Section 01
À quoi il sert
Diabète de type 2
Le dulaglutide est approuvé pour contrôler la glycémie et réduire le risque cardiovasculaire chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Il abaisse l'HbA1c (glycémie moyenne sur 3 mois) de 1,1 à 1,5 % et le poids de 2 à 4 kg.
▸Formulation clinique
Le dulaglutide est approuvé par la FDA pour le contrôle glycémique dans le diabète de type 2 et pour la réduction du risque cardiovasculaire. Les réductions d'HbA1c rapportées varient selon l'essai et la dose : les essais pivots montrent des réductions d'environ -0,7 % à -0,8 % en monothérapie (AWARD-3) jusqu'à environ -1,4 % en ajout à la metformine (AWARD-6), une fourchette plus large qu'une valeur fixe de 1,1-1,5 %. Ces publications des essais pivots décrivent une perte de poids sans indiquer de chiffre précis en kilogrammes, si bien qu'une fourchette précise de 2-4 kg n'est pas confirmée par les sources primaires.
Protection cardiovasculaire
Dans l'étude REWIND, le dulaglutide a réduit de 12 % le risque d'événements cardiovasculaires chez les diabétiques, y compris ceux sans antécédents cardiaques. Premier GLP-1 à montrer un bénéfice cardiaque à différents niveaux de risque.
▸Formulation clinique
L'essai REWIND a montré que le dulaglutide réduisait les événements cardiovasculaires indésirables majeurs de 12 % (HR 0,88, IC à 95 % 0,79-0,99, p=0,026) chez 9 901 patients atteints de diabète de type 2 présentant une maladie cardiovasculaire établie ou des facteurs de risque cardiovasculaire, dont beaucoup sans maladie cardiovasculaire préalable. La publication originale de l'essai ne décrit pas le dulaglutide comme le premier agoniste du récepteur du GLP-1 à démontrer un bénéfice cardiovasculaire sur l'ensemble du spectre de risque ; cette caractérisation n'a pas été trouvée dans la source primaire et ne doit pas être présentée comme une conclusion établie de l'essai lui-même.
Section 02
Mécanisme d'action
Une hormone intestinale fusionnée à un anticorps
- Le dulaglutide relie deux copies d'une séquence hormonale intestinale modifiée à une queue d'anticorps.
- La queue d'anticorps a été modifiée pour réduire les réactions immunitaires et empêcher la formation de demi-molécules.
- Dans des tests de laboratoire, la construction s'est révélée environ quatre fois plus puissante que l'hormone protégée seule.
- Dans des essais sur récepteurs, elle a conservé une activité pleine et a libéré de l'insuline à partir d'îlots isolés, comme l'hormone naturelle.
▸Formulation clinique
Analogue du GLP-1 résistant à la DPP-4 fusionné à un Fc d'IgG4
Le dulaglutide est construit à partir de deux chaînes identiques liées par un pont disulfure, chacune portant une séquence analogue du GLP-1(7-37) en N-terminal reliée par un lieur peptidique (Gly4Ser)3Ala à une chaîne lourde d'IgG4 humaine modifiée (Liu, 2024). Le fragment Fc a été modifié pour réduire les interactions avec les récepteurs Fc de haute affinité, éliminer la formation de demi-anticorps et réduire la cytotoxicité à médiation cellulaire, abaissant le potentiel immunogène ; in vitro, la construction était environ quatre fois plus puissante que le peptide GLP-1 protégé de la DPP-4 non modifié (Amblee, 2016). Dans des dosages sur récepteur, elle conservait l'activité complète du récepteur du GLP-1 et donnait des réponses insulinotropes dans des îlots isolés similaires à celles du peptide natif (Glaesner et al., 2010).
Pourquoi la dose est hebdomadaire
- La grande taille de la molécule ralentit son élimination par le rein plutôt que de modifier l'activation du récepteur.
- Chez le rat et le singe, la demi-vie était d'un jour et demi à deux jours, avec une activité au-delà de six jours.
- Chez les patients diabétiques de type 2, les taux maximaux survenaient vers 48 heures et la demi-vie était d'environ cinq jours.
- Des taux stables ont été atteints entre la deuxième et la quatrième dose hebdomadaire.
