Section 01
À quoi il sert
Rapide chez la souris, pas l'humain
Chez la souris, la spadine a agi comme antidépresseur en quatre jours, aussi vite que les médicaments habituels en deux semaines. Elle accélérait l'apparition de neurones cérébraux. Aucun humain n'a reçu la spadine — un seul laboratoire.
▸Formulation clinique
Spadin est un fragment de 17 acides aminés du propeptide libéré lors de la maturation de la sortiline/NTSR3, et l'étude fondatrice de 2010 a rapporté que quatre jours de Spadin par voie intraveineuse produisaient des effets de type antidépresseur chez la souris dans cinq paradigmes — nage forcée, suspension par la queue, suppression conditionnée de la motilité, impuissance apprise et alimentation supprimée par la nouveauté — alors qu'un traitement de quatre jours par fluoxétine n'avait aucun effet et que la fluoxétine chronique nécessitait environ 15 jours. Ce même traitement de quatre jours a approximativement doublé le nombre de cellules positives au BrdU et de neurones marqués par pCREB dans le gyrus denté de l'hippocampe. Tout ceci relève de travaux chez le rongeur ; aucun humain n'a été traité par Spadin dans une étude publiée. Presque toute la recherche in vivo sur Spadin provient d'un seul laboratoire, l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS, Valbonne, France), ce qui constitue une limite importante quant à la confiance que l'on peut accorder à ces résultats.
Outil précis pour étudier le canal
La spadine cible un seul canal de la membrane cellulaire, TREK-1, sans toucher aux canaux similaires, au rythme cardiaque ni à la pression chez la souris. Utilisée dans des labos indépendants. Confirmé, mais seulement chez le rongeur.
▸Formulation clinique
Spadin se lie à TREK-1 avec une affinité d'environ 10 nM et inhibe le courant avec une CI50 rapportée de 40 à 60 nM dans des travaux ultérieurs du même groupe. Une étude dédiée à la sélectivité et à l'innocuité chez la souris a montré que Spadin n'inhibait pas les canaux apparentés TREK-2, TRAAK, TASK ou TRESK, ne bloquait pas les courants cardiaques IKr ou IKs, ne modifiait pas la pression systolique ni la fréquence cardiaque, et ne modifiait pas les seuils de douleur, les crises induites par le kaïnate ni le volume d'infarctus après ischémie focale. Grâce à cette sélectivité, Spadin est devenu un outil pharmacologique standard pour TREK-1 dans des laboratoires sans lien avec ses découvreurs, par exemple dans des expériences sur le mal de décompression chez la souris. Notez que ce profil de sélectivité a été établi uniquement chez le rongeur.
Autre mécanisme, aussi chez le rat seul
La spadine agit autrement que les antidépresseurs habituels: via un canal potassique qui renforce les connexions neuronales. Des chercheurs chinois l'ont reproduit chez le rat stressé, proche d'une confirmation, mais chez le rongeur seul.
▸Formulation clinique
La cible de Spadin est un canal potassique à deux domaines pores plutôt qu'un transporteur de monoamine, et ses effets en aval rapportés concernent la plasticité : chez la souris, il a augmenté les marqueurs synaptiques PSD-95 et synapsine, favorisé la formation d'épines dendritiques matures, et rapidement augmenté l'expression du BDNF hippocampique. Un groupe chinois sans lien avec les découvreurs a ensuite utilisé Spadin chez des rats exposés à six semaines de stress léger chronique imprévisible et a rapporté une réduction du comportement de type dépressif ainsi qu'une suppression des astrocytes réactifs de type A1 via la voie NF-κB — ce qui se rapproche le plus d'un soutien indépendant à l'hypothèse antidépressive. Les deux études sont menées chez le rongeur, et aucune ne permet de savoir si ce mécanisme se transpose à la dépression humaine.
La spadine jamais testée chez l'humain
La spadine n'a jamais été administrée à des patients souffrant de dépression résistante, aucun essai n'est enregistré. Chez 45 patients, le taux de la protéine précurseur de la spadine a augmenté après électrochocs — pas encore une preuve.
