Exenatide

L'exénatide est une copie synthétique de l'exendine-4, un peptide de 39 acides aminés isolé pour la première fois dans la salive du monstre de Gila. Bien qu'il ne partage que 53 % de sa séquence avec le GLP-1 humain, il active pleinement le récepteur du GLP-1 humain et, contrairement à l'hormone naturelle, résiste à la dégradation par l'enzyme DPP-4 — ce qui explique pourquoi il fonctionne comme médicament alors que le GLP-1 lui-même n'y parvient pas. Il a été le premier agoniste du récepteur du GLP-1 approuvé par la FDA, en 2005, sous le nom de Byetta.

Les deux formulations d'exénatide — le Byetta biquotidien et le Bydureon BCise hebdomadaire — ont été retirées du marché américain en octobre 2024. La raison n'est pas documentée ici ; ce qui est documenté, c'est qu'à cette date les médicaments GLP-1 plus récents l'avaient déjà supplanté cliniquement, puisque l'exénatide produit des réductions d'HbA1c plus faibles (0,8-1,5 %) que les agents plus récents et, contrairement à eux, n'a jamais été approuvé pour la perte de poids malgré près de deux décennies sur le marché.

Dans des essais regroupés — six études randomisées, 362 adultes non diabétiques, 12 à 24 semaines —, les personnes sous exénatide ont perdu environ 4,5 kg de plus que celles sous placebo, et cet effet se maintenait quelle que soit la dose utilisée, puisqu'aucune dose spécifique à l'obésité n'a jamais été établie. Malgré ce signal, le fabricant de l'exénatide n'a jamais déposé de demande d'indication pour la perte de poids en deux décennies, et aucun essai n'a suivi des personnes sous ce traitement au-delà de six mois.

Un essai de phase 2 antérieur avait montré que l'exénatide hebdomadaire améliorait les scores moteurs en état OFF chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, suggérant un possible effet modificateur de la maladie. L'essai de phase 3 qui a suivi n'a pas confirmé ce résultat : sur 96 semaines, les scores moteurs se sont en réalité davantage dégradés sous exénatide que sous placebo, et une « Expression of Concern » a depuis été publiée par le Lancet concernant cette publication de phase 3. Les données actuelles ne soutiennent pas un bénéfice dans la maladie de Parkinson.

Les effets digestifs dominent, en particulier avec la forme biquotidienne : nausées chez environ 44 % des utilisateurs, vomissements chez 13 % et diarrhée chez 13 %. La version à libération prolongée hebdomadaire provoque moins de nausées car le médicament se libère plus progressivement, mais elle peut provoquer de petits nodules au site d'injection dus aux particules de microsphères. La pancréatite est un risque rare mais reconnu, il existe une mise en garde concernant les tumeurs des cellules C de la thyroïde fondée sur des données chez le rongeur, et certains patients développent des anticorps contre le médicament.

L'exénatide se lie au récepteur du GLP-1 sur les cellules bêta pancréatiques, augmentant l'AMP cyclique via deux voies — l'une passant par la PKA, l'autre par la protéine Epac2 — qui amplifient ensemble la libération d'insuline, mais seulement une fois que la glycémie a déjà commencé à baisser. Une étude par clamp chez l'humain a montré que la sécrétion d'insuline chutait rapidement une fois le glucose descendu sous environ 4 mmol/L, de façon similaire au placebo, ce qui explique en partie pourquoi il ne provoque généralement pas d'hypoglycémie à lui seul. Il ralentit aussi la vidange gastrique et agit sur les circuits de l'appétit dans le cerveau.

Non ouverts, les stylos Byetta comme les kits à libération prolongée Bydureon se conservent au réfrigérateur à 2-8 °C, à l'abri de la lumière. Une fois qu'un stylo Byetta est en cours d'utilisation, il peut être conservé à température ambiante jusqu'à 30 jours ; le kit à microsphères Bydureon ne dispose d'aucune tolérance équivalente à température ambiante décrite, il reste donc au réfrigérateur pendant toute la durée d'utilisation, toujours à l'abri de la lumière.