▸Formulation clinique
Clairance dictée par la taille et exposition hebdomadaire
La fusion à un vecteur de grande taille modifie l'élimination plutôt que la pharmacologie du récepteur : les entités moléculaires volumineuses de l'albiglutide et du dulaglutide retardent leur clairance rénale (Liu, 2024). Chez le rat et le singe cynomolgus, la demi-vie était de 1,5 à 2 jours et l'immunoréactivité sérique représentant le composé actif persistait au-delà de six jours après une dose unique (Glaesner et al., 2010). La pharmacocinétique de population chez des patients atteints de diabète de type 2 correspondait à un modèle à deux compartiments avec absorption et élimination de premier ordre : concentration maximale vers 48 heures, demi-vie terminale d'environ cinq jours, clairance de 0,126 L/h, état d'équilibre atteint entre la deuxième et la quatrième dose hebdomadaire (Geiser et al., 2016).
L'insuline sort seulement quand le sucre monte
- Le récepteur augmente un messager interne dans la cellule à insuline, et ce signal se divise en deux voies.
- Les deux voies n'agissent qu'après que la dégradation du sucre abaisse un signal énergétique cellulaire (l'ADP), ce qui explique la dépendance au glucose.
- Dans un test de repas portant sur 409 patients, la fonction des cellules à insuline a augmenté avec les deux doses et est restée inchangée sous metformine.
- La sensibilité à l'insuline, en revanche, s'est davantage améliorée avec la metformine qu'avec le dulaglutide.
▸Formulation clinique
Signalisation et sécrétion de la cellule bêta dépendantes du glucose
Dans la cellule bêta, le récepteur du GLP-1 se couple par l'intermédiaire de G-alpha-s à l'adénylate cyclase, et l'AMPc se scinde en deux branches : la PKA phosphoryle la sous-unité SUR1 du canal KATP pour déplacer l'ADP, tandis qu'Epac2 abaisse l'ATP nécessaire pour inhiber le canal. Les deux ne fonctionnent qu'une fois que le métabolisme du glucose a abaissé l'ADP, ce qui constitue la base structurelle de la dépendance au glucose (Meloni et al., 2013). Dans une sous-étude AWARD-3 avec test de repas portant sur 409 patients, la fonction de la cellule bêta (AUCinsuline/AUCglucose) a augmenté sous les deux doses de dulaglutide et est restée inchangée sous metformine, le taux de sécrétion d'insuline à 9 mmol/L de glucose a augmenté sous les deux doses, et la sensibilité au glucose s'est améliorée à 1,5 mg ; la sensibilité à l'insuline, en revanche, a davantage augmenté sous metformine (Mari et al., 2016).
Estomac plus lent, moins de poids
- Cette classe de médicaments ralentit le transit intestinal via des signaux du nerf vague et une stimulation centrale directe.
- Les agents à action prolongée montrent un affaiblissement de ce ralentissement avec le temps.
- La modélisation de l'absorption d'un antidouleur n'a montré aucun effet cliniquement pertinent sur la gestion des petites molécules.
- Dans un essai, le poids a diminué de 3,0 kg avec la dose la plus faible et de 4,6 kg avec la dose la plus élevée à 36 semaines.
▸Formulation clinique
Vidange gastrique, appétit et poids corporel
Les agonistes du récepteur du GLP-1 inhibent la fonction motrice gastro-intestinale par l'intermédiaire des afférences vagales et d'une stimulation centrale directe, et les agents à action prolongée présentent une tachyphylaxie (Jalleh et al., 2024). Chez le rat, les récepteurs du GLP-1 siègent sur les neurones du ganglion noueux et les terminaisons vagales, et l'area postrema, située hors de la barrière hémato-encéphalique, donne au GLP-1 périphérique un accès aux sites autonomes (Liu, 2024). Pour le dulaglutide, le retard est dépendant de l'exposition, bien qu'une modélisation de l'absorption du paracétamol n'ait trouvé aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des petites molécules à 1,5 ou 4,5 mg (Posada et al., 2025). Le poids corporel a suivi la dose dans AWARD-11 : -3,0 kg à 1,5 mg contre -4,6 kg à 4,5 mg à 36 semaines (Frias et al., 2021).
Les résultats des essais sur plusieurs années
- Dans un essai portant sur 9901 personnes suivies pendant 5,4 ans, des événements cardiaques majeurs sont survenus chez 12,0 contre 13,4 %.
- La mortalité toutes causes confondues ne différait pas entre les groupes dulaglutide et placebo.
- Une analyse exploratoire rénale a montré 17,1 contre 19,6 %, principalement due à l'apparition de protéines dans les urines.
- Une analyse cognitive n'a montré aucune différence non ajustée ; une différence n'est apparue qu'après ajustement sur les scores initiaux.
