновый/PVN-вегетативный путь
Окситоциновые нейроны паравентрикулярного ядра проецируются в спинной мозг (крестцовые парасимпатические ядра), активируя тазовые нервные пути, увеличивающие генитальный кровоток, лубрикацию и набухание тканей через NO-опосредованную вазодилатацию.
Модуляция эндорфинов/опиоидов
Сигнализация MC4R модулирует высвобождение эндогенных опиоидов, способствуя приятным и вознаграждающим аспектам сексуального возбуждения. Это взаимодействие с эндогенной опиоидной системой является частью более широкой меланокортин-опиоидной оси вознаграждения и мотивации.
Информация о дозировке
Результаты расчёта
Уровень заполнения шприца (100u)
Протоколы
PT-141 — усиление либидоНачинающий🏃СпортПо необходимости
Одобренный FDA пептид для лечения сексуальной дисфункции и усиления либидо. Действует через нервную систему.
Внимание: Тошнота является частым побочным эффектом (при необходимости примите противорвотное средство). Возможны приливы и головная боль.
Стабильность и хранение
PT-141 (Vyleesi) коммерчески доступен в виде готового к использованию подкожного автоинжектора, содержащего 1,75 мг бремеланотида в 0,3 мл раствора. Хранить при контролируемой комнатной температуре (20-25°C). Срок годности коммерческого продукта составляет 2 года.
Исследовательский PT-141 поставляется в виде лиофилизированного порошка. Хранить при -20°C для длительной стабильности (18-24 месяца) или при 2-8°C до 6 месяцев. Циклическая структура обеспечивает повышенную устойчивость к протеазам по сравнению с линейными пептидами.
Разводить бактериостатической водой. Хранить восстановленный раствор при 2-8°C и использовать в течение 21-28 дней. PT-141 стабилен при физиологическом pH и существенно не подвержен воздействию света.
Побочные эффекты и меры предосторожности
Тошнота (наиболее частое явление)
Тошнота является наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением (40% в клинических испытаниях), обычно возникающим через 1-2 часа после инъекции и длящимся 2-4 часа. Профилактическое назначение противорвотных препаратов может быть целесообразным. Тошнота опосредована центрально через активацию MC4R в area postrema.
Приливы
Приливы крови к лицу и телу наблюдаются примерно у 20% пациентов, связаны с меланокортин-опосредованной вазодилатацией. Обычно носят транзиторный характер (30-60 минут).
Реакции в месте инъекции
Умеренная боль, покраснение или гематома в месте инъекции (13%). Типичны для подкожного введения пептидов.
Головная боль
Регистрируется примерно у 11% пациентов. Обычно лёгкой степени и самокупирующаяся.
Транзиторная артериальная гипертензия
PT-141 может транзиторно повышать артериальное давление на 5-10 mmHg в течение 6-12 часов после инъекции. Противопоказан пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией или значимой сердечно-сосудистой патологией.
Гиперпигментация кожи
Несмотря на сниженную активность в отношении MC1R по сравнению с Melanotan II, некоторое потемнение кожи может наблюдаться при повторном применении, особенно у лиц с более тёмным исходным тоном кожи. Как правило, выражено незначительно и обратимо.
Ограничение дозировки
В инструкции FDA рекомендуется не более одной дозы в 24 часа и не более 8 доз в месяц для минимизации сердечно-сосудистых и других побочных эффектов.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Регуляторный статус
PT-141 (бремеланотид, Vyleesi) получил одобрение FDA в июне 2019 года для лечения приобретённого генерализованного HSDD у женщин в пременопаузе. Препарат выведен на рынок компаниями Palatin Technologies/AMAG Pharmaceuticals. Доступен только по рецепту в виде подкожного автоинжектора 1,75 мг.
Одобрение FDA было ограничено женщинами в пременопаузе с генерализованным HSDD (не ситуативным или обусловленным проблемами в отношениях, заболеваниями или лекарственными препаратами). Имеются противопоказания при неконтролируемой артериальной гипертензии и ограничение дозировки — не более 8 инъекций в месяц.
WADA не включает PT-141 в конкретный перечень запрещённых веществ, хотя агонисты меланокортинов могут подпадать под определённые запрещённые категории в зависимости от интерпретации. Спортсменам следует уточнять действующие нормативные требования.
Научные исследования
Bremelanotide for Female Sexual Dysfunctions (RECONNECT Trials)
Kingsberg SA, Clayton AH, Pfaus JG.
Bremelanotide: New Drug for Hypoactive Sexual Desire Disorder
Simon JA, Kingsberg SA, Portman D, et al.
Melanocortin Receptor Agonists and Sexual Behavior
Pfaus JG, Shadiack A, Van Soest T, et al.
PT-141: A Melanocortin Agonist for Erectile Dysfunction
Diamond LE, Earle DC, Rosen RC, et al.
