Section 01
À quoi il sert
Lésions nerveuses du diabète
Lors d'essais de phase 2, la densité des fibres nerveuses de la cornée s'est améliorée chez les participants (cela évalue l'état des petits nerfs), et la douleur neuropathique, due aux lésions nerveuses, a diminué.
▸Formulation clinique
Des essais de phase 2 ont montré une amélioration de la densité des fibres nerveuses cornéennes et des scores de douleur neuropathique.
Sarcoïdose
Dans la sarcoïdose (maladie provoquant des nodules inflammatoires dans les organes), on a observé une baisse de l'inflammation et une amélioration des lésions des fines fibres nerveuses qui l'accompagnent souvent.
▸Formulation clinique
Réduction de l'inflammation et amélioration de la neuropathie des petites fibres.
Douleur chronique
ARA-290 présente des propriétés anti-inflammatoires et pourrait favoriser la régénération des nerfs endommagés — c'est pourquoi il est actuellement étudié de façon approfondie dans le cadre de la douleur chronique.
▸Formulation clinique
Propriétés anti-inflammatoires et régénératrices des nerfs.
Section 02
Mécanisme d'action
Un fragment réparateur d'une hormone sanguine
- L'action protectrice de l'érythropoïétine sur les tissus peut être séparée de son action de production des globules rouges.
- Les chercheurs ont localisé la partie protectrice sur un segment précis de la molécule (l'hélice B).
- Une copie de onze acides aminés de cette surface a conservé l'effet protecteur dans des modèles d'AVC, de rétine et de lésion nerveuse.
- Elle n'a stimulé aucune production de globules rouges et agit via un assemblage de récepteurs différent.
▸Formulation clinique
Conception peptidique de la surface de l'hélice B et sélectivité IRR
Le rôle protecteur tissulaire de l'érythropoïétine est pharmacologiquement dissociable de son rôle hématopoïétique, et ARA 290 a été conçu à partir de cette dissociation. La cartographie de l'activité protectrice sur la molécule d'EPO l'a localisée à l'hélice B (résidus 58-82), laquelle était neuroprotectrice in vitro et protectrice tissulaire in vivo dans des modèles d'accident vasculaire cérébral, de lésion rétinienne et de lésion nerveuse périphérique. Un peptide de 11 acides aminés reproduisant la surface hydrophile de l'hélice B — la molécule aujourd'hui appelée ARA 290 ou cibinétide — a conservé le même profil protecteur dans ces modèles et a en outre amélioré la cicatrisation des plaies et la performance cognitive, sans stimuler la production de globules rouges (Brines et al., 2008). La cible est un hétérocomplexe du récepteur de l'EPO avec CD131, le récepteur bêta-commun, distinct de l'homodimère EPOR qui pilote l'érythropoïèse.
Un récepteur qui n'apparaît qu'après une lésion
- Le récepteur cible est absent des tissus sains et s'active après une lésion, un manque d'oxygène ou un stress métabolique.
- Le peptide ne peut donc signaler que là où des dommages ont déjà activé le récepteur.
- Chez des rats et souris avec lésion nerveuse, il a soulagé la douleur au toucher et au froid pendant jusqu'à quinze semaines.
- Les souris génétiquement dépourvues d'une sous-unité du récepteur n'ont montré aucun effet.
▸Formulation clinique
Expression du récepteur de réparation innée restreinte à la lésion
Le récepteur de réparation innée n'est pas une caractéristique constitutive du tissu sain ; il est régulé positivement localement en réponse à une lésion, une hypoxie ou un stress métabolique, ce qui fait d'ARA 290 un agoniste restreint au contexte, dont le signal n'existe que là où les dégâts ont déjà activé le récepteur (Dahan et al., 2016). La dépendance vis-à-vis de la sous-unité bêta-commune est de nature génétique plutôt que simplement corrélative. Après une lésion nerveuse épargnée (spared nerve injury), ARA 290 a soulagé l'allodynie tactile et au froid pendant jusqu'à 15 semaines chez des rats et des souris de type sauvage, alors qu'aucun effet n'a été observé chez des souris knock-out pour le récepteur bêta-commun (Swartjes et al., 2011). Chez des souris soumises à une occlusion de l'artère cérébrale moyenne, la suppression du récepteur bêta-commun par ARNsi a significativement atténué l'effet protecteur tissulaire d'ARA 290, tandis que les paramètres érythropoïétiques du sang périphérique sont restés inchangés tout au long de l'étude (Wang et al., 2024).