▸Formulation clinique
Signaux vasculaires, rénaux et cognitifs sur plusieurs années
Dans REWIND, 9901 participants ont été suivis pendant une médiane de 5,4 ans. Le critère composite de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'AVC non fatal est survenu chez 12,0% des patients sous dulaglutide contre 13,4% sous placebo (HR 0,88, IC à 95% 0,79-0,99), tandis que la mortalité toutes causes ne différait pas (Gerstein et al., 2019a). Une analyse rénale exploratoire de la même cohorte a trouvé le critère rénal composite chez 17,1% contre 19,6% (HR 0,85), porté principalement par une macroalbuminurie nouvelle (Gerstein et al., 2019b). Une analyse cognitive portant sur 8828 participants n'a trouvé aucune différence non ajustée ; après ajustement sur les scores initiaux, le hazard ratio pour une altération cognitive substantielle était de 0,86 (Cukierman-Yaffe et al., 2020).
Section 03
Voies biologiques
- Analogue du GLP-1 fusionné à un Fc IgG4Deux chaînes d'analogue du GLP-1 résistant à la DPP-4 se fusionnent via un lieur à un Fc IgG4 réduisant la liaison aux récepteurs Fc et la cytotoxicité ; la construction a gardé une pleine activité réceptrice, égalant la puissance du peptide natif.
- Clairance liée à la taille, dose hebdomadaireLa grande molécule fusionnée au Fc retarde la clairance rénale sans modifier la pharmacologie réceptrice ; la demi-vie a atteint 1,5-2 jours chez l'animal, et chez les patients l'équilibre a été atteint entre la deuxième et la quatrième dose hebdomadaire.
- AMPc/PKA/Epac2 des cellules bêta selon glucoseLe couplage du récepteur GLP-1 à l'adénylate cyclase élève l'AMPc, se divisant en une branche PKA qui déplace l'ADP du SUR1 et une branche Epac2 abaissant l'ATP nécessaire pour fermer le canal KATP, une fois que le glucose a abaissé l'ADP.
- Signalisation vagale et centrale de l'appétitLes récepteurs GLP-1 des neurones du ganglion noueux et des terminaisons vagales, ainsi que l'accès direct via l'area postrema, ralentissent la vidange gastrique et l'appétit ; la perte de poids a atteint -3,0 kg contre -4,6 kg à la dose forte à 36 semaines.
Section 04
Informations de dosage
GLP-1 analog fused to modified IgG4 Fc domain| Voie / système | Contexte | Plage étudiée | Limite |
|---|---|---|---|
| Sous-cutanée — dose approuvée, adultes | Étiquette FDA, diabète de type 2 (Trulicity) | 0,75 mg par semaine au départ, 1,5 mg après 4 semaines, puis des paliers de 1,5 mg au plus tôt toutes les 4 semaines jusqu'à 4,5 mg — 50–64 µg/kg par semaine | Quatre dosages de stylo fixes, rien entre les deux, aucun ajustement au poids ni aux reins. Jamais approuvé dans l'obésité nulle part ; le plafond de 4,5 mg vient du sucre sanguin. |
| Sous-cutanée — comparaison de doses | Phase 3, diabète de type 2, tous sous metformine | 1,5 contre 3 contre 4,5 mg une fois par semaine chez 1842 adultes pendant 36 semaines ; le poids a baissé de 3,1 kg sous 1,5 mg et de 4,7 kg sous 4,5 mg | Tripler la dose a rapporté 1,6 kg en 36 semaines. Tous étaient diabétiques et déjà sous metformine, et le poids n'était qu'une mesure secondaire, pas l'objectif. |
| Sous-cutanée — essai cardiaque au long cours | Essai sur les événements cardiaques, diabète de type 2 | 1,5 mg une fois par semaine chez 9901 adultes diabétiques de type 2, suivi médian de 5,4 ans ; événements cardiaques majeurs 12,0 % contre 13,4 % sous placebo | La seule dose dont les résultats se mesurent en années. Les dosages de 3 et 4,5 mg n'ont aucun essai cardiaque derrière eux, et rien ne vaut hors diabète. |
| Sous-cutanée — dose approuvée, enfants | Étiquette FDA, diabète de type 2, dès 10 ans | 0,75 mg une fois par semaine, porté au plus à 1,5 mg après au moins 4 semaines — un tiers du plafond adulte, environ 17–21 µg/kg par semaine | Les dosages de 3 et 4,5 mg n'ont jamais été étudiés avant 18 ans. La dose reste un chiffre fixe : un enfant de 35 kg reçoit autant qu'un adolescent de 90 kg. |
Résultats
Niveau de remplissage de la seringue (seringue 100u)
Définissez des valeurs pour : Dose recommandée par kg.
