Sermorelin

Раздел 01

Применение

Нехватка гормона роста у детей

Серморелин (Geref) одобрен для лечения нехватки гормона роста у детей с задержкой роста без установленной причины. Испытания показали: скорость роста увеличивалась с 3–4 см в год до 7–8 см, а уровень белка IGF-1 приходил в норму.

Люди

▸Научная формулировка

Серморелин (Geref) был одобрен FDA для лечения идиопатического дефицита гормона роста у детей с задержкой роста. Клинические испытания продемонстрировали значительное увеличение скорости роста (с 3–4 см/год до 7–8 см/год) и нормализацию уровня IGF-1 у детей с дефицитом гормона роста.

Поддержка гормона роста у взрослых

Серморелин применяют в антивозрастной медицине для компенсации возрастного снижения гормона роста. Исследования у пожилых показывают восстановление выбросов гормона, характерных для молодости, рост мышечной массы и улучшение кожи.

Люди

▸Научная формулировка

Серморелин широко применяется в антивозрастной и оздоровительной медицине для коррекции возрастного снижения гормона роста. Исследования у пожилых людей показывают восстановление пульсативной секреции гормона роста, свойственной молодому возрасту, увеличение безжировой массы тела, улучшение состава тела и увеличение толщины кожи при хроническом применении серморелина.

Проверка работы гипофиза

Серморелин используют и как диагностический тест — проверить, способен ли гипофиз (железа в мозге) вырабатывать гормон роста. Слабый ответ говорит о проблеме в самом гипофизе, а нормальный при низкой выработке — о проблеме в гипоталамусе.

Люди

▸Научная формулировка

Серморелин используется в диагностических целях (Geref Diagnostic) для оценки секреторной способности гипофиза в отношении гормона роста. Ослабленный ответ гормона роста на серморелин указывает на дисфункцию гипофиза, тогда как нормальный ответ при сниженной спонтанной секреции гормона роста подтверждает дефицит на гипоталамическом уровне.

Улучшение сна

Если вводить серморелин перед сном, он усиливает естественный ночной выброс гормона роста. Исследования показывают увеличение продолжительности глубокого сна и общее улучшение качества сна.

Люди

▸Научная формулировка

Серморелин, вводимый перед сном, усиливает физиологический ночной выброс гормона роста. Исследования показывают улучшение продолжительности медленноволнового (глубокого) сна, эффективности сна и субъективного качества сна — эффекты, напрямую связанные с усилением пульсативной секреции гормона роста во время NREM-сна.

Влияние на память и мышление

Гормон роста и белок IGF-1 помогают нервным клеткам выживать и появляться заново. Учёные изучали, может ли серморелин через восстановление гормона роста улучшать мышление при старении — данные на животных указывают на улучшение памяти.

Животные

▸Научная формулировка

Сигнальные пути гормона роста и IGF-1 поддерживают выживаемость нейронов, синаптическую пластичность и нейрогенез. Опосредованное серморелином восстановление гормона роста изучалось на предмет когнитивной пользы при старении, при этом доклинические данные указывают на улучшение консолидации памяти и нейропротекцию.

Раздел 02

Механизм действия

Механизм 01

Сигнал гипофизу выпустить гормон роста

Серморелин связывается с рецептором рилизинг-гормона на клетках передней доли гипофиза.
Внутри клетки растёт посредник cAMP, включается фермент PKA и открывается вход кальция.
Двойной сигнал запускает и производство гормона роста, и выброс уже готовых гранул.

▸Научная формулировка

Агонизм рецептора ГРГ

Серморелин связывается с рецептором ГРГ (GHRH-R) на соматотрофах передней доли гипофиза, активируя аденилатциклазу через Gαs-белок. Возникающее повышение внутриклеточного cAMP активирует PKA, которая фосфорилирует потенциал-зависимые кальциевые каналы и способствует притоку кальция. Эта двойная cAMP/кальциевая сигнализация запускает как транскрипцию гена ГР, так и экзоцитоз гранул ГР.

