64 acides aminés

ApprouvéHormone de croissance

Human Growth Hormone

Aussi connu sous : HGH, Somatropin, Growth Hormone

Masse moléculaire
22124.00 Da
Formule
C990H1532N262O300S7
CAS
12629-01-5
Voies d'administration
5

Human Growth Hormone (hGH, somatotropine) est une hormone polypeptidique de 191 acides aminés sécrétée par les cellules somatotropes de l'antéhypophyse. C'est la principale hormone anabolique régulant la croissance, la composition corporelle, le métabolisme et la réparation tissulaire tout au long de la vie. La hGH recombinante (rhGH) fut l'une des premières protéines thérapeutiques produites par génie génétique (Genentech, 1985) et a révolutionné le traitement des troubles de la croissance. La hGH agit à la fois directement par le récepteur de GH et indirectement par la stimulation de la production hépatique d'IGF-1. Elle favorise la croissance osseuse longitudinale chez l'enfant, augmente la masse musculaire maigre, réduit l'adiposité (en particulier la graisse viscérale), améliore la densité minérale osseuse et soutient la fonction immunitaire. Les indications approuvées incluent le déficit pédiatrique en GH, le syndrome de Turner, le syndrome de Prader-Willi, le déficit en GH chez l'adulte, la cachexie liée au SIDA et le syndrome de l'intestin court.

À des fins éducatives et de recherche uniquement
Dernière mise à jour:Vérifier les sources scientifiques

Section 01

À quoi il sert

Retard de croissance chez l'enfant

L'hormone de croissance est approuvée pour son déficit chez l'enfant, le syndrome de Turner, celui de Prader-Willi, le retard de croissance à la naissance, la petite taille inexpliquée, le syndrome de Noonan et le déficit du gène SHOX.

Humains
Formulation clinique

Approuvé par la FDA pour le déficit en GH, le syndrome de Turner, le syndrome de Prader-Willi, le petit poids pour l'âge gestationnel (PAG), le retard de croissance idiopathique, le syndrome de Noonan et le déficit en SHOX.

Déficit en GH chez l'adulte

L'hormone de croissance est approuvée pour les adultes présentant un déficit. On observait chez eux une meilleure composition corporelle, une densité osseuse accrue, de meilleurs marqueurs cardiovasculaires et une meilleure qualité de vie.

Humains
Formulation clinique

Approuvé par la FDA pour le déficit en GH de l'adulte, montrant une amélioration de la composition corporelle, de la densité osseuse, du profil de risque cardiovasculaire et de la qualité de vie.

Recherche anti-âge

L'hormone de croissance contre le déclin lié à l'âge reste débattue. Dans l'étude TRIIM, des hommes sains sous hormone, DHEA et metformine avaient une régénération du thymus et un âge biologique réduit selon des marqueurs épigénétiques.

HumainsDonnées limitées
Formulation clinique

Utilisation controversée pour le déclin de la GH lié à l'âge. L'essai TRIIM a démontré une régénération thymique et une inversion de l'âge épigénétique chez des hommes en bonne santé traités par GH + DHEA + metformine.

Cachexie liée au sida

L'hormone de croissance, sous le nom Serostim, est approuvée pour la cachexie et la perte de poids involontaire liées au VIH, un état où la masse musculaire et le poids corporel diminuent malgré une alimentation suffisante et adaptée.

Humains
Formulation clinique

Approuvé par la FDA (Serostim) pour la fonte et la cachexie associées au VIH.

Section 02

Mécanisme d'action

Mécanisme 01

Comment le récepteur bascule en position active

  • Le récepteur se trouve déjà apparié dans la membrane cellulaire avant même l'arrivée de l'hormone.
  • La liaison de l'hormone fait pivoter cette paire de façon à ce que deux enzymes attachées puissent se rencontrer et s'activer mutuellement.
  • Plusieurs techniques de laboratoire, dont la mesure par fluorescence et les structures protéiques, ont cartographié ce mouvement.
  • Une protéine d'arrêt marque ensuite le récepteur pour sa destruction ; les souris qui en sont dépourvues grandissent de façon excessive, avec des os plus longs.
Formulation clinique