Calmer les cellules immunitaires de l'intérieur
- Chez des souris atteintes de colite induite, le peptide a agi surtout sur les cellules immunitaires nettoyeuses, à peine sur les lymphocytes T.
- Moins de cellules inflammatoires se sont accumulées et plusieurs messagers inflammatoires ont diminué.
- Il a bloqué l'interrupteur inflammatoire principal (NF-κB p65) via deux protéines de signalisation internes.
- Des souris knockout dépourvues de l'une ou l'autre de ces protéines ont confirmé que les deux étaient nécessaires.
▸Formulation clinique
Signalisation JAK2 et PI3K supprimant NF-κB p65
La chaîne intracellulaire la plus clairement publiée pour le cibinétide provient de la colite expérimentale. Chez des souris traitées au DSS et dans des macrophages dérivés de la moelle osseuse, le cibinétide agissait principalement sur les cellules myéloïdes, réduisant l'accumulation de neutrophiles, de monocytes et d'éosinophiles avec peu d'effet sur les lymphocytes T, et abaissant le TNF, l'IL-1bêta, l'IL-6, l'IL-12/IL-23, les chimiokines Ccl2, Ccl3 et Ccl11, ainsi que l'expression de Nos2. Sur le plan mécanistique, il inhibait l'activité de liaison à l'ADN de p65 via la signalisation JAK2 et PI3K, et la nécessité de chacun de ces nœuds a été confirmée chez des souris knock-out pour CD131 et pour JAK2 (Nairz et al., 2017). Un profil cytokinique parallèle est apparu dans le modèle d'AVC, où ARA 290 a réduit le TNF-alpha, l'IL-1bêta et l'IL-6 ainsi que l'apoptose neuronale à sept jours (Wang et al., 2024).
Cellules spinales calmées, fibres nerveuses repoussées
- Chez des rats avec lésion nerveuse, le soulagement de la douleur a suivi une moindre activation des cellules immunitaires spinales.
- Des doses plus élevées ont empêché cette activation à deux semaines, puis de nouveau à vingt semaines.
- Chez des patients sarcoïdosiques ayant perdu des fibres nerveuses, 28 jours d'injections quotidiennes ont amélioré les symptômes et la distance de marche.
- La densité des fibres nerveuses cornéennes a augmenté en microscopie, avec une surface des fibres en hausse d'environ 14% en quatre semaines.
▸Formulation clinique
Apaisement microglial et repousse des petites fibres nerveuses
Chez des rats présentant une lésion nerveuse épargnée, ARA 290 a réduit l'allodynie de façon dose-dépendante, ce qui coïncidait avec une suppression de la réponse microgliale spinale mesurée par l'immunoréactivité Iba-1 : à deux semaines, les animaux sous véhicule présentaient une activation localisée à L5 que 10-30 ug/kg prévenait, et à 20 semaines les animaux sous véhicule présentaient une activation étendue à L2-L5 que 30 ug/kg prévenait (Swartjes et al., 2014). L'observation chez l'humain est de nature régénérative plutôt que purement analgésique. Chez des patients atteints de sarcoïdose et présentant une perte documentée de petites fibres nerveuses, 28 jours d'ARA 290 sous-cutané quotidien ont amélioré les scores de symptômes neuropathiques, augmenté la densité des fibres nerveuses cornéennes en microscopie confocale, modifié les seuils de douleur thermique et augmenté la distance de marche de six minutes (Dahan et al., 2013) ; la surface des fibres nerveuses cornéennes a augmenté d'environ 14% en quatre semaines (Dahan et al., 2016).
