Exenatide

La exenatida es una copia sintética de la exendina-4, un péptido de 39 aminoácidos aislado por primera vez de la saliva del monstruo de Gila. Pese a compartir solo el 53% de su secuencia con el GLP-1 humano, activa por completo el receptor humano de GLP-1 y, a diferencia de la hormona natural, resiste la degradación por la enzima DPP-4, razón por la cual funciona como fármaco mientras que el propio GLP-1 no lo hace. Fue el primer agonista del receptor de GLP-1 aprobado por la FDA, en 2005, como Byetta.

Ambas formulaciones de exenatida —Byetta, de dos tomas diarias, y Bydureon BCise, semanal— se retiraron del mercado estadounidense en octubre de 2024. El motivo no está documentado aquí; lo que sí está documentado es que, para entonces, fármacos GLP-1 más nuevos ya la habían desplazado clínicamente, dado que la exenatida produce reducciones de HbA1c menores (0,8-1,5%) que los agentes más nuevos y, a diferencia de ellos, nunca fue aprobada para la pérdida de peso pese a casi dos décadas en el mercado.

En ensayos agrupados —seis estudios aleatorizados, 362 adultos sin diabetes, de 12 a 24 semanas—, las personas con exenatida perdieron alrededor de 4,5 kg más que las de placebo, y ese efecto se mantuvo con cualquier dosis usada, ya que nunca se estableció una dosis específica para la obesidad. Pese a esta señal, el fabricante de la exenatida nunca solicitó una indicación de pérdida de peso en dos décadas, y ningún ensayo ha hecho seguimiento a personas con el fármaco durante más de seis meses.

Un ensayo de fase 2 anterior encontró que la exenatida semanal mejoraba las puntuaciones motoras en estado OFF en personas con enfermedad de Parkinson, lo que sugería un posible efecto modificador de la enfermedad. El ensayo de fase 3 de seguimiento no lo confirmó: a lo largo de 96 semanas, las puntuaciones motoras en realidad empeoraron más con exenatida que con placebo, y desde entonces The Lancet ha emitido una Expression of Concern sobre esa publicación de fase 3. La evidencia actual no respalda un beneficio en el Parkinson.

Predominan los efectos digestivos, especialmente con la forma de dos tomas diarias: náuseas en alrededor del 44% de los usuarios, vómitos en el 13% y diarrea en el 13%. La versión de liberación prolongada semanal causa menos náuseas porque el fármaco se libera más gradualmente, pero puede causar pequeños nódulos en el lugar de la inyección debido a las partículas de microesferas. La pancreatitis es un riesgo raro pero reconocido, existe una advertencia sobre tumores de células C del tiroides basada en datos en roedores, y algunos pacientes desarrollan anticuerpos contra el fármaco.

La exenatida se une al receptor de GLP-1 en las células beta pancreáticas, elevando el AMP cíclico a través de dos vías —una vía PKA, otra vía la proteína Epac2— que juntas amplifican la liberación de insulina, pero solo una vez que la glucemia ya ha empezado a bajar. Un estudio de clamp en humanos encontró que la secreción de insulina caía rápidamente una vez que la glucosa bajaba de unos 4 mmol/L, de forma similar al placebo, lo cual explica en parte por qué normalmente no provoca hipoglucemia por sí sola. También ralentiza el vaciado gástrico y actúa sobre los circuitos del apetito en el cerebro.

Sin abrir, tanto los bolígrafos de Byetta como los kits de liberación prolongada de Bydureon se mantienen refrigerados a 2-8 °C y protegidos de la luz. Una vez que un bolígrafo de Byetta está en uso, puede mantenerse a temperatura ambiente hasta 30 días; el kit de microesferas de Bydureon no tiene descrita una tolerancia equivalente a temperatura ambiente, así que se mantiene refrigerado durante todo su uso, protegido siempre de la luz.