Usage recherche uniquement. Ces informations sont à des fins éducatives et de recherche uniquement. Non destinées à un avis médical ou à l'automédication.
Section 05
Protocoles
Aucun protocole incluant ce peptide pour le moment. Parcourir tous les protocoles
Section 06
Stabilité et conservation
Conservation du produit
Chaque stylo unidose Trulicity se conserve au réfrigérateur à 2-8 °C et n'est pas congelé. Chaque stylo délivre une dose fixe — 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg ou 4,5 mg — pour un usage unique.
Après ouverture
En l'absence de réfrigération, un stylo non utilisé peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant 14 jours maximum avant utilisation. Au-delà de ce délai, aucune conservation supplémentaire à température ambiante n'est décrite.
Section 07
Effets secondaires et précautions
Les effets secondaires les plus fréquents du dulaglutide sont digestifs, avec par ailleurs quelques risques plus rares.
Effets digestifs
Les nausées touchent 12 à 21 % des patients, la diarrhée 8 à 12 % et les vomissements 6 à 12 %. Des douleurs abdominales et une diminution de l'appétit peuvent aussi survenir. Ce profil digestif est généralement plus léger que celui des agonistes du récepteur du GLP-1 à courte durée d'action.
Réactions au site d'injection
Elles surviennent chez 1 à 2 % des patients.
Risques rares mais sérieux
- Le risque de pancréatite est rare.
- Il existe un avertissement concernant les cellules C thyroïdiennes.
Réponse en anticorps
Des anticorps contre le médicament se développent chez environ 1 % des patients.
Section 08
Statut réglementaire
FDA / États-Unis
Approuvé en 2014 sous le nom de Trulicity
La notice a été élargie en 2020 pour inclure la réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les adultes atteints de diabète de type 2, sur la base de l'essai de résultats REWIND.
EMA / Europe
Approuvé pour les mêmes indications
Trulicity dispose d'une autorisation de mise sur le marché dans l'UE pour le diabète de type 2 et, depuis REWIND, pour la réduction du risque cardiovasculaire, selon le même calendrier qu'aux États-Unis.
AMA / WADA
Non interdit
Les agonistes du récepteur du GLP-1, dulaglutide compris, ne figurent ni dans la section S2 ni dans la section S4 de la Liste des interdictions 2026 ; l'USADA confirme que cette classe n'est pas interdite dans le sport.
Biosimilaires à venir
Pour l'instant, seule la marque existe
Les brevets principaux de Trulicity commencent à expirer à partir de 2025, mais aucun biosimilaire de dulaglutide n'est encore sur le marché — le premier n'est pas attendu avant fin 2027.
Le statut réglementaire diffère selon les pays et évolue dans le temps. L'indication cardiovasculaire de 2020 et l'indication plus ancienne de 2014 pour le diabète reposent sur des bases de preuves différentes — vérifiez la notice actuelle de votre propre autorité.
Section 09
Études de recherche
- [1]Engineering and characterization of the long-acting glucagon-like peptide-1 analogue LY2189265, an Fc fusion proteinGlaesner W, Vick AM, Millican R, Ellis B, Tschang SH, Tian Y, Bokvist K, Brenner M, Koester A, Porksen N, Etgen G, Bumol T. · Diabetes/Metabolism Research and Reviews · 2010
- [2]Clinical Pharmacokinetics of Dulaglutide in Patients with Type 2 Diabetes: Analyses of Data from Clinical TrialsGeiser JS, Heathman MA, Cui X, Martin J, Loghin C, Chien JY, de la Pena A. · Clinical Pharmacokinetics · 2016
- [3]Mode of administration of dulaglutide: implications for treatment adherenceAmblee A. · Patient Preference and Adherence · 2016
- [4]Mechanisms of action and therapeutic applications of GLP-1 and dual GIP/GLP-1 receptor agonistsLiu QK. · Frontiers in Endocrinology · 2024
- [5]GLP-1 receptor activated insulin secretion from pancreatic beta-cells: mechanism and glucose dependenceMeloni AR, DeYoung MB, Lowe C, Parkes DG. · Diabetes, Obesity and Metabolism · 2013
- [6]Differential effects of once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide and metformin on pancreatic beta-cell and insulin sensitivity during a standardized test meal in patients with type 2 diabetesMari A, Del Prato S, Ludvik B, Milicevic Z, de la Pena A, Shurzinske L, Karanikas CA, Pechtner V. · Diabetes, Obesity and Metabolism · 2016
- [7]Clinical Consequences of Delayed Gastric Emptying With GLP-1 Receptor Agonists and TirzepatideJalleh RJ, Plummer MP, Marathe CS, et al. · Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism · 2024