Réorientation du dimère du GHR et trans-activation de JAK2

Le récepteur de la GH est un récepteur de cytokine de classe I homodimérique de 638 acides aminés qui se trouve dans la membrane sous forme de dimère préformé avant l'arrivée du ligand. Le FRET sur le motif de liaison à JAK2, la substitution des domaines extracellulaires par des fermetures éclair Jun et l'amarrage des structures de la kinase et de la pseudokinase JAK2 ont montré que la liaison de la GH fait basculer la paire d'hélices transmembranaires d'une disposition parallèle à un croisement gaucher : les motifs Box1 se séparent, le domaine pseudokinase inhibiteur est soulevé du domaine kinase partenaire, et les deux domaines kinase s'apparient et se trans-activent. SOCS2 met ensuite fin au signal par une dégradation médiée par l'ubiquitine, et les souris dépourvues de SOCS2 présentent une croissance excessive avec des os longs plus longs.

Mécanisme 02

Porter le message jusqu'aux gènes

  • L'enzyme activée marque le récepteur afin qu'une protéine messagère puisse s'y arrimer et être activée.
  • Ce messager se rend jusqu'au noyau et active le gène de l'IGF-1, le facteur de croissance.
  • Les enfants porteurs d'une version défaillante de ce messager (STAT5B) ne grandissent pas malgré une hormone normale.
  • Chez la souris, supprimer l'IGF-1 hépatique a effondré les taux sanguins sans raccourcir le corps ni le fémur.
Formulation clinique

Signalisation JAK2-STAT5 et transcription du gène IGF1

JAK2 activée phosphoryle des tyrosines sur le domaine intracellulaire du récepteur ; STAT5 s'y amarre, est phosphorylée par JAK2, se dimérise et se déplace vers le noyau pour entraîner la transcription d'IGF1, tandis que SHP-1 et SHP-2 déphosphorylent JAK2 et les STAT. STAT1 et STAT3 sont également des substrats de JAK2 après la GH, mais STAT5 est le facteur de transcription prédominant pour les actions prolifératives induites par la GH. Les mutations homozygotes de STAT5B chez l'humain donnent un retard de croissance postnatal sévère avec une GH normale ou augmentée et une IGF-I, une IGFBP-3 et une ALS basses qui n'augmentent pas sous stimulation par la GH, généralement accompagnées d'un dysfonctionnement immunitaire. La délétion d'igf1 spécifique du foie chez la souris, en revanche, effondre l'IGF-I circulante sans raccourcir la longueur du corps ou du fémur.

Mécanisme 03

Une seconde voie dans la cellule

  • L'hormone de croissance active aussi une famille d'enzymes différente, en contournant la voie principale.
  • Cette voie augmente le calcium à l'intérieur de la cellule et entraîne une cascade de signalisation de croissance distincte.
  • Un changement de forme dans une boucle du récepteur aurait été rapporté comme orientant cette voie.
  • Tout cela provient de lignées cellulaires en culture, et non de mesures chez l'animal entier.
Formulation clinique

Signalisation SRC-kinases et ERK indépendante de JAK2

Parallèlement à la voie JAK2, la GH active des kinases de la famille SRC, LYN en particulier, indépendamment de JAK2. LYN active la PLC-gamma, libérant de l'inositol trisphosphate et du diacylglycérol, augmentant le calcium intracellulaire et activant RasGRP1, qui alimente la phosphorylation de Ras et d'ERK1/2 ; le récepteur engage également le bras PI3K/Akt. Un changement conformationnel induit par l'agoniste dans la boucle F'G' du récepteur a été rapporté comme régulant cette sortie Src/ERK séparément de JAK2. Ce sont des observations sur lignées cellulaires plutôt que des mesures sur organisme entier.

