Section 01
À quoi il sert
AVC Ischémique
L'essai CASTA (n=1 070 : 529 sous Cerebrolysin, 541 sous placebo) dans l'AVC ischémique aigu n'a pas atteint son critère combiné primaire (NIHSS, échelle de Rankin modifiée et indice de Barthel) par rapport au placebo ; un sous-groupe post-hoc d'AVC plus sévères (NIHSS>12) a montré une tendance à une mortalité moindre en faveur du Cerebrolysin. Une méta-analyse de 2017 portant sur 7 essais contrôlés randomisés (1 779 patients) n'a également trouvé aucun bénéfice significatif sur l'échelle de Rankin modifiée ni sur l'indice de Barthel, et a conclu que l'usage systématique du Cerebrolysin dans l'AVC ischémique aigu n'était pas soutenu par les données disponibles.
Maladie d'Alzheimer
Une revue Cochrane de 2019 (une analyse indépendante d'études scientifiques) a relevé une amélioration modérée de la mémoire et de la réflexion chez les patients. La plupart de ces études ont eu lieu en Europe et en Asie.
▸Formulation clinique
Des méta-analyses d'essais contrôlés randomisés de 2007 et 2015 (qui ne sont pas des revues Cochrane) ont montré une amélioration cognitive modeste avec le Cerebrolysin dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée. Il n'existe aucune revue Cochrane de 2019 sur le Cerebrolysin dans la maladie d'Alzheimer ; la seule revue Cochrane de 2019 sur le Cerebrolysin, par Cui et al., porte sur la démence vasculaire, une indication différente. La plupart des essais sous-jacents ont été menés en Europe et en Asie.
Traumatisme Crânien
Les études cliniques montrent une meilleure récupération cognitive et une réduction du handicap.
Démence Vasculaire
Des données suggèrent une meilleure fonction cognitive chez les patients atteints de démence vasculaire.
Section 02
Mécanisme d'action
Stimuler les facteurs de croissance du cerveau
- Dans des cellules murines de tumeur nerveuse lésées, la préparation a augmenté les messagers du facteur de croissance nerveuse propres à ces cellules.
- Une partie de l'effet consiste donc à induire des facteurs de croissance produits sur place plutôt qu'à les apporter.
- Chez des rats traités un jour après un AVC, de nouvelles cellules cérébrales et des fibres nerveuses remodelées ont augmenté.
- Bloquer la voie Sonic hedgehog a supprimé ces effets régénérateurs en culture.
▸Formulation clinique
Signalisation Sonic hedgehog et production endogène de neurotrophines
Dans des cellules de neuroblastome murin Neuro-2A lésées par le tert-butyl hydroperoxyde, la Cerebrolysin à 0,2 µg/mL a augmenté l'ARNm du BDNF et de la neuréguline-1 par rapport aux témoins lésés seuls, ce qui indique qu'une partie du profil trophique reflète l'induction des propres neurotrophines de la cellule plutôt que leur apport (Anandan 2024). La réponse régénérative in vivo semble emprunter la voie Sonic hedgehog : des rats traités 24 h après un AVC embolique ont montré une prolifération accrue des progéniteurs de la zone sous-ventriculaire, une neurogenèse, une oligodendrogenèse et un remodelage axonal accrus dans le tissu péri-infarctus, et le blocage de la voie par la cyclopamine a aboli la neurogenèse et l'oligodendrogenèse induites par la Cerebrolysin in vitro (Zhang 2013).
Bloquer une enzyme qui détruit l'échafaudage nerveux
- Une enzyme hyperactive dégrade l'échafaudage des cellules nerveuses lors d'un AVC ou de dommages de type Alzheimer.
- Dans des essais sans cellules, la préparation a inhibé les deux formes de cette enzyme, dans trois types de tests différents.
- L'inhibition s'est inversée par dialyse et a été attribuée à des fragments inhibiteurs naturels présents dans la préparation.
- Ce sont des observations de laboratoire au niveau enzymatique, pas des critères cliniques.