Section 03
Voies biologiques
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Section 04
Informations de dosage
| Voie / système | Contexte | Plage étudiée | Limite |
|---|---|---|---|
| Sous-cutanée — essai dans la sarcoïdose | Phase 2b, 64 patients, atteinte nerveuse douloureuse | 1, 4 ou 8 mg une fois par jour pendant 28 jours — environ 11–115 µg/kg à 70–90 kg. Seul 4 mg a battu le placebo, sur les fibres nerveuses de l'œil, environ 23 %. | 8 mg n'a pas fait mieux que 4 mg : plus de produit, pas plus d'effet. Vingt-huit jours, un critère d'imagerie, un promoteur fermé sans dépôt de dossier — rien de confirmé. |
| Sous-cutanée — essai dans le diabète | Phase 2, diabète de type 2 avec symptômes nerveux | 4 mg auto-injectés une fois par jour pendant 28 jours — environ 44–57 µg/kg chez un adulte de 70–90 kg, suivi jusqu'au 56e jour | Seules des mesures secondaires ont bougé : glycémie moyenne, lipides, un score de douleur. La densité nerveuse de l'œil n'a monté que dans le sous-groupe le plus atteint ; rien n'a été répété. |
| Intraveineuse | Essai pilote randomisé, 22 patients atteints de sarcoïdose | 2 mg trois fois par semaine pendant 4 semaines — environ 22–29 µg/kg par administration à 70–90 kg | Douze patients sous produit contre dix sous placebo, avec des questionnaires pour résultat : les scores ont bougé, rien d'objectif n'a été mesuré. Les essais suivants ont abandonné cette voie. |
| Sous-cutanée — auto-administration | Auto-administration en dehors de tout essai | Le chiffre qui circule est 1–4 mg par jour — environ 11–57 µg/kg à 70–90 kg ; on cite aussi 2 mg deux fois par semaine | Les chiffres quotidiens sont recopiés des bras de l'essai ; le schéma bihebdomadaire n'a jamais été testé. Statut orphelin et fast-track ne valent pas autorisation : aucune notice. |
Résultats
Niveau de remplissage de la seringue (seringue 100u)
Définissez des valeurs pour : Dose recommandée par kg.
Usage recherche uniquement. Ces informations sont à des fins éducatives et de recherche uniquement. Non destinées à un avis médical ou à l'automédication.
Section 05
Protocoles
Aucun protocole incluant ce peptide pour le moment. Parcourir tous les protocoles
Section 06
Stabilité et conservation
Matériel lyophilisé
Dans les essais cliniques, les flacons étaient conservés au réfrigérateur à 2–8 °C. Le produit pour usage sous-cutané est un flacon de 5,6 mg de lyophilisat reconstitué avec 0,66 ml d'eau stérile pour préparations injectables. Pour le matériel de qualité recherche, les catalogues de réactifs indiquent une conservation de la poudre à −20 °C et annoncent 2 ans à −80 °C.
Après reconstitution
La solution est préparée peu avant l'emploi: dans l'essai par voie intraveineuse, 2 mg étaient dilués dans 6 ml de solution physiologique immédiatement avant la perfusion. Dans une étude préclinique, une solution mère en tampon phosphate salin a été répartie en aliquotes et conservée à 4 °C; les catalogues de réactifs indiquent, pour le matériel de qualité recherche, −80 °C jusqu'à 6 mois ou −20 °C jusqu'à 1 mois.
Section 07
Effets secondaires et précautions
ARA-290 (cibinétide) dispose d'essais chez l'humain achevés et publiés, ce qui est rare pour un peptide de recherche. L'exposition humaine publiée totalise environ 220 personnes, dans des études de 28 jours à 12 semaines ; aucun essai n'a dépassé 64 participants et aucun essai de phase 3 n'existe.
Effets indésirables graves dans l'essai sur le diabète
- Dans l'essai sur le diabète de type 2, quatre effets indésirables graves sont survenus sous ARA-290.
- L'un était une dégradation de la fonction rénale chez un patient présentant une insuffisance rénale limite, dont la dose de furosémide venait d'être augmentée ; elle ne s'est pas rétablie après 6 semaines.
- Un autre était une crise cardiaque mortelle chez un homme de 70 ans, jugée sans lien avec le traitement.
- Le résumé de cette même publication affirme pourtant qu'aucun problème de sécurité n'a été identifié.
Des idées suicidaires ont motivé une surveillance accrue
Un participant ayant des antécédents de dépression a développé des idées suicidaires sous ARA-290, enregistrées comme effet indésirable grave dans un essai sur la sarcoïdose, parmi plus de 200 personnes traitées par le peptide à cette époque. L'essai suivant a donc ajouté une surveillance formelle des idées suicidaires.
Taux global égal au placebo, événements graves non
- La majorité des patients de chaque groupe, y compris le placebo, ont signalé au moins un effet indésirable au global, à des taux globalement comparables.