Механизм 02

Выброс сохраняет естественный ритм

Гормон роста выделяется толчками, как это происходит в организме естественно.
Введение перед сном усиливает ночной толчок — самый крупный за сутки.
Сохранение ритма поддерживает чувствительность рецептора и даёт более естественный уровень фактора роста IGF-1.

▸Научная формулировка

Физиологическое высвобождение ГР

Серморелин стимулирует высвобождение ГР, следующее естественным пульсативным паттернам. Введение перед сном усиливает ночной пульс ГР — крупнейший физиологический выброс ГР за сутки. Сохранение пульсативной динамики поддерживает чувствительность рецептора ГР и обеспечивает более физиологичный уровень IGF-1 по сравнению с экзогенным ГР.

Механизм 03

Поддержка самих клеток гипофиза

Кроме разового выброса, серморелин подпитывает сами клетки, вырабатывающие гормон роста.
Постоянная стимуляция рецептора поддерживает их массу и способность выделять гормон.
Это может противодействовать возрастному угасанию таких клеток и сохраняться после прекращения приёма.

▸Научная формулировка

Трофическое действие на соматотрофы

Помимо острого высвобождения ГР, серморелин оказывает трофическое (стимулирующее рост) действие на сами соматотрофные клетки. Хроническая стимуляция рецептора ГРГ поддерживает массу и секреторную способность соматотрофов, потенциально противодействуя их атрофии, связанной со старением. Это трофическое действие означает, что эффекты серморелина могут сохраняться даже после прекращения приёма.

Механизм 04

Организм сам ограничивает избыток

Все обычные петли обратной связи между гипоталамусом и гипофизом остаются рабочими.
Соматостатин продолжает регулировать толчки выброса гормона роста.
Обратная связь по фактору роста IGF-1 не даёт выработке уйти в избыток.

▸Научная формулировка

Сохранение механизмов обратной связи

В отличие от экзогенного ГР, серморелин сохраняет все нормальные петли гипоталамо-гипофизарной обратной связи. Соматостатин продолжает регулировать пульсы ГР, а отрицательная обратная связь по IGF-1 предотвращает избыточную выработку ГР. Этот самоограничивающий механизм — ключевое преимущество с точки зрения безопасности.

Механизм 05

Что делает выпущенный гормон роста

Выброшенный гормон роста включает весь набор своих обычных путей.
В печени по каскаду JAK2/STAT5 вырабатывается фактор роста IGF-1.
В жировой ткани идёт расщепление жира, в скелетных мышцах — построение белка.

▸Научная формулировка

Нижестоящая сигнализация ГР

Стимулированное серморелином высвобождение ГР активирует весь спектр ГР-зависимых путей: опосредованную JAK2/STAT5 выработку IGF-1 в печени, прямой ГР-опосредованный липолиз в жировой ткани и анаболические эффекты на белковый обмен в скелетных мышцах.

Раздел 03

Биологические пути

GHRH-R/цАМФ/PKA/CREBАктивация рецептора GHRH повышает цАМФ через аденилатциклазу; PKA фосфорилирует CREB, который связывается с CRE и запускает транскрипцию гена GH, а также фосфорилирует Pit-1, усиливая его связь с промотором GH.
Кальций/кальмодулин (CaMK) путьPKA-опосредованное фосфорилирование кальциевых каналов L-типа увеличивает приток кальция; кальций связывается с кальмодулином, активируя CaMK, что способствует экзоцитозу гранул GH и экспрессии генов соматотрофов.
Ось GH/IGF-1/mTORВысвобожденный GH активирует печёночный сигналинг JAK2/STAT5, запуская выработку IGF-1, который через рецепторную тирозинкиназу активирует PI3K/Akt/mTOR, центральный путь синтеза белка и роста клеток.
Трофическая поддержка соматотрофовХроническая стимуляция GHRH-R задействует сигналинг Ras/Raf/MEK/ERK в соматотрофах, поддерживая выживание и пролиферацию клеток, что сохраняет массу и секреторную способность соматотрофов гипофиза.
Сохранённая гипоталамическая обратная связьВ отличие от экзогенного GH серморелин сохраняет петли обратной связи: соматостатин регулирует импульсы GH, а обратная связь IGF-1 ограничивает выброс, механизм, отсутствующий при прямом введении GH.