▸Formulation clinique
Inhibition de la calpaïne et préservation du cytosquelette neuronal
La calpaïne suractivée dégrade les protéines du cytosquelette neuronal pendant l'ischémie et dans la pathologie de type Alzheimer. Dans des essais acellulaires, la Cerebrolysin a inhibé à la fois la µ-calpaïne et la m-calpaïne, ce qui a été montré par un essai caséinolytique, par un substrat peptidique fluorogène synthétique et par un essai fluorimétrique utilisant la MAP2 marquée au DTAF, avec une cinétique compatible avec un mode non compétitif ou compétitif à liaison serrée. La dialyse a montré que l'inhibition était réversible, et les auteurs l'ont attribuée à la calpastatine ou à des fragments de type calpastatine présents dans la préparation (Wronski 2000). Il s'agit d'observations in vitro au niveau enzymatique, non de critères d'évaluation cliniques.
Moins d'inflammation après un traumatisme crânien
- Chez des souris avec un traumatisme crânien par chute de poids, le traitement a réduit deux capteurs immunitaires et plusieurs messagers inflammatoires.
- Les espèces réactives de l'oxygène ont diminué et une protéine des jonctions serrées a augmenté, avec moins de gonflement cérébral.
- Les protéines de mort cellulaire ont diminué, une protéine de survie a augmenté, et moins de neurones hippocampiques mouraient.
- Les auteurs relient l'effet anti-gonflement aux protéines de jonction plutôt qu'à une action vasculaire directe.
▸Formulation clinique
Signalisation TLR2/TLR4, neuroinflammation et intégrité de barrière
Chez des souris C57BL/6J soumises à une lésion cérébrale traumatique par chute de poids selon la méthode de Feeney, la Cerebrolysin administrée par voie intrapéritonéale sur 72 h a abaissé l'expression de TLR2 et TLR4 ainsi que celle de NF-κB, TNF-α, IL-1β et IL-6, et a réduit les espèces réactives de l'oxygène mesurées par DCF-DA. La zonula occludens-1 a augmenté parallèlement à une réduction de l'œdème cérébral, tandis que la caspase-3 clivée et Bax diminuaient, que Bcl-2 augmentait, et que moins de neurones hippocampiques étaient TUNEL-positifs (Lu 2022). L'étude relie l'effet anti-œdémateux à l'expression des protéines des jonctions serrées plutôt qu'à une action vasculaire directe.
Plus de glucose entrant dans le cerveau
- Le glucose pénètre dans le cerveau via un transporteur situé sur les cellules qui tapissent la barrière.
- Chez des rats, la préparation a augmenté le passage du glucose vers le cerveau de 1,6 à 1,9 fois.
- La protéine du transporteur a augmenté en parallèle, selon deux méthodes de détection indépendantes.
- Dans des cellules de barrière en culture, cette hausse survenait après la lecture du gène, et non au niveau de la transcription.
▸Formulation clinique
Transport du glucose par GLUT1 à la barrière hémato-encéphalique
L'entrée du glucose dans le cerveau dépend du transporteur GLUT1 de l'endothélium de la barrière. Chez des rats Wistar, la Cerebrolysin administrée de façon aiguë ou chronique a augmenté le produit perméabilité-surface cérébral pour le D-[14C]glucose d'un facteur 1,6 à 1,9, avec des augmentations parallèles de la protéine GLUT1 en western blot et en immunocytochimie (Boado 1999). Dans des cellules endothéliales cérébrales en culture (ECL), l'effet était post-transcriptionnel : des constructions rapportrices portant les éléments de contrôle traductionnel et de stabilisation de l'ARNm de GLUT1 étaient induites de façon dose-dépendante, et la protéine GLUT1 comme la capture de glucose augmentaient toutes deux (Boado 2001).
Moins d'amyloïde dans un modèle de souris
- Chez des souris modèles de l'amyloïde traitées pendant six mois, l'apprentissage en labyrinthe s'est amélioré et la charge amyloïde a diminué.
- Les niveaux de la protéine amyloïde précurseur et de ses fragments de coupure ont diminué.
- Les enzymes qui coupent ou éliminent l'amyloïde étaient inchangées, ce qui indique un changement dans le traitement et le transport plutôt que dans la dégradation.
- Toute cette ligne de preuves repose sur un seul modèle de souris transgénique.