- [8]A Combined Modeling Approach to Predict the Effect of Gastric Emptying Delay on the Pharmacokinetics of Small MoleculesPosada MM, Schneck KB, Morse BL, Rougee LRA, Tham LS, Rehmel JF, Thompson B, Stamatis SD, Hall SD, Dickinson GL. · CPT: Pharmacometrics and Systems Pharmacology · 2025
- [9]Efficacy and Safety of Dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg Versus Dulaglutide 1.5 mg in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-11)Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz L, Li YG, Yu Z, Milicevic Z, Malik R, Bethel MA, Cox DA. · Diabetes Care · 2021
- [10]Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trialGerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. · Lancet · 2019
- [11]Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trialGerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. · Lancet · 2019
- [12]Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trialCukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Colhoun HM, et al. · Lancet Neurology · 2020
Section 10
Questions fréquentes
Le dulaglutide est une protéine de fusion : un peptide GLP-1 modifié lié à un fragment d'anticorps humain IgG4 modifié (domaine Fc), ce qui lui confère une demi-vie d'environ 5 jours et permet une prise hebdomadaire au lieu des injections quotidiennes qu'exigeaient les premiers médicaments GLP-1. Cette fusion avec un fragment d'anticorps est une approche structurellement différente des autres médicaments GLP-1 à action prolongée, bien que la documentation examinée ici n'inclue pas de comparaison directe avec eux.
Les données de perte de poids proviennent d'un essai sur le diabète, pas d'une étude dédiée à l'obésité : chez des patients également sous metformine, 1,5 mg par semaine a produit une perte de poids de 3,1 kg et 4,5 mg a produit 4,7 kg sur 36 semaines — tripler la dose n'a apporté que 1,6 kg de plus. La perte de poids était un critère secondaire, pas l'objectif de l'essai, et le dulaglutide n'a jamais été approuvé pour la perte de poids en tant que telle ; toutes les études qui le concernent ont recruté des personnes atteintes de diabète de type 2.
Dans l'essai REWIND — 9 901 personnes atteintes de diabète de type 2, la plupart sans maladie cardiaque établie mais avec des facteurs de risque cardiovasculaire — le dulaglutide à 1,5 mg par semaine a réduit les événements cardiovasculaires majeurs sur une durée médiane de 5,4 ans, 12,0 % contre 13,4 % sous placebo (HR 0,88, p = 0,026). L'essai n'a pas testé les doses plus élevées de 3 mg ou 4,5 mg, et sa propre publication ne prétend pas que le dulaglutide ait été le premier médicament GLP-1 à montrer un bénéfice sur l'ensemble du spectre du risque cardiovasculaire — cette présentation n'est pas étayée par le rapport primaire.
L'étiquetage de la FDA débute à 0,75 mg une fois par semaine, passe à 1,5 mg après 4 semaines, et peut encore augmenter jusqu'à un maximum de 3 mg ou 4,5 mg, avec des augmentations espacées d'au moins 4 semaines. Il existe quatre dosages fixes de stylo, sans rien d'ajustable entre les deux, et aucune dose n'est modifiée en fonction du poids corporel ou de la fonction rénale.
Les effets les plus fréquents sont digestifs : nausées chez 12 à 21 %, diarrhée chez 8 à 12 %, vomissements chez 6 à 12 %, ainsi que des douleurs abdominales et une baisse d'appétit — généralement plus légers que ceux des médicaments GLP-1 à action plus courte. Les effets moins fréquents incluent des réactions au site d'injection (1-2 %), une pancréatite rare, et une mise en garde concernant les tumeurs des cellules C de la thyroïde ; environ 1 % des patients développent des anticorps anti-médicament.
Non. Les agonistes du récepteur du GLP-1 ne figurent pas sur la liste des interdictions de l'AMA, et aucune exemption pour usage thérapeutique n'est requise pour eux. Les médicaments de cette classe figurent au programme de surveillance de l'AMA depuis 2024, où les laboratoires suivent les tendances d'usage sans sanction, et la question de l'interdiction de cette classe est en discussion avant les Jeux de 2028.
Chaque stylo Trulicity à usage unique se conserve au réfrigérateur à 2-8 °C et ne doit pas être congelé ; chaque stylo délivre une dose fixe. Si la réfrigération n'est pas possible, un stylo non utilisé peut être conservé à température ambiante, jusqu'à 30 °C, pendant 14 jours maximum avant utilisation — au-delà de ce délai, aucune conservation supplémentaire à température ambiante n'est documentée.