▸Formulation clinique
Aucune étude n'a été retrouvée dans laquelle Spadin aurait été testé dans un modèle de dépression résistante au traitement ou administré à des patients, et une recherche sur ClinicalTrials.gov pour Spadin comme intervention n'a retrouvé aucun essai enregistré. Les seules données humaines touchant à cette famille de peptides sont observationnelles : chez 45 patients atteints de dépression majeure résistante au traitement, les concentrations sériques du propeptide dérivé de la sortiline — la molécule mère dont est issu Spadin — ont augmenté significativement environ un mois après une électroconvulsivothérapie, et uniquement chez les répondeurs au traitement. Il s'agit d'une association de biomarqueur mesurée après une thérapie sans rapport, et non d'une preuve que Spadin traite la dépression résistante.
Un seul essai sur souris, non répété
Une version raccourcie de Spadin a été administrée à des souris après un AVC induit : elle réduisait les lésions cérébrales, améliorait la motricité et prévenait la dépression - une première preuve, selon les auteurs, jamais reproduite.
▸Formulation clinique
Dans un modèle murin d'ischémie cérébrale focale, l'analogue raccourci mini-spadin a été administré par voie intrapéritonéale à faible dose (0,03 µg/kg), en commençant 30 minutes après le début de l'ischémie, une fois par jour pendant sept jours, puis à 3 µg/kg quatre jours par semaine ; l'électrophysiologie a montré que le peptide active TREK-1 à faible dose et l'inhibe à dose plus élevée. Les auteurs ont rapporté une prévention de la perte de poids corporel et de la dégénérescence dopaminergique retardée dans la substance noire, une amélioration des déficits moteurs et cognitifs, et une prévention du comportement dépressif post-AVC dans les tests de nage forcée et d'alimentation supprimée par la nouveauté. Il s'agit d'une seule étude chez la souris menée par le laboratoire à l'origine du composé, décrite par ses propres auteurs comme une première preuve, et elle n'a pas été reproduite.
Spadin disparaît vite du corps
Spadin se dégrade vite dans le corps, son effet dure environ sept heures. Le laboratoire a créé des analogues stables, actifs un jour ou plus, testés seulement chez la souris. Cette brève durée explique l'absence d'essais chez l'humain.
▸Formulation clinique
L'inconvénient pratique de Spadin est sa stabilité : son effet in vivo ne persiste pas au-delà d'environ sept heures, avec une demi-vie rapportée d'environ six heures à 100 µg/kg, ce qui explique pourquoi le même groupe a développé des dérivés plus courts. Les analogues PE 22-28 et G/A-PE 22-28 inhibent TREK-1 avec des CI50 de 0,12 nM et 0,10 nM, contre 40–60 nM pour Spadin, agissent pendant 14 à 23 heures, et ont produit des effets de type antidépresseur chez la souris dans les tests de nage forcée, d'alimentation supprimée par la nouveauté et d'impuissance apprise après quatre jours. Ces analogues restent au stade préclinique, et cette limite pharmacocinétique est l'une des raisons pour lesquelles Spadin lui-même n'est jamais entré en développement clinique.
Section 02
Mécanisme d'action
Un fragment résiduel bloque un canal cérébral
- La spadine est un fragment de 17 acides aminés découpé d'un morceau plus long éliminé lors de la maturation d'une protéine réceptrice.
- Elle se fixe fortement à un canal potassique appelé TREK-1, avec une affinité d'environ 10 nanomolaire.
- Dans des cellules rénales de singe, elle a bloqué environ 63 % du courant du canal ; dans des tranches de cerveau, environ 91 %.
- Ce blocage était totalement absent chez des souris génétiquement modifiées dépourvues du gène de ce canal.
▸Formulation clinique
Blocage de TREK-1 par un fragment du propeptide de la sortiline
La spadine est un peptide de 17 résidus (PE 12-28) découpé dans le propeptide de 44 acides aminés que la furine libère lors de la maturation de la prosortiline, également appelée récepteur 3 de la neurotensine, dans le trans-Golgi. Elle se lie à TREK-1 avec une affinité d'environ 10 nM. Dans des cellules COS-7, 100 nM de spadine bloquait 63 ± 12% du courant TREK-1 stimulé par l'acide arachidonique, avec un IC50 de 70,7 nM à 0 mV. Dans les neurones CA3 de tranches d'hippocampe, elle bloquait 90,8 ± 6,0% du courant induit par l'acide arachidonique, et cet effet était totalement absent chez les souris déficientes en kcnk2. Des neurones pyramidaux hippocampiques en culture montraient une inhibition de 49,7% à 1 µM. La sortiline est elle-même un partenaire de TREK-1 et augmente l'expression du canal à la surface.