Раздел 04

Информация о дозировке

Аминокислотная последовательность

Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2

Диапазоны, встречающиеся в экспериментальных работах
Путь / система	Контекст	Исследованный диапазон	Ограничение
Подкожно — инструкция, дети	Инструкция к Geref, дефицит гормона роста у детей	30 мкг/кг раз в сутки перед сном — около 0,9 мг для ребёнка 30 кг. Дозу получили 110 детей; 56 из них удалось оценить через 12 месяцев	Рост ускорился, но меньше, чем на соматропине в той же дозе 30 мкг/кг; конечный рост взрослого так и не проверили. С 2008 года препарата на рынке нет, инструкции тоже.
Внутривенно — диагностическая проба	Инструкция к Geref Diagnostic, проба на резерв гормона роста	1 мкг/кг одной инъекцией — 70–90 мкг для взрослого 70–90 кг	Проверочная доза: её вводят один раз, чтобы увидеть ответный выброс гормона роста. Это не схема, и это примерно треть того, что колют на ночь на практике.
Подкожно — испытание у взрослых 55–71	Плацебо-контролируемое испытание, взрослые 55–71 года, 16 недель	10 мкг/кг на ночь — 0,7–0,9 мг для взрослого 70–90 кг; участвовали 19 человек	Маркер роста IGF-I поднялся за две недели и к 16-й неделе сполз обратно. Мышцы прибавились только у мужчин, кожа — у обоих полов, плотность кости не сдвинулась. И это втрое больше обычной дозы.
Подкожно — испытание у мужчин 64–76	Здоровые мужчины 64–76 лет, шесть недель	2 мг на ночь — примерно 22–29 мкг/кг для взрослого 70–90 кг; одиннадцать мужчин с изначально низким IGF-I	Ночной выброс гормона роста почти удвоился, а IGF-I и его белки-переносчики не сдвинулись. В семь-десять раз больше аптечной дозы; одну инъекцию за ночь сочли недостаточной.
Подкожно — самостоятельное применение	Аптечный препарат, самостоятельное применение вне испытаний	Аптечные монографии называют 0,2–0,3 мг на ночь; в руководствах ходят 0,5–2 мг, пять-семь ночей в неделю — примерно 2–29 мкг/кг на 70–90 кг	Продают не Geref, а аптечную или «исследовательскую» форму, которую ни один регулятор не проверял. Десятикратный разброс держится потому, что исследований дозы у взрослых нет.
Интраназально	Спреи продают сейчас; в науке — один пилот на 8 детях	Дозы не установлено. Через нос в кровь попадает лишь 3–5%, поэтому на повторение внутривенной дозы уходило в 30–100 раз больше	Единственный детский пилот терял эффект за шесть месяцев, давал антитела и раздражение слизистой и был признан непригодным. Спреи продают без единой дозы для человека.

Калькулятор дозировкиМасса · концентрация · объём · U-100

Уровень заполнения шприца (100u)

——

Концентрация—Масса вещества в одном миллилитре раствора.

Доз во флаконе—Количество полных расчётных доз, округлённое вниз.

Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.

Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.