Mécanisme 04

Brûler les graisses et atténuer l'insuline

  • Dans les études humaines, l'effet le plus net est une forte hausse de la dégradation des graisses et des acides gras sanguins.
  • Ces acides gras en hausse atténuent l'action de l'insuline dans le foie et le reste du corps.
  • Les effets sur les protéines sont modestes au repos : un peu plus de construction, un peu moins de dégradation et de perte.
  • Pendant le jeûne, les effets s'accentuent, et l'absence de l'hormone augmente la perte de protéines d'environ moitié.
Formulation clinique

Lipolyse et antagonisme de l'insuline, actions métaboliques directes

Dans les études chez l'humain, l'effet métabolique le plus marquant de la GH est une augmentation nette de la lipolyse et des taux d'acides gras libres, la GH agissant comme une hormone de contre-régulation qui antagonise l'action de l'insuline hépatique et périphérique par le flux et la captation d'AGL qui l'accompagnent. Les effets basaux sur le métabolisme protéique sont modestes : augmentation de la synthèse protéique de l'organisme entier et du muscle, diminution de la dégradation, moindre oxydation des acides aminés et moindre formation hépatique d'urée. Pendant le jeûne, les effets s'amplifient, et l'absence de GH augmente la perte protéique et la production d'urée d'environ 50%.

Mécanisme 05

Modifier la gestion rénale du sel

  • Des rats exposés longtemps à des niveaux très élevés de l'hormone ont modifié leur façon d'excréter le sodium.
  • Leurs cellules tubulaires rénales montraient une activité de pompe plus élevée et un traitement modifié d'un canal sodique.
  • Dans une lignée de cellules rénales de souris, l'hormone a augmenté la production de la partie principale de ce canal.
  • Bloquer le récepteur de l'hormone de croissance a arrêté ce changement de transport, le reliant directement à l'hormone.
Formulation clinique

Gestion rénale du sodium via STAT5 et alpha-ENaC

Des rats exposés de façon chronique à une GH très élevée ont montré une natriurèse induite par le furosémide réduite et une natriurèse stimulée par l'amiloride augmentée, avec une activité Na+/K+-ATPase plus élevée et une maturation protéolytique altérée des sous-unités du canal sodique épithélial dans les tubes collecteurs corticaux. Dans une lignée cellulaire murine de tube collecteur, les récepteurs de la GH et de l'IGF-I signalaient par JAK2/STAT5, ERK et AKT ; la GH induisait l'ARNm d'alpha-ENaC, STAT5 a été trouvée liée à un élément de réponse dans le promoteur d'alpha-ENaC, et un antagoniste du GHR a bloqué la réponse de transport.

Section 03

Voies biologiques

  1. Axe GHR/JAK2/STAT5b vers l'IGF-1La GH réoriente le dimère GHR, trans-activant JAK2, qui phosphoryle STAT5b ; STAT5b se dimérise, entre dans le noyau et déclenche la transcription du gène IGF-1, ensuite arrêtée par SOCS2.
  2. Bras de prolifération GHR/SRC/ERKIndépendamment de JAK2, la GH active la kinase de la famille SRC, LYN, déclenchant la PLC-gamma pour élever le calcium et activer RasGRP1, alimentant la phosphorylation de Ras et d'ERK1/2 ; observation sur lignée cellulaire, non sur organisme entier.
  3. Gestion du glucose via GHR/PI3K/AktLa GH engage PI3K/Akt pour la captation aiguë du glucose, mais la hausse concomitante de la lipolyse et des acides gras libres fait de la GH une hormone contrarégulatrice, produisant une résistance chronique à l'insuline.
  4. Lipolyse adipocytaire directeLa GH entraîne une hausse directe de la lipolyse et des acides gras libres via l'activation de HSL/ATGL dans les adipocytes ; en carence de GH, la perte protéique et la production d'urée augmentent d'environ 50 % pendant le jeûne.