La cible validée par la génétique murine
- Le raisonnement repose sur des souris dépourvues du canal, étudiées avant même l'existence de la spadine.
- Ces souris résistaient aux comportements dépressifs dans cinq modèles distincts et montraient une signalisation sérotoninergique plus forte.
- Leur hausse d'hormone du stress était bien atténuée, et elles se comportaient comme des animaux traités à la fluoxétine.
- Le canal maintient normalement les neurones sous le seuil de décharge, donc le supprimer les rend plus excitables.
▸Formulation clinique
Validation génétique de la cible chez des souris knock-out TREK-1
La pharmacologie repose sur un phénotype génétique murin décrit avant même l'existence de la spadine. Les souris dépourvues de kcnk2 résistaient à un comportement de type dépressif dans cinq modèles distincts, montraient une efficacité accrue de la neurotransmission sérotoninergique, et présentaient une élévation de la corticostérone sous stress nettement atténuée ; leur comportement ressemblait à celui d'animaux naïfs traités par fluoxétine. TREK-1 est un canal potassique de fond qui maintient le potentiel de membrane de repos en dessous du seuil de dépolarisation, de sorte que sa suppression — génétique ou pharmacologique — augmente l'excitabilité des neurones qui le portent. La sortiline et TREK-1 sont nettement co-exprimées dans le noyau du raphé dorsal.
Libérer les neurones sérotoninergiques plus vite
- Chez des souris vivantes, la spadine injectée a fait passer la fréquence de décharge des neurones sérotoninergiques de 1,26 à 3,1 fois par seconde.
- Cette hausse d'environ 146 % correspondait au taux mesuré chez les souris dépourvues du canal.
- Après quatre jours de traitement, les souris se comportaient comme des animaux traités par antidépresseur dans cinq tests prédictifs.
- Seul un millième environ de la dose injectée atteignait le cerveau, une quantité proche de son affinité de liaison.
▸Formulation clinique
Désinhibition sérotoninergique dans le noyau du raphé dorsal
En enregistrant des neurones 5-HT du raphé dorsal in vivo, la spadine intrapéritonéale a augmenté la fréquence moyenne de décharge de 1,26 ± 0,27 Hz à 3,1 ± 0,7 Hz, soit une hausse d'environ 146%, correspondant à la fréquence mesurée chez les souris knock-out TREK-1. Les souris traitées pendant quatre jours se comportaient comme des animaux traités par antidépresseur dans cinq paradigmes prédictifs : nage forcée, suspension par la queue, suppression conditionnée de la motilité, impuissance apprise et alimentation supprimée par la nouveauté. Environ un millième de la spadine injectée traversait la barrière hémato-encéphalique, donnant des concentrations cérébrales proches de 10 nM, du même ordre que son affinité de liaison et que son IC50 électrophysiologique.
De nouveaux neurones en quelques jours
- Quatre jours de spadine ont doublé les nouvelles cellules progénitrices dans une région du cerveau murin liée à la formation de la mémoire.
- La plupart de ces nouvelles cellules, 85,2 %, sont devenues des neurones ; la fluoxétine nécessitait 15 jours pour un changement comparable.
- Deux protéines synaptiques ont augmenté dans des neurones en culture, et une protéine de croissance (BDNF) a augmenté chez les souris en sept jours.
- Elle a laissé intacte une voie de signalisation de croissance (mTOR), ce qui la distingue de la kétamine.