- Les effets indésirables graves ne sont survenus que sous les doses actives : chez 2 patients sur 16 à 1 mg et 1 sur 14 à 8 mg, contre 0 sur 16 sous placebo et 0 sur 16 à 4 mg.
- Ces événements graves étaient une syncope, des maux de tête, une oppression thoracique, un essoufflement et une entérite de l'intestin grêle, tous dans le groupe 1 mg.
- Un patient du groupe 8 mg a aussi arrêté le traitement pour cause d'effet indésirable.
- Les maux de tête et les nausées dépassaient eux aussi le placebo, sans lien avec la dose.
- La douleur au site d'injection, elle, était signalée plus souvent sous placebo que sous n'importe quelle dose d'ARA-290.
L'absence d'érythropoïèse repose sur peu de preuves
ARA-290 est conçu pour ne pas stimuler la production de globules rouges, contrairement à l'érythropoïétine. Un seul essai publié rapporte des valeurs réelles d'hémoglobine, inchangées après 4 semaines. Les autres essais ne donnent qu'une déclaration générale d'absence de changement, et l'étude animale d'origine indique son résultat comme « données non montrées ».
Pas de toxicologie, pas d'étude sur les populations particulières
Aucune étude de toxicologie préclinique publiée sur l'ARA-290 n'a été trouvée. Aucune donnée de sécurité humaine n'existe pour la grossesse, l'allaitement, les enfants, plus de 70 ans, ni insuffisance rénale ou hépatique significative ; les essais ont exclu ces groupes. L'ARA-290 n'a d'autorisation de mise sur le marché nulle part, seulement une désignation orpheline dans l'UE.
Section 08
Statut réglementaire
Il bénéficie du statut de médicament orphelin aux États-Unis et dans l'UE pour une complication neurologique rare de la sarcoïdose, mais ce statut est une incitation au développement, pas une autorisation de mise sur le marché, et son développeur d'origine semble avoir arrêté ses activités vers 2020.
FDA / États-Unis
Statut orphelin et voie accélérée, non approuvé
En juillet 2016, la FDA a accordé à l'ARA-290 la désignation de médicament orphelin, puis le statut Fast Track, pour la neuropathie des petites fibres associée à la sarcoïdose. Ni l'un ni l'autre ne constitue une approbation de mise sur le marché : aucune New Drug Application n'a été déposée, et aucune société ne détient actuellement d'IND actif pour ce composé.
EMA / Union européenne
Deux désignations orphelines, aucune approbation
La Commission européenne a accordé la désignation orpheline EU/3/13/1191 pour la sarcoïdose en 2013, puis EU/3/16/1721 pour prévenir la perte du greffon lors de greffes d'îlots pancréatiques en 2016. Les deux restent de simples désignations : aucune demande d'autorisation de mise sur le marché n'a été déposée auprès de l'EMA.
Essais cliniques
Phase 2 achevée, aucune phase 3 n'a suivi
Un essai de phase 2b randomisé contrôlé contre placebo (NCT02039687) chez des patients atteints de sarcoïdose a montré une amélioration du score de symptômes neuropathiques à quatre semaines. Aucun essai de phase 3 n'a jamais été enregistré, et l'activité publique du promoteur, Araim Pharmaceuticals, a cessé vers 2020.
AMA / WADA
Non nommé sur la liste ; la catégorie S0 s'applique
L'ARA-290 n'est pas nommé sur la Liste des interdictions de l'AMA. En tant que composé expérimental sans approbation nulle part pour un usage thérapeutique humain, il répond à la définition de la catégorie S0 (substances non approuvées), qui couvre les substances non traitées ailleurs dans la liste.
Le statut de médicament orphelin signifie seulement qu'une maladie est jugée assez rare pour mériter des incitations au développement — il ne dit rien sur l'efficacité ou la sécurité du médicament, et n'autorise ni sa prescription ni sa vente. Le statut réglementaire diffère selon les juridictions et évolue dans le temps : vérifiez les sources officielles à jour avant de vous y fier.