Section 04

Informations de dosage

Séquence d'acides aminés
191 amino acid single-chain polypeptide with two disulfide bonds
Plages rapportées dans les travaux expérimentaux
Voie / systèmeContextePlage étudiéeLimite
Sous-cutanée — notice, adultesÉtiquette FDA, déficit en hormone de croissance chez l'adulte0,2 mg par jour au départ (0,15–0,30), puis ajusté sur l'IGF-I ; au poids, au plus 0,04 mg/kg par semaine, puis 0,08. Le départ fait 0,6 UI ; 1 mg vaut 3 UILa dose est réglée sur l'IGF-I chez des personnes à déficit hypophysaire prouvé. Si l'hormone de croissance est normale, rien à remplacer et aucune cible.
Sous-cutanée — notice, enfantsÉtiquette FDA, déficit en hormone de croissance chez l'enfant0,16–0,24 mg/kg par semaine en 6 ou 7 injections — 0,48–0,72 UI/kg par semaine. Rapporté à 80 kg, cela ferait 13–19 mg par semaine, environ 5,5–8 UI par jourAu kilogramme, quatre à six fois la dose adulte, car le but est la croissance sur cartilage ouvert. Jamais testé chez l'adulte, et pourtant cité comme tel.
Sous-cutanée — essai chez des sportifsEssai randomisé, 96 sportifs amateurs, 8 semaines2 mg par jour — 6 UI, soit environ 22–29 µg/kg à 70–90 kg — pendant 8 semainesLe sprint a gagné 3,9% ; force, puissance et endurance n'ont pas bougé, et la masse maigre gagnée était de l'eau hors des cellules. Huit semaines ne disent rien de l'usage clandestin.
Sous-cutanée — étude de 1990Hommes sains de 61 à 81 ans, six mois0,03 mg/kg trois fois par semaine — environ 0,09 mg/kg par semaine, soit 6,3–8,1 mg par semaine (19–24 UI) pour un homme de 70–90 kgDouze hommes choisis sur un IGF-I bas, sans placebo. On mesurait la composition corporelle, pas la fonction ; pression systolique et glycémie à jeun ont monté. Tout l'anti-âge tient là.
Sous-cutanée — auto-administrationPratique pour la silhouette et l'anti-âgeRevues sur le dopage : 10–25 UI (3,3–8,3 mg) trois à quatre fois par semaine, moyenne proche de 4 UI par jour ; en thérapie 1–2 UI par jour. 1 mg vaut 3 UIL'erreur est dans l'unité : un flacon marqué 12 UI contient 4 mg, et lire l'un pour l'autre trompe d'un facteur trois. Au-delà de 2 mg par jour, aucun adulte sain n'a été dosé.
Calculateur de doseMasse · concentration · volume · U-100

Valeurs de départ

Paramètres de calcul de dosage

Masse de substance indiquée sur le flacon.

Volume total de solvant ajouté.

70

La dose est calculée à partir de ce poids et de la valeur mcg/kg.

mcg/kg

Échelle générale 1–20 mcg/kg. Choisissez un peptide pour sa plage.

Dose calculée70 kg × mcg/kg

Résultats

Niveau de remplissage de la seringue (seringue 100u)

Vide
ConcentrationMasse de substance dans un millilitre de solution.
Doses par flaconDoses calculées complètes, arrondies à l’entier inférieur.

Définissez des valeurs pour : Dose recommandée par kg.

Usage recherche uniquement. Ces informations sont à des fins éducatives et de recherche uniquement. Non destinées à un avis médical ou à l'automédication.

Section 05

Protocoles

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Section 06

Stabilité et conservation

  1. Conservation du produit

    La hGH recombinante est fournie sous forme de poudre lyophilisée ou de formulations liquides : les formes liquides sont conservées à 2-8 °C, les formes lyophilisées à température ambiante, selon le produit. Les formulations à action prolongée, comme le somapacitan ou le lonapegsomatropin, permettent un dosage hebdomadaire.

  2. Après ouverture

    La protéine est sensible à l'agitation, à la chaleur et à la congélation, et nécessite une manipulation plus soigneuse que les petits peptides. La durée d'utilisation d'un stylo ou d'un flacon entamé dépend de la formulation précise et des instructions du fabricant.

Section 07

Effets secondaires et précautions

Les effets rapportés de l'hormone de croissance humaine comprennent des réactions courantes, des effets spécifiques aux enfants et des risques liés à un dosage prolongé ou excessif.

  1. Effets fréquemment rapportés

    • Rétention hydrique (œdème).
    • Douleur articulaire (arthralgie).
    • Compression du nerf au poignet (syndrome du canal carpien).
    • Sensibilité réduite à l'insuline et taux de sucre élevé dans le sang (résistance à l'insuline, hyperglycémie).
    • Maux de tête.
  2. Effets rapportés chez l'enfant

    • Épiphysiolyse fémorale supérieure (glissement du cartilage de croissance de la hanche).
    • Progression de la scoliose (courbure de la colonne vertébrale).
    • Hypertension intracrânienne (pression élevée à l'intérieur du crâne).
  3. Risque oncologique à long terme

    Il existe des préoccupations à long terme concernant un risque potentiel de cancer, car l'IGF-1 est un facteur de croissance. Pour les indications approuvées, les données cliniques n'ont pas confirmé ce risque.