▸Formulation clinique
Neurogenèse, protéines synaptiques et BDNF en quatre jours
Quatre jours de spadine ont doublé le nombre de progéniteurs BrdU-positifs dans la zone sous-granulaire du gyrus denté et doublé la CREB phosphorylée dans le tissu hippocampique, 85,2% des nouvelles cellules devenant des neurones DCX-positifs ; la fluoxétine nécessitait 15 jours pour produire un changement comparable. Dans des neurones corticaux en culture, la spadine a augmenté l'immunoréactivité PSD-95 dès 5 heures et la protéine synapsine dès 36 heures, avec un pic d'ARNm vers 8 heures, et elle activait ERK1/2 et PI3K/Akt avec un optimum autour de 100 nM. Elle ne phosphorylait pas mTOR, ce qui la distingue de la kétamine. Dans l'hippocampe de souris, le BDNF augmentait dans les 7 jours et persistait jusqu'au jour 21.
Cibler un seul canal, pas les autres
- La spadine bloque son canal cible à faibles concentrations, sans action significative sur cinq canaux apparentés.
- Les souris totalement dépourvues du canal sont plus sujettes aux crises, plus sensibles à la douleur et s'en sortent moins bien après un AVC.
- Chez les rongeurs, la spadine n'a pas reproduit ces inconvénients au niveau de la douleur, des crises, de la fonction cardiaque ou de la gestion du glucose.
- Par ailleurs, dans les cellules bêta pancréatiques et les îlots de souris, elle a augmenté le calcium et l'insuline stimulée par le glucose.
▸Formulation clinique
Sélectivité canalaire et conséquences du blocage de TREK-1
La spadine inhibe TREK-1 avec un IC50 de 40-60 nM et ne montrait aucune action significative sur TREK-2, TRAAK, TRESK, TASK-1 ou hERG cardiaque ; l'analogue raccourci PE 22-28 atteignait 0,12 nM. La sélectivité importe car TREK-1 est protecteur ailleurs : les souris knock-out sont plus sujettes aux crises induites par le kaïnate, plus sensibles à la douleur thermique et mécanique, et s'en sortent moins bien après une ischémie globale. Chez les rongeurs, la spadine ne reproduisait pas ces inconvénients — aucun changement dans la sensibilité à la douleur, le seuil épileptogène, l'issue ischémique, la fonction cardiaque ou le métabolisme du glucose. Par ailleurs, TREK-1 est exprimé dans les cellules bêta MIN6-B1 et les îlots murins, où la spadine augmentait le calcium intracellulaire et l'insuline stimulée par le glucose.
Section 03
Voies biologiques
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Section 04
Informations de dosage
ALGSLHSE...(17 aa, sortilin propeptide fragment)| Voie / système | Contexte | Plage étudiée | Limite |
|---|---|---|---|
| Dans le ventre — modèles de dépression | Souris, tests habituels d'antidépresseurs | 100 µg/kg par jour pendant 4–5 jours, un bolus de 100 µL de sérum 30 minutes avant le test. Quatre jours ont été assimilés à 21–28 jours d'antidépresseur | Une piqûre dans le ventre d'une souris jamais ramenée à l'humain : aucune dose humaine n'a été calculée, et chez le rongeur l'effet s'éteint vers 7 heures. |
| Intraveineuse / dans le liquide cérébral | L'article de 2010 qui a décrit la spadine | Concentration, pas poids : 1 µM dans 100 µL en veine, par jour pendant 4 ou 15 jours ; de 100 µM à 10 nM dans le liquide cérébral, 30 minutes avant le test | Une concentration dans un bolus ne se convertit pas en milligrammes pour une personne, et la voie cérébrale a sauté la barrière : jamais mesurée chez l'humain. |
| Dans le ventre / orale — PE 22-28 | Analogue de sept acides aminés, souris | 3,2–4,0 µg/kg dans le ventre — environ 25 fois moins que la spadine — ou 1,0 mg/kg par sonde gastrique ; l'effet tient jusqu'à 23 heures | Des chiffres d'un autre peptide : il bloque à moitié le canal dès 0,12 nM, contre 40–60 nM pour la spadine. C'est de cet écart qu'une dose de spadine se tromperait. |
| Intranasale / sous-cutanée — usage perso | Pratique autour de PE 22-28, vendu comme mini-spadine | 100–300 µg une fois par jour par le nez ou sous la peau, jusqu'à 500 µg selon des témoignages — environ 1–7 µg/kg pour un adulte de 70–90 kg | Pratique en circulation, et qui vise l'analogue, pas la spadine. La spadine n'a jamais été donnée à une personne : en 2026, aucun essai enregistré. |
Résultats
Niveau de remplissage de la seringue (seringue 100u)
Définissez des valeurs pour : Dose recommandée par kg.
