Section 01
À quoi il sert
Mémoire et apprentissage
Dans des études animales (pas encore chez l'humain), la dihexa a nettement amélioré la mémoire spatiale et l'apprentissage, tant lors de troubles de mémoire induits artificiellement que du déclin cognitif lié à l'âge.
▸Formulation clinique
Une seule étude préclinique a rapporté que le dihexa inversait les déficits de mémoire spatiale induits par la scopolamine dans un test de labyrinthe aquatique de Morris chez le rat et améliorait les performances chez des rats âgés de 24 mois. Cet article fait toutefois l'objet d'un « Notice of Concern » depuis 2021, après qu'une enquête pour manquement à l'intégrité scientifique a révélé des altérations d'images par un co-auteur dans des publications connexes sur le dihexa, et deux articles compagnons du même laboratoire ont été formellement rétractés en 2025. Aucune réplication indépendante de ces résultats comportementaux par un laboratoire externe n'a été trouvée, de sorte que les allégations d'amélioration cognitive concernant le dihexa reposent sur une seule étude animale, désormais remise en question.
Maladie d'Alzheimer
La dihexa agit spécifiquement sur la perte progressive des connexions entre neurones, appelées synapses — précisément le processus considéré comme le plus étroitement lié au déclin mental observé dans la maladie d'Alzheimer.
▸Formulation clinique
Cible la perte synaptique — le corrélat le plus fort du déclin cognitif dans la MA.
Traumatisme crânien
La dihexa agit via la voie de signalisation HGF/c-Met, un mécanisme intracellulaire important de croissance tissulaire qui favorise également et accélère activement la récupération des neurones et de leurs connexions.
▸Formulation clinique
La signalisation HGF/c-Met favorise la réparation neuronale et la restauration de la connectivité.
Section 02
Mécanisme d'action
Une copie stabilisée d'un peptide cérébral
- Dihexa est un dérivé chimiquement stabilisé d'une petite famille de peptides cérébraux.
- Une revue de 32 études l'a regroupé avec des analogues qui amélioraient les tâches de mémoire dans des modèles de déficience chez le rongeur.
- Cette revue a noté que ces peptides agissent le plus fiablement lorsqu'ils sont administrés directement dans le cerveau, près de l'apprentissage.
- Chez la souris transgénique, le Dihexa administré par voie orale a augmenté les niveaux cérébraux du peptide parent, ce qui montre qu'une administration périphérique modifie la chimie du cerveau.
▸Formulation clinique
Échafaudage de l'angiotensine IV et exposition cérébrale
Dihexa est un dérivé métaboliquement stabilisé de la famille de l'angiotensine IV. Une revue systématique de 32 études expérimentales portant sur les peptides cérébraux du système rénine-angiotensine a classé Dihexa avec Nle1-AngIV et LVV-hémorphine-7 parmi les analogues qui amélioraient la mémoire de travail spatiale et l'évitement passif dans des modèles rongeurs de déficit cognitif, tout en notant que ces peptides agissent le plus fiablement lorsqu'ils sont administrés par voie intracérébroventriculaire à proximité du moment de l'acquisition de l'apprentissage ou du test de rétention (Ho et Nation, 2018). Chez des souris transgéniques APP/PS1, l'administration orale de Dihexa a augmenté l'angiotensine IV cérébrale mesurée par ELISA, indiquant que l'administration périphérique modifie la chimie tissulaire du SNC (Sun et al., 2021).
Le plus solide jeu de données murin
- Des souris modèles d'Alzheimer ayant reçu du Dihexa par voie orale ont mieux réussi un test de mémoire en labyrinthe aquatique.
- Leur tissu cérébral montrait davantage de signalisation de survie et davantage d'une protéine synaptique que chez les animaux non traités.
- Deux messagers inflammatoires ont diminué et un messager anti-inflammatoire a augmenté.
- Bloquer ce signal de survie a annulé le bénéfice, et ces travaux provenaient d'un laboratoire indépendant.
▸Formulation clinique
Signalisation PI3K/Akt et synaptophysine chez la souris transgénique
L'ensemble de données mécanistiques indépendantes le plus net provient de souris APP/PS1 recevant du Dihexa par voie orale. Les animaux traités se sont améliorés dans le labyrinthe aquatique de Morris ; le tissu cérébral montrait une PI3K accrue et une AKT phosphorylée accrue, une synaptophysine plus élevée, une IL-1beta et un TNF-alpha plus bas et une IL-10 plus élevée que chez les témoins recevant le véhicule. La co-administration de la wortmannine, un inhibiteur de la PI3K, a inversé les effets protecteurs, ce qui place PI3K/Akt en amont des changements observés plutôt que simplement à leurs côtés. Ce travail provient d'un groupe sans lien avec le laboratoire à l'origine du composé (Sun et al., 2021).
Le mécanisme phare a été rétracté
- L'explication habituelle est que le Dihexa se lie à un facteur de croissance et amplifie la signalisation de son récepteur.
- Cette affirmation remonte à deux articles du laboratoire d'origine, tous deux rétractés en avril 2025.
- Une troisième étude de ce groupe sur la mémoire par voie orale porte encore un avis de préoccupation non résolu.
- Toute explication du Dihexa fondée sur ce mécanisme repose donc sur des preuves retirées.
▸Formulation clinique
Potentialisation HGF/c-Met et sa base de preuves rétractée
Le mécanisme habituellement cité pour Dihexa — la liaison au facteur de croissance des hépatocytes et la potentialisation de la phosphorylation de c-Met à des concentrations de HGF infraliminaires — remonte à deux articles issus du laboratoire à l'origine du composé, tous deux rétractés en avril 2025 à la suite d'un avis de préoccupation de 2021 : Kawas et al. (2012), qui rapportait la liaison au HGF et la modification de Met, et Benoist et al. (2014), qui rapportait que les effets procognitifs et synaptogéniques dépendaient de HGF/c-Met. L'étude procognitive par voie orale de McCoy et al. (2013) porte encore un avis de préoccupation non résolu. Tout compte rendu de Dihexa fondé sur HGF/c-Met repose donc sur des preuves qui ont été retirées.
Une seule expérience survivante, chez le poisson
- Chez les larves de poisson-zèbre, le Dihexa a protégé les cellules ciliées sensorielles contre une exposition courte à deux antibiotiques.
- Il n'a pas protégé contre une exposition prolongée à l'un d'eux.
- Un bloqueur de facteur de croissance a totalement supprimé cette protection, et trois signaux en aval ont été impliqués.
- Deux de ses auteurs sont les chercheurs responsables des travaux rétractés, ce qui en fait une corroboration plutôt qu'une réplication indépendante.
▸Formulation clinique
Protection HGF partielle des cellules ciliées du poisson-zèbre
Une expérience subsistante soutient l'implication du HGF dans un contexte non neuronal. Chez des larves de poisson-zèbre, 1 microM de Dihexa a protégé les cellules ciliées de la ligne latérale contre une exposition aiguë à la néomycine et à la gentamicine, à plusieurs concentrations du médicament, bien qu'elle n'ait pas protégé contre une exposition chronique à la gentamicine. L'antagoniste du HGF, le 6-AH, a complètement atténué la protection, et les données pharmacologiques impliquaient Akt, TOR et MEK en aval. L'article ne porte ni rétractation ni avis de préoccupation, mais deux de ses auteurs sont les chercheurs reconnus responsables des travaux rétractés, de sorte qu'il corrobore plutôt qu'il ne réplique de façon indépendante (Uribe et al., 2015).
Résultats contradictoires chez le rat
- Dans un modèle de réparation du nerf sciatique chez le rat, le Dihexa a amélioré les scores de marche et réduit les contractures du pied.
- Cette étude n'a rapporté aucun marqueur mécanistique en parallèle de l'amélioration fonctionnelle.
- Un groupe indépendant testant le Dihexa contre une neurotoxine chez le rat n'a rapporté aucune protection.
- Le poids, les déficits moteurs et de mémoire spatiale sont restés inchangés pendant cinq semaines dans cette étude.
▸Formulation clinique
Résultats fonctionnels mitigés en modèles de lésion chez le rongeur
Deux études chez le rongeur, avec des critères d'évaluation différents, divergent. Dans un modèle de lésion-réparation du nerf sciatique chez le rat, le Dihexa administré au gastrocnémien a amélioré la fonction motrice évaluée par la piste de marche et la notation des empreintes plantaires (P < 0,05) et a réduit les contractures en flexion du pied (P < 0,01) par rapport au véhicule, sans marqueur mécanistique rapporté (Weiss et al., 2021). À l'inverse, un groupe indépendant testant le Dihexa (PNB-0408) contre la neurotoxicité de l'acide 3-nitropropionique chez des rats Wistar mâles n'a rapporté aucune protection : les déficits de poids, moteurs et de mémoire spatiale induits par le 3-NP sont restés inchangés sur cinq semaines (Wells et al., 2024).
Section 03
Voies biologiques
- Exposition cérébrale via l'angiotensine IVLe Dihexa est un analogue stabilisé de l'angiotensine IV ; une synthèse l'a classé parmi les peptides améliorant la mémoire spatiale et l'évitement passif chez le rongeur, et une administration orale a élevé l'angiotensine IV cérébrale chez des souris APP/PS1.
- Signalisation PI3K/Akt en souris transgéniqueChez des souris APP/PS1, le Dihexa oral a amélioré la performance au labyrinthe aquatique de Morris et élevé la PI3K, l'AKT phosphorylée et la synaptophysine cérébrales, tout en abaissant l'IL-1beta et le TNF-alpha ; la wortmannine a inversé ces effets.
- Potentialisation revendiquée HGF/c-MetLe récit du laboratoire d'origine, selon lequel le Dihexa se lie au HGF et potentialise la phosphorylation de c-Met, s'appuie sur deux articles rétractés en avril 2025 ; une étude procognitive apparentée porte toujours un avis de préoccupation non résolu.
- Résultats fonctionnels mixtes chez le rongeurChez le poisson-zèbre, le Dihexa a protégé les cellules ciliées contre des ototoxines par une voie bloquée par l'antagoniste du HGF 6-AH ; chez le rat, il a amélioré la réparation du nerf sciatique sans protéger contre la neurotoxicité au 3-nitropropionique.
Section 04
Informations de dosage
N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide| Voie / système | Contexte | Plage étudiée | Limite |
|---|---|---|---|
| Orale — par sonde chez le rat | Rats à mémoire altérée par un médicament et rats de 24 mois | 1,25–2,0 mg/kg par jour par sonde et 0,05–0,50 mg/kg dans l'abdomen, même article de 2013. Il mesurait une récupération, pas un gain chez des rats sains | Cet article est signalé depuis 2021 pour manipulation d'images, deux du même laboratoire ont été rétractés en avril 2025, et aucune dose humaine n'en a été tirée. |
| Dans un ventricule cérébral | Modèles de mémoire chez le rat, injecté dans le cerveau | 0,1–1 nmol directement dans le cerveau — la quantité qui atteint les neurones, sans rien perdre dans l'intestin, le foie ou la barrière du cerveau | Cette voie contourne la barrière d'entrée du cerveau : elle ne fixe aucune dose orale ni cutanée. La part de dihexa qui atteint un cerveau humain n'a jamais été mesurée. |
| Sous-cutanée — successeur fosgonimeton | La seule administration humaine de cette lignée chimique | Doses uniques de 2, 6, 20, 40, 60 et 90 mg chez 88 participants de phase 1. L'essai ultérieur de phase 2/3 a manqué son objectif en septembre 2024 | Une autre molécule, créée parce que le dihexa ne pouvait pas devenir un médicament. Ses milligrammes ne disent rien du dihexa ; son échec est le résultat humain le plus proche. |
| Orale / sur la peau — auto-administration | Textes de vendeurs et forums, aucun essai derrière | 5–20 mg par jour par la bouche ou dans du DMSO sur la peau, certaines sources 20–30 mg — environ 0,06–0,43 mg/kg à 70–90 kg, sous la dose du rat par kg | La formule « dix millions de fois plus puissant que le BDNF » derrière ces quantités est un comptage d'épines sur cellules en boîte, pas une dose. Jamais donné à une personne. |
Résultats
Niveau de remplissage de la seringue (seringue 100u)
Définissez des valeurs pour : Dose recommandée par kg.
Usage recherche uniquement. Ces informations sont à des fins éducatives et de recherche uniquement. Non destinées à un avis médical ou à l'automédication.
Section 05
Protocoles
Aucun protocole incluant ce peptide pour le moment. Parcourir tous les protocoles
Section 06
Stabilité et conservation
Conservation du produit
En tant que petite molécule, le dihexa est plus stable que les peptides typiques et se conserve sous forme de poudre à -20 °C. Une bonne biodisponibilité orale est décrite, mais aucune durée de conservation à température ambiante n'est indiquée pour la poudre.
Après ouverture
Pour un usage expérimental, la poudre est dissoute dans du DMSO ou de l'éthanol plutôt que reconstituée avec de l'eau. Il est actif à des concentrations nanomolaires, donc une petite quantité suffit une fois dissous ; aucune durée de conservation de la solution après dissolution n'est précisée.
Section 07
Effets secondaires et précautions
Données d'innocuité très limitées — recherche principalement préclinique. Préoccupations théoriques concernant l'activation de la voie c-Met (c-Met est un oncogène), bien qu'aucune promotion de cancer n'ait été observée dans les études animales aux doses cognitives.
Section 08
Statut réglementaire
Elle reste un composé chimique de recherche : il n'existe ni notice approuvée, ni indication, ni posologie, ni profil de sécurité humain établi.
FDA / États-Unis
Non approuvée
En 2023, la FDA a classé Dihexa en catégorie 2 de la liste provisoire des substances 503A, puis a retiré cette inscription en avril 2026 après le retrait de la nomination ; le «dihexa acétate» est désormais programmé pour une nouvelle audience du comité consultatif sur les préparations magistrales avant fin février 2027. Ce retrait de la catégorie 2 n'équivaut pas à une inscription sur la 503A Bulks List : Dihexa n'y figure pas, et les pharmacies de préparation n'ont toujours aucune base légale pour la préparer à l'usage humain.
UE / EMA
Non approuvée
Dihexa n'a pas d'autorisation de mise sur le marché dans l'UE et ne figure pas parmi les médicaments évalués par le comité des médicaments à usage humain (CHMP) : aucun fabricant n'a déposé de demande dans l'Union européenne.
AMA / WADA
Interdite au titre de la catégorie S0
Dihexa n'est pas nommée dans la liste, mais en tant que substance pharmacologique non approuvée en dehors de la voie hormone de croissance/IGF-1 couverte par S2, elle relève de la clause générale S0 pour les substances non approuvées — interdite en permanence, en et hors compétition, sans autorisation d'usage à des fins thérapeutiques.
Essais cliniques
Aucun essai achevé
Dihexa elle-même n'a jamais fait l'objet d'une étude enregistrée chez l'humain ; le promédicament apparenté, le fosgonimeton (ATH-1017), dont le métabolite actif est le dihexa, a atteint un essai de phase 2/3 dans la maladie d'Alzheimer (LIFT-AD, NCT04488419) qui a manqué son critère principal en septembre 2024.
La mention «réservé à la recherche» ne fait pas de Dihexa un médicament approuvé et ne dit rien de sa pureté. Le statut réglementaire diffère selon les juridictions et évolue dans le temps : vérifiez les documents à jour de votre propre autorité avant de vous y fier.
Section 09
Études de recherche
- [1]AngIV-Analog Dihexa Rescues Cognitive Impairment and Recovers Memory in the APP/PS1 Mouse via the PI3K/AKT Signaling PathwaySun X, Deng Y, Fu X, Wang S, Duan R, Zhang Y. · Brain Sciences · 2021
- [2]Hepatocyte growth factor mimetic protects lateral line hair cells from aminoglycoside exposureUribe PM, Kawas LH, Harding JW, Coffin AB. · Frontiers in Cellular Neuroscience · 2015
- [3]Stem cell, Granulocyte-Colony Stimulating Factor and/or Dihexa to promote limb function recovery in a rat sciatic nerve damage-repair modelWeiss JB, Phillips CJ, Malin EW, Gorantla VS, Harding JW, Salgar SK. · Annals of Medicine and Surgery · 2021
- [4]Effects of an Angiotensin IV Analog on 3-Nitropropionic Acid-Induced Huntington's Disease-Like Symptoms in RatsWells RG, Azzam AF, Hiller AL, Sardinia MF. · Journal of Huntington's Disease · 2024
- [5]Cognitive benefits of angiotensin IV and angiotensin-(1-7): A systematic review of experimental studiesHo JK, Nation DA. · Neuroscience and Biobehavioral Reviews