  4. Effets d'un dosage excessif

    Un dosage chronique supérieur aux niveaux physiologiques normaux (dosage supraphysiologique) peut provoquer des traits acromégaliques — des changements physiques associés à un excès d'hormone de croissance.

Section 08

Statut réglementaire

L'hormone de croissance humaine est un produit biologique approuvé, vendu sous de nombreux noms commerciaux, mais uniquement pour une liste définie d'indications médicales.

L'utiliser en dehors de cette liste n'est pas un simple usage hors AMM : aux États-Unis, cela peut constituer un délit fédéral, et tout sportif de compétition reste soumis en permanence à l'interdiction antidopage.

  1. FDA / États-Unis

    Approuvée pour des indications précises uniquement

    L'approbation couvre le déficit en hormone de croissance, plusieurs syndromes de petite taille (Prader-Willi, Turner, Noonan, déficit SHOX), l'absence de rattrapage staturo-pondéral chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel et l'insuffisance rénale chronique — vendue sous les noms Genotropin, Humatrope, Norditropin, Nutropin, Saizen, Serostim, Zomacton et Sogroya.

  2. Droit pénal américain

    La distribuer hors indication est un délit fédéral

    Selon le 21 U.S.C. §333(e), distribuer ou détenir de l'hormone de croissance avec intention de la distribuer pour un usage autre qu'autorisé par la FDA et prescrit par un médecin constitue un délit fédéral — jusqu'à 5 ans de prison, 10 si le destinataire est mineur. Plusieurs États ajoutent leurs propres règles sur les substances contrôlées.

  3. AMA / WADA

    Interdite au titre de S2.2.3, en permanence

    L'hormone de croissance, ses analogues (lonapegsomatropine, somapacitan, somatrogon) et ses fragments (AOD-9604, hGH 176-191) constituent une substance non spécifiée interdite en et hors compétition. Aucune exemption pour raison sportive n'existe — une AUT exige un déficit documenté.

  4. EMA / Europe

    Approuvée — et entrée dans l'histoire des biosimilaires

    Omnitrope est devenu en 2006 le tout premier biosimilaire approuvé par l'EMA, avec Genotropin comme référence. La FDA l'a également autorisé, mais par une voie juridique différente, Omnitrope étant antérieur à la loi américaine sur les biosimilaires de 2010.

Le statut réglementaire diffère selon les pays et évolue dans le temps. Une ordonnance pour l'une des indications approuvées ci-dessus n'autorise aucun autre usage, et les sanctions pénales décrites ici relèvent spécifiquement du droit fédéral américain.

Section 09

Études de recherche

  1. [1]Mechanism of activation of protein kinase JAK2 by the growth hormone receptorBrooks AJ, Dai W, O'Mara ML, et al. · Science · 2014
  2. [2]A new mechanism for growth hormone receptor activation of JAK2, and implications for related cytokine receptorsWaters MJ, Brooks AJ, Chhabra Y. · JAK-STAT · 2014
  3. [3]The growth hormone receptor: mechanism of receptor activation, cell signaling, and physiological aspectsDehkhoda F, Lee CMM, Medina J, Brooks AJ. · Frontiers in Endocrinology · 2018
  4. [4]Growth hormone insensitivity associated with a STAT5b mutationKofoed EM, Hwa V, Little B, et al. · New England Journal of Medicine · 2003
  5. [5]Genetic defects in the growth hormone-IGF-I axis causing growth hormone insensitivity and impaired linear growthSavage MO, Hwa V, David A, Rosenfeld RG, Metherell LA. · Frontiers in Endocrinology · 2011
  6. [6]Normal growth and development in the absence of hepatic insulin-like growth factor IYakar S, Liu JL, Stannard B, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 1999
  7. [7]Gigantism in mice lacking suppressor of cytokine signalling-2Metcalf D, Greenhalgh CJ, Viney E, et al. · Nature · 2000
  8. [8]Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjectsMoller N, Jorgensen JO. · Endocrine Reviews · 2009
  9. [9]Epithelial sodium channel is a key mediator of growth hormone-induced sodium retention in acromegalyKamenicky P, Viengchareun S, Blanchard A, et al. · Endocrinology · 2008