Usage recherche uniquement. Ces informations sont à des fins éducatives et de recherche uniquement. Non destinées à un avis médical ou à l'automédication.
Section 05
Protocoles
Aucun protocole incluant ce peptide pour le moment. Parcourir tous les protocoles
Section 06
Stabilité et conservation
Matériel lyophilisé
La poudre lyophilisée est conservée à −20 °C. Elle est soluble dans l'eau: le fournisseur indique 1 mg/ml. Dans l'étude qui a décrit le spadin pour la première fois, la solution mère était préparée dans de l'eau distillée et diluée aux concentrations de travail avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
Après reconstitution
Il est recommandé de préparer les solutions le jour de leur emploi. Si une solution doit être conservée, elle est maintenue à −20 °C pendant un mois au maximum — une étude publiée a conservé du spadin commercial sous forme de solutions mères à la même température.
Section 07
Effets secondaires et précautions
Le spadin et son analogue raccourci PE-22-28 n'ont jamais été testés chez l'humain : aucun essai n'est enregistré, et toute publication provient d'un seul groupe, en rongeur ou culture cellulaire, sans reproduction indépendante. Un dépistage ciblé chez la souris a montré que le spadin n'affectait ni douleur, ni convulsions, ni lésion ischémique, ni fonction cardiaque, mais il ciblait des risques connus, pas une toxicologie générale : aucune étude de toxicité à doses croissantes ni de génotoxicité n'existe. Pour le PE-22-28, un dépistage similaire a écarté des effets sur le canal hERG, mais au-delà, l'article source se contente d'attendre une absence d'effets secondaires, sans la mesurer.
Section 08
Statut réglementaire
Développement clinique
Aucun essai chez l'humain n'a jamais été mené
La spadine et son analogue plus court PE-22-28 ont été validés comme bloqueurs du canal potassique TREK-1 dans cinq modèles comportementaux de dépression chez la souris, pas chez l'humain (Mazella et al., 2010). En 2026, une recherche PubMed sur la spadine ou le PE-22-28 chez l'humain ne renvoie aucune étude achevée, et aucun des deux composés n'est enregistré sur ClinicalTrials.gov.
FDA / États-Unis
Aucune voie d'approbation n'est encore ouverte
Aucune demande IND ni NDA pour la spadine ou le PE-22-28 ne figure au dossier public de la FDA, et aucun des deux peptides ne figure sur une liste de substances en vrac de la FDA qui autoriserait une préparation magistrale. La même absence d'examen vaut pour l'EMA dans l'Union européenne.
AMA / WADA
Relève par définition de la catégorie S0
La catégorie S0 — Substances non approuvées — couvre toute substance pharmacologique sans approbation en cours d'une autorité sanitaire gouvernementale pour un usage thérapeutique humain, y compris les composés encore en développement préclinique comme la spadine ; la catégorie s'applique même aux substances non nommément citées sur la liste des interdictions, et l'interdiction vaut en permanence.
Des données animales prometteuses ne valent pas un traitement prouvé, et le tableau réglementaire peut évoluer rapidement dès que des essais chez l'humain débutent — vérifiez le statut actuel auprès de votre propre autorité du médicament avant de tirer des conclusions de ce résumé.