Раздел 05

Протоколы

Протокол 01
Sermorelin антистарение
Естественная стимуляция гормона роста для замедления старения, восстановления и улучшения состава тела. Протокол под наблюдением врача.
Направление
Антистарение
Уровень
Начинающий
Длительность
6+ месяцев
Полный протокол

Раздел 06

Стабильность и хранение

Лиофилизированный материал
Серморелина ацетат поставляется в виде лиофилизированного белого порошка: хранят при −20°C для длительной стабильности (до 24 месяцев) или при 2–8°C 3–6 месяцев, защищая от света и влаги. В позиции 27 пептид содержит остаток метионина, склонный к окислению, поэтому в исследовательские составы иногда добавляют стабилизаторы-антиоксиданты, такие как бисульфит натрия или дополнительный метионин.
После растворения
Разводят бактериостатической водой мягким вращением, а не энергичным встряхиванием, получая прозрачный бесцветный раствор. Хранят при 2–8°C и используют в течение 14–21 дня, сводя к минимуму контакт содержимого флакона с воздухом, поскольку остаток метионина легко окисляется.

Раздел 07

Побочные эффекты и меры предосторожности

Большинство сообщаемых эффектов серморелина лёгкие, преходящие и связаны с инъекцией; в частности, задержку жидкости описывают как более мягкую, чем при экзогенном гормоне роста, поскольку серморелин действует через собственный механизм высвобождения организма.

Реакции в месте инъекции
Наиболее частое нежелательное явление — лёгкая боль, покраснение или отёк в месте инъекции. Эти реакции, как правило, лёгкие и преходящие.
Приливы к лицу, головная боль и головокружение после инъекции
- Приливы к лицу: в течение нескольких минут после инъекции может возникать ощущение жара и покраснение лица длительностью 5-15 минут — из-за мягкого сосудорасширяющего действия серморелина; безвредно.
- Головная боль: сообщалось о лёгких головных болях, особенно в первые дни лечения, обычно проходящих при продолжении применения.
- Головокружение: вскоре после инъекции может возникать преходящее ощущение дурноты.
Задержка жидкости
Возможна лёгкая задержка жидкости вследствие опосредованной гормоном роста (GH) задержки натрия и воды. Этот эффект обычно выражен слабее, чем при экзогенном GH, поскольку стимулируемая серморелином секреция GH физиологична.
Гиперактивность у детей
У пациентов детского возраста сообщалось о преходящей гиперактивности. Она, как правило, проходит самостоятельно и не требует отмены.
Самоограничение выброса GH и десятилетия применения
Серморелин обладает одним из наиболее хорошо охарактеризованных профилей безопасности среди пептидов, связанных с GH, что подтверждено десятилетиями клинического применения. Высвобождение GH самоограничивается, поскольку сохраняется обратная связь через соматостатин, ограничивающая избыток GH.

Раздел 08

Регуляторный статус

У серморелина за плечами история одобрения FDA, но сегодня на рынке нет продукта, который эту историю бы подтверждал.

Агентство одобрило серморелина ацетат под торговым названием Geref — для диагностики дефицита гормона роста и для лечения идиопатического дефицита ГР у детей; производитель отозвал брендированный препарат в 2008 году по коммерческим причинам, а не из-за проблем с безопасностью. То, что продаётся как «серморелин» сегодня, поступает из компаундинговых аптек, а не с одобренной производственной линии.

FDA / США
Одобрен как Geref, затем отозван
Серморелина ацетат был одобрен FDA под брендом Geref — для диагностики дефицита ГР у взрослых и для лечения идиопатического дефицита ГР у детей. Производитель, EMD Serono, вывел инъекционный препарат с рынка США в 2008 году по коммерческим причинам, а не из-за проблем с безопасностью.
Компаундинговые аптеки
Доступен только через компаундинг
Одобренного FDA продукта на рынке нет. То, что аптеки отпускают под этим названием, готовится по разделу 503A или 503B по рецепту — из субстанции серморелина ацетата, а это другой регуляторный режим, не совпадающий с одобренным лекарством.
WADA
Запрещён по категории S2
Список WADA прямо называет серморелин аналогом GHRH в разделе S2.2.4, рядом с CJC-1295 и тезаморелином. Запрет действует для всех выступающих спортсменов — в соревновательный и внесоревновательный период, независимо от истории одобрения препарата.