Section 10

Questions fréquentes

Dans le seul essai randomisé mené chez des adultes en bonne santé pratiquant le sport — 96 athlètes de loisir ayant reçu 2 mg (environ 6 UI) par jour pendant 8 semaines —, la performance au sprint a augmenté de 3,9 %, mais la force, la puissance et l'endurance n'ont pas changé, et l'augmentation rapportée de masse maigre correspondait surtout à de l'eau retenue en dehors des cellules musculaires, pas à un nouveau tissu. Les indications approuvées (déficit en hormone de croissance chez l'enfant et l'adulte, syndromes de Turner et de Prader-Willi, cachexie liée au SIDA) visent toutes à corriger un déficit documenté, et non à améliorer une physiologie normale. Aucun essai contrôlé n'a montré que la HGH développe un muscle fonctionnel ou brûle de la graisse chez un adulte en bonne santé avec des taux de GH normaux.

Dans les études chez l'humain, l'effet métabolique le plus constamment mesuré de la GH est une augmentation de la dégradation des graisses et des acides gras libres circulants, et ce flux d'acides gras libres antagonise directement l'action de l'insuline dans le foie et le muscle. L'essai de 1990 sur le vieillissement, qui sert de référence à la plupart des usages anti-âge, a enregistré une hausse de la glycémie à jeun en parallèle de ses changements de composition corporelle. La résistance à l'insuline et l'hyperglycémie figurent parmi les effets secondaires reconnus du médicament, et un dosage chronique supraphysiologique peut produire des traits ressemblant à l'acromégalie.

Cette question reste ouverte, elle n'est pas tranchée. L'IGF-1, dont la GH stimule la production par le foie, est un facteur de croissance qui favorise la prolifération cellulaire — c'est la base théorique de l'inquiétude —, mais les données cliniques issues de l'usage dans les indications approuvées ont jusqu'ici été rassurantes et n'ont pas montré de signal clair de cancer. L'incidence du cancer à long terme chez des adultes en bonne santé utilisant la GH en dehors de ces indications approuvées n'a pas été directement mesurée.

Dans le traitement substitutif approuvé, le dosage débute autour de 0,2 mg par jour chez l'adulte et est ajusté en fonction des taux mesurés d'IGF-I, se stabilisant généralement autour de 1-2 UI par jour ; la dose pédiatrique est 4 à 6 fois plus élevée par kilogramme car elle vise la taille au niveau d'un cartilage de croissance ouvert, et non la physiologie adulte. Les revues de surveillance antidopage décrivent un usage auto-administré d'environ 10-25 UI, trois ou quatre fois par semaine — plusieurs fois la fourchette thérapeutique —, un schéma jamais testé dans un essai chez l'adulte en bonne santé. Une source d'erreur fréquente est la confusion entre UI et milligrammes : un milligramme équivaut à trois UI, et une mauvaise lecture de l'unité a provoqué de graves surdosages.

La HGH est approuvée par la FDA uniquement sur prescription, sous des noms de marque incluant Genotropin, Humatrope, Norditropin et Serostim, et est classée comme substance contrôlée dans certains États américains. L'AMA l'interdit dans la catégorie S2, en et hors compétition. En dehors d'un déficit prescrit et surveillé, son usage à des fins de performance ou physiques sort de toute indication approuvée.

Cela dépend de la formulation : les produits de HGH liquides se conservent à 2-8 °C, tandis que les poudres lyophilisées (séchées par congélation) peuvent être conservées à température ambiante, selon le produit concerné. La protéine est sensible à l'agitation, à la chaleur et à la congélation quelle que soit sa forme, et la durée d'utilisation d'un stylo ou d'un flacon ouvert varie selon le produit, si bien que ce sont les instructions du fabricant qui font foi plutôt qu'une règle universelle.