Section 09
Études de recherche
- [1]Spadin, a sortilin-derived peptide, targeting rodent TREK-1 channels: a new concept in the antidepressant drug designMazella J, Petrault O, Lucas G, Deval E, Beraud-Dufour S, Gandin C, El-Yacoubi M, Widmann C, Guyon A, Chevet E, Taouji S, Conductier G, Corinus A, Coppola T, Gobbi G, Nahon JL, Heurteaux C, Borsotto M · PLoS Biology · 2010
- [2]Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotypeHeurteaux C, Lucas G, Guy N, El Yacoubi M, Thummler S, Peng XD, Noble F, Blondeau N, Widmann C, Borsotto M, Gobbi G, Vaugeois JM, Debonnel G, Lazdunski M · Nature Neuroscience · 2006
- [3]In vitro and in vivo regulation of synaptogenesis by the novel antidepressant spadinDevader C, Khayachi A, Veyssiere J, Moha Ou Maati H, Roulot M, Moreno S, Borsotto M, Martin S, Heurteaux C, Mazella J · British Journal of Pharmacology · 2015
- [4]Shortened spadin analogs display better TREK-1 inhibition, in vivo stability and antidepressant activityDjillani A, Pietri M, Moreno S, Heurteaux C, Mazella J, Borsotto M · Frontiers in Pharmacology · 2017
- [5]Spadin as a new antidepressant: absence of TREK-1-related side effectsMoha Ou Maati H, Veyssiere J, Labbal F, Coppola T, Gandin C, Widmann C, Mazella J, Heurteaux C, Borsotto M · Neuropharmacology · 2012
- [6]Role of TREK-1 in health and disease, focus on the central nervous systemDjillani A, Mazella J, Heurteaux C, Borsotto M · Frontiers in Pharmacology · 2019
- [7]Potentiation of calcium influx and insulin secretion in pancreatic beta cell by the specific TREK-1 blocker spadinHivelin C, Beraud-Dufour S, Devader C, Abderrahmani A, Moreno S, Moha Ou Maati H, Djillani A, Heurteaux C, Borsotto M, Mazella J, Coppola T · Journal of Diabetes Research · 2016
Section 10
Questions fréquentes
Le Spadin est un fragment de 17 acides aminés découpé dans le propeptide libéré lors de la maturation de la sortiline, une protéine de tri neuronale, et il agit en bloquant le canal potassique TREK-1. Chez la souris, quatre jours de Spadin ont produit des effets de type antidépresseur dans cinq tests comportementaux standards, plus rapidement que les deux à quatre semaines nécessaires à un antidépresseur de comparaison dans les mêmes tests — mais il reste un composé expérimental jamais administré à une personne.
Les preuves proviennent entièrement de la souris, et surtout d'un seul laboratoire français qui l'a découvert. Dans son étude fondatrice, quatre jours de Spadin ont surpassé à la fois la fluoxétine en cure courte et en cure chronique sur cinq tests de modèles de dépression, et ont à peu près doublé les marqueurs de nouvelle croissance neuronale dans l'hippocampe ; un groupe indépendant distinct a par la suite rapporté des effets similaires de type antidépresseur chez des rats stressés. Aucun essai chez l'humain ne l'a jamais testé.
Non — une recherche sur ClinicalTrials.gov pour « spadin » ne renvoie aucun essai enregistré, et aucune étude publiée n'a administré cette substance à une personne. Les seules données humaines touchant cette molécule sont indirectes : les taux sanguins du propeptide parent dont le Spadin est extrait ont augmenté chez des patients dépressifs environ un mois après une électroconvulsivothérapie, mais cela mesurait le propeptide naturel après un traitement sans rapport, pas le Spadin administré comme médicament.
La seule dose établie est une dose murine — 100 µg/kg injectés dans l'abdomen quotidiennement pendant quatre à cinq jours — et elle n'a jamais été convertie ni testée à une dose humaine. Son effet chez le rongeur s'estompe après environ sept heures, ce qui explique pourquoi les chercheurs ont développé des fragments plus courts et bien plus puissants ; ces molécules ultérieures sont chimiquement distinctes du Spadin et leurs doses ne s'appliquent pas à lui.
Une étude dédiée chez le rongeur a montré que le Spadin n'affectait ni les canaux potassiques apparentés, ni les courants électriques cardiaques, ni la pression artérielle, la fréquence cardiaque, les seuils de douleur, l'activité épileptique ou la taille des lésions liées à un AVC — un profil de sélectivité favorable. Ce travail, comme toute la recherche sur le Spadin, a été mené exclusivement chez le rongeur ; aucune donnée de sécurité humaine n'existe.
La poudre lyophilisée est conservée à −20 °C et se dissout facilement dans l'eau. Les solutions préparées sont mieux utilisées le jour même ; lorsqu'une étude devait conserver une solution plus longtemps, elle était gardée à −20 °C pendant un mois maximum.