Section 09
Études de recherche
- [1]Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietinBrines M, Patel NSA, Villa P, Brines C, Mennini T, De Paola M, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences USA · 2008
- [2]Targeting the innate repair receptor to treat neuropathyDahan A, Brines M, Niesters M, Cerami A, van Velzen M. · Pain Reports · 2016
- [3]ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and beta-common receptor knockout miceSwartjes M, Morariu A, Niesters M, Brines M, Cerami A, Aarts L, Dahan A. · Anesthesiology · 2011
- [4]Erythropoietin-derived peptide ARA290 mediates brain tissue protection through the beta-common receptor in mice with cerebral ischemic strokeWang RL, Yang ZH, Huang YY, et al. · CNS Neuroscience & Therapeutics · 2024
- [5]Cibinetide dampens innate immune cell functions thus ameliorating the course of experimental colitisNairz M, Haschka D, Dichtl S, Sonnweber T, Schroll A, Aßhoff M, et al. · Scientific Reports · 2017
- [6]ARA 290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain coupled with suppression of the spinal microglia responseSwartjes M, van Velzen M, Niesters M, Aarts L, Brines M, Dunne A, Cerami A, Dahan A. · Molecular Pain · 2014
- [7]ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber densityDahan A, Dunne A, Swartjes M, Proto PL, Heij L, Vogels O, et al. · Molecular Medicine · 2013
- [8]Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot studyHeij L, Niesters M, Swartjes M, Hoitsma E, Drent M, Dunne A, et al. · Molecular Medicine · 2012
Section 10
Questions fréquentes
Onze acides aminés reproduisant une région de la structure tertiaire de l'érythropoïétine. Contrairement à l'EPO elle-même, il agit via le récepteur de réparation innée — une association du récepteur de l'EPO (EPOR) et du récepteur βc (βcR) — plutôt que via le récepteur classique de l'érythropoïétine. La conséquence pratique est qu'il ne stimule pas la production de globules rouges, donc l'épaississement sanguin pour lequel l'EPO est utilisée en dopage ne s'applique pas ici.
Il y a eu des signaux de phase 2, sans confirmation. Chez 64 patients souffrant de douleurs nerveuses liées à la sarcoïdose, seule la dose de 4 mg a fait mieux que le placebo, et uniquement sur la densité des fibres nerveuses cornéennes, d'environ 23 % ; la dose de 8 mg n'a rien apporté de plus que 4 mg. Dans l'essai sur le diabète, seuls des critères secondaires ont évolué. Rien n'a été reproduit, et le promoteur a fermé le programme sans jamais déposer de demande d'approbation.
Cette question n'a jamais été étudiée en tant que telle. Chaque essai a consisté en 28 jours d'injections quotidiennes avec une mesure à la fin de cette période, avec un suivi jusqu'au jour 56 dans l'étude sur le diabète. Le moment où un effet commence, et s'il persiste au-delà du traitement, ne ressort pas de ce qui a été publié.
Les essais ont utilisé 1, 4 ou 8 mg par voie sous-cutanée une fois par jour pendant 28 jours, et seul le bras à 4 mg a produit un résultat ; un essai pilote intraveineux a donné 2 mg trois fois par semaine pendant quatre semaines, une voie abandonnée par la suite. Le chiffre de 1 à 4 mg par jour qui circule en dehors des essais s'appuie sur ces protocoles et n'est étayé par aucune pratique humaine documentée qui lui soit propre.
Inconnu — aucune étude de cancérogénicité de l'ARA-290 n'a été menée. La question vient de sa filiation avec l'EPO : les agents stimulant l'érythropoïèse ont accéléré la progression tumorale dans plusieurs essais chez des patients cancéreux. L'ARA-290 n'active pas le récepteur classique de l'EPO et ne stimule pas l'érythropoïèse, mais c'est un argument tiré du mécanisme, pas une mesure.
Non, et aucune autre autorité réglementaire ne l'a approuvé non plus. Il a atteint la phase 2 et n'est pas allé plus loin : aucune demande d'approbation n'a jamais été déposée. Il n'existe ni indication approuvée, ni dose approuvée, ni norme de qualité pharmaceutique le concernant.
Les essais cliniques conservaient les flacons à 2-8 °C. Les catalogues de réactifs indiquent -20 °C pour la poudre de qualité recherche. La solution était préparée peu avant l'utilisation — l'étude intraveineuse diluait 2 mg dans 6 ml de sérum physiologique juste avant la perfusion — un flacon reconstitué n'est donc pas destiné à une conservation longue.