Регуляторный статус не одинаков повсюду и не постоянен: прошлое одобрение FDA, действующий рынок компаундинга и запрет WADA — всё это может быть верно для одной и той же молекулы одновременно. Прежде чем полагаться на эти сведения, сверьтесь с действующими правилами своей страны и вида спорта.

Раздел 09

Научные исследования

Раздел 10

Часто задаваемые вопросы

Данные исследований на людях скорее неоднозначны, чем однозначно положительны. У взрослых 55–71 года ИФР-1 повышался в течение двух недель, но к 16-й неделе снижался обратно к исходному уровню несмотря на продолжающийся приём, мышечная масса росла только у мужчин, а плотность костей не менялась; у мужчин 64–76 лет ночная выработка гормона роста почти удваивалась, но сам ИФР-1 при этом не менялся. В обзоре секретагогов класса GHRH у пожилых людей прямо отмечается нехватка данных, а отдельного исследования серморелина по мышечной массе, пульсации гормона роста или толщине кожи найти не удалось.

Приём перед сном рассчитан на усиление самого крупного естественного суточного выброса гормона роста, который происходит во время глубокого сна. В исследовании, где это измеряли, ИФР-1 был повышен уже к двум неделям, но к 16-й неделе снижался несмотря на продолжающийся приём — устойчивого и стабильного во времени эффекта ни одно исследование не установило.

Серморелин был одобрен FDA под названием Geref для диагностики дефицита гормона роста и его лечения у детей, но в 2008 году производитель добровольно отозвал препарат с рынка США по коммерческим, а не по соображениям безопасности причинам. Сегодня он доступен только через аптеки, изготавливающие лекарства по рецептуре, а одобренного FDA продукта на рынке сейчас нет. WADA запрещает его по категории S2 (факторы высвобождения гормона роста) — запрет действует как во время соревнований, так и вне их.

В фармацевтических монографиях по изготовлению препарата указано 0,2–0,3 мг на ночь, тогда как в интернет-руководствах фигурирует 0,5–2 мг пять-семь ночей в неделю — разброс примерно в десять раз. Ни одна из этих цифр не получена из исследования по подбору дозы у человека, потому что для взрослых такое исследование никогда не проводилось; в существующих же клинических испытаниях использовались дозы в три-десять раз выше, и исключительно в исследовательских целях.

Напрямую это не изучалось. Ближе всего к ответу — данные 16-недельного исследования у взрослых, где повышение ИФР-1, наблюдавшееся к двум неделям, к концу исследования уже снизилось, хотя приём препарата продолжался — это говорит о том, что эффект не сохраняется сам по себе. Но ни одно исследование не наблюдало за людьми после прекращения приёма, чтобы измерить, что именно меняется.

Среди сообщаемых эффектов — покраснение лица длительностью 5–15 минут после инъекции, лёгкая боль или покраснение в месте укола, изредка головная боль и головокружение, а также умеренная задержка воды из-за опосредованной гормоном роста задержки натрия. У детей сообщалось о временной гиперактивности. Десятилетия клинического применения, включая исходные исследования для одобрения FDA, подтверждают в целом благоприятный профиль безопасности.

Лиофилизированный порошок стабилен при −20 °C до 24 месяцев или при 2–8 °C — 3–6 месяцев, его нужно защищать от света и влаги, поскольку остаток метионина склонен к окислению. После восстановления бактериостатической водой раствор хранится при 2–8 °C и используется в течение 14–21 дня.

Раздел 11

Связанные материалы

Обзор

CJC-1295 в сравнении с альтернативами

Сравнительный анализ CJC-1295 в сопоставлении с другими аналогами GHRH и GH-стимулирующими соединениями, включая серморелин, тесаморелин и прямые секретагоги GH, оценивающий механизмы, фармакокинетику, эффективность и практические исследовательские применения.