▸Formulation clinique
Maturation de l'APP et kinases proline-dépendantes
Chez des souris transgéniques APP traitées pendant 6 mois, la Cerebrolysin a amélioré la performance d'apprentissage spatial dans le labyrinthe aquatique et réduit la pathologie synaptique et la charge amyloïde. L'analyse par immunoblot et par confocale a montré une diminution de l'APP pleine longueur et des fragments C-terminaux de l'APP, tandis que BACE1, Notch1, la néprilysine et l'enzyme de dégradation de l'insuline restaient inchangées, si bien que l'effet sur l'amyloïde suivait la maturation et le trafic de l'APP plutôt que la capacité des sécrétases ou de dégradation ; la phosphorylation de l'APP a diminué parallèlement à une réduction de l'activité de CDK5 et de GSK-3β (Rockenstein 2006). Cette ligne de preuve repose sur un unique modèle de souris transgénique.
Section 03
Voies biologiques
- Sonic hedgehog et neurotrophinesDans des cellules Neuro-2A lésées, la Cerebrolysine a augmenté l'ARNm de BDNF et de la neuréguline-1 ; après un accident vasculaire embolique chez le rat, elle a accru la neurogenèse via la signalisation Sonic hedgehog, bloquée par la cyclopamine in vitro.
- Inhibition des calpaïnesDans des essais acellulaires, la Cerebrolysine a inhibé de façon réversible la mu- et la m-calpaïne dans des tests caséinolytiques, à substrat fluorogène et DTAF-MAP2, une activité attribuée à des fragments de type calpastatine présents dans la préparation.
- TLR2/TLR4 et neuroinflammationAprès une lésion cérébrale par chute de poids chez la souris, la Cerebrolysine a abaissé TLR2, TLR4, NF-kB, TNF-alpha, IL-1beta et IL-6, augmenté la zonula occludens-1 avec moins d'œdème, et réduit les neurones TUNEL-positifs et la caspase-3.
- Transport du glucose par GLUT1Chez le rat, la Cerebrolysine a augmenté la perméabilité cérébrale au glucose d'un facteur 1,6 à 1,9, avec une hausse parallèle de GLUT1 ; dans des cellules endothéliales en culture, l'effet était post-transcriptionnel, induisant la traduction de GLUT1.
- Maturation de l'APP et activité kinaseChez des souris transgéniques APP traitées pendant 6 mois, la Cerebrolysine a réduit l'APP pleine longueur et ses fragments C-terminaux, avec une baisse de l'activité de CDK5 et GSK-3beta, tandis que BACE1, Notch1 et la néprilysine restaient inchangés.
Section 04
Informations de dosage
Complex mixture of neuropeptides and amino acids (MW < 10 kDa)| Voie / système | Contexte | Plage étudiée | Limite |
|---|---|---|---|
| Perfusion — AVC aigu | Autorisé en Autriche, Allemagne, Russie, Chine ; pas la FDA | 10–50 mL par jour à la phase aiguë, 5–30 mL en récupération, chaque jour pendant 10–20 jours. Les essais se groupaient à 30 mL, 10 jours. | Sept essais, 1773 patients : aucune différence nette sur la mortalité, et les effets graves non mortels plus que doublés — RR 2,87 précisément à 30 mL, 10 jours. |
| Perfusion — démence et mémoire | Usages de la notice ; Cochrane : 6 essais, 597 patients | 5–30 mL par jour pour troubles de la mémoire, 10–30 mL pour Alzheimer, 5–20 mL pour mauvaise circulation cérébrale ; 10–20 jours, tous les 3–6 mois. | Les six essais présentaient un risque de biais élevé et des preuves très faibles ; Cochrane a jugé le gain trouvé, 0,36 écart-type, peut-être trop petit pour compter. |
| Dans le muscle ou lentement en veine | Volumes maximaux sans dilution selon la notice | Jusqu'à 5 mL dans le muscle et 10 mL en veine, sans dilution ; au-delà, il faut diluer à 100 mL et perfuser en 15–60 minutes. | Un plafond de volume, pas une dose : 5 mL dans le muscle, c'est un sixième des 30 mL des essais dans l'AVC, et la notice n'offre aucune cure plus longue. |
| En veine ou dans le muscle — enfants | Notice : retard de développement et TDAH | 0,1–0,2 mL/kg par jour. La même proportion à 70–90 kg donnerait 7–18 mL, mais la notice fixe les doses adultes par indication, pas par poids. | Les usages pédiatriques touchent le développement et le comportement ; les deux revues Cochrane portent sur l'AVC et la démence de l'adulte, pas sur cette dose. |
Section 05
Protocoles
Aucun protocole incluant ce peptide pour le moment. Parcourir tous les protocoles
Section 06
Stabilité et conservation
Conservation du produit
Cerebrolysin est fourni sous forme de solution aqueuse (215,2 mg/mL) en ampoules, avec une durée de conservation de 5 ans. Les ampoules sont conservées à température ambiante, jusqu'à 25°C, à l'abri de la lumière. La solution est destinée à une administration intraveineuse après dilution dans du sérum physiologique.
Après ouverture
Les ampoules sont des contenants à dose unique, la solution est donc utilisée au moment de l'ouverture plutôt que conservée ensuite. Une fois diluée dans du sérum physiologique pour un usage intraveineux, la préparation obtenue est administrée plutôt que gardée pour plus tard. Toute portion inutilisée d'une ampoule ouverte est jetée plutôt que refermée.
Section 07
Effets secondaires et précautions
Étourdissements (7 %), maux de tête, nausées, réactions au site d'injection. Fièvre et agitation rarement. Généralement bien toléré dans les grands essais cliniques. Contre-indiqué en cas d'épilepsie et d'insuffisance rénale sévère.
Section 08
Statut réglementaire
FDA / États-Unis
Non approuvé
Aucune demande de nouveau médicament (New Drug Application) pour le Cerebrolysin n'a été approuvée aux États-Unis. Plusieurs essais de phase III sur l'AVC (CARS, CARS-NHI, CASTA) ont produit des données jugées insuffisantes, tant par les évaluateurs de la FDA que par ceux de Cochrane, pour établir un bénéfice clinique net, et le produit reste indisponible hors essais cliniques.
Union européenne
Pas d'autorisation à l'échelle de l'UE
L'EMA n'a accordé au Cerebrolysin aucune autorisation de mise sur le marché centralisée ; là où il est vendu dans l'UE, cela repose sur un enregistrement national, pas sur un examen unique à l'échelle européenne.
Autriche
Médicament sur ordonnance enregistré
Le fabricant EVER Neuro Pharma détient une autorisation nationale autrichienne (enregistrement BASG/AGES n° 1-21380) pour la solution injectable, délivrée sur ordonnance et administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Russie, Chine et ailleurs
Enregistré dans plus de 50 pays
Les autorités sanitaires nationales de Russie, de Chine et de dizaines d'autres pays d'Europe de l'Est, d'Asie et d'Amérique latine ont chacune enregistré séparément le Cerebrolysin comme médicament sur ordonnance pour l'AVC, les traumatismes crâniens et les troubles du spectre de la démence — selon leur propre examen, sans norme commune.
« Enregistré » décrit des dizaines de décisions nationales distinctes, pas une approbation mondiale unique, et ne dit rien d'un examen par la FDA ou l'EMA en particulier. Le statut réglementaire diffère selon le pays et évolue dans le temps : vérifiez la réglementation en vigueur là où vous êtes.
Section 09
Études de recherche
- [1]Sonic hedgehog signaling pathway mediates cerebrolysin-improved neurological function after strokeZhang L, Chopp M, Meier DH, et al. · Stroke · 2013
- [2]Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca++-dependent protease, calpainWronski R, Tompa P, Hutter-Paier B, et al. · Journal of Neural Transmission · 2000
- [3]Cerebrolysin alleviates early brain injury after traumatic brain injury by inhibiting neuroinflammation and apoptosis via TLR signaling pathwayLu W, Zhu Z, Shi D, et al. · Acta Cirurgica Brasileira · 2022
- [4]In vivo upregulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived peptidesBoado RJ, Wu D, Windisch M. · Neuroscience Research · 1999
- [5]Amplification of blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter gene expression by brain-derived peptidesBoado RJ. · Neuroscience Research · 2001
- [6]Cerebrolysin decreases amyloid-beta production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer's diseaseRockenstein E, Torrance M, Mante M, et al. · Journal of Neuroscience Research · 2006
- [7]Neuroprotection by Cerebrolysin and Citicoline Through the Upregulation of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Expression in the Affected Neural Cells: A Preliminary Clue Obtained Through an In Vitro StudyAnandan P, Rengarajan S, Venkatachalam S, et al. · Cureus · 2024
Section 10
Questions fréquentes
Le plus grand essai, CASTA (1 070 patients), n'a pas atteint son critère principal par rapport au placebo ; un sous-groupe d'AVC plus sévères a montré une tendance à la mortalité favorable au Cerebrolysin, mais il s'agissait d'un résultat secondaire, pas du résultat principal. Une méta-analyse de 2017 portant sur sept essais (1 779 patients) n'a de même trouvé aucun bénéfice significatif sur les échelles de handicap standard, et a conclu que l'usage systématique dans l'AVC ischémique aigu n'est pas étayé par les preuves — et dans ces mêmes données regroupées, les effets indésirables graves non mortels ont plus que doublé (RR 2,87) avec le schéma courant de 30 mL sur 10 jours.
Des méta-analyses de 2007 et 2015 ont trouvé une amélioration cognitive modeste dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée. Une revue Cochrane distincte de 2019, regroupant six essais dans la démence vasculaire (597 patients), a trouvé un gain de 0,36 écart-type que les auteurs ont jugé possiblement trop faible pour avoir une importance clinique, notant un risque de biais pour les six essais et une qualité de preuve globalement très faible. Il faut noter que cette revue Cochrane de 2019 porte sur la démence vasculaire, pas sur Alzheimer — aucune revue Cochrane de 2019 sur le Cerebrolysin dans la maladie d'Alzheimer n'existe, une distinction parfois brouillée en ligne.
Les effets rapportés incluent des vertiges (environ 7 %), des maux de tête, des nausées et des réactions au site d'injection, la fièvre et l'agitation survenant rarement. Il est généralement décrit comme bien toléré dans les grands essais, mais il est contre-indiqué en cas d'épilepsie et d'insuffisance rénale sévère.
Il est approuvé et utilisé en clinique dans plus de 50 pays d'Europe, d'Asie et d'Amérique latine, mais il n'a jamais obtenu l'approbation de la FDA et n'est pas vendu aux États-Unis. La documentation ne précise pas le raisonnement spécifique de la FDA, mais elle note que l'essai pivot sur l'AVC (CASTA) a échoué sur son critère d'efficacité principal et qu'une méta-analyse ultérieure a trouvé plus du double d'effets indésirables graves non mortels à la posologie standard — deux éléments qui joueraient contre un dossier d'approbation.
Pour l'AVC aigu, les essais ont le plus souvent utilisé 30 mL par jour en perfusion intraveineuse pendant 10 jours ; les protocoles pour la démence utilisaient 5 à 30 mL par jour pendant 10 à 20 jours, répétés tous les 3 à 6 mois. Il ne nécessite pas de réfrigération avant utilisation — les ampoules se conservent à température ambiante (jusqu'à 25 °C) à l'abri de la lumière, avec une durée de conservation de 5 ans — mais chaque ampoule est à usage unique : une fois ouverte ou diluée pour perfusion, elle s'utilise immédiatement et toute portion non utilisée est jetée.
Les cures d'essai disponibles durent 10 à 20 jours, répétées tous les 3 à 6 mois, plutôt qu'un usage quotidien continu — la documentation ne décrit aucune étude d'une véritable administration quotidienne au long cours au-delà de ces cures répétées. Il est contre-indiqué en cas d'épilepsie et d'insuffisance rénale sévère.
Une petite étude a examiné les deux en association plutôt qu'en comparaison directe : le Cerebrolysin combiné à la citicoline a augmenté l'expression du BDNF dans des cellules neuronales affectées, dans une expérience préliminaire de culture cellulaire. La documentation disponible ne comprend aucune comparaison clinique directe des deux traitements pris isolément ; il n'existe donc aucune conclusion sur celui qui fonctionne mieux, ni sur leur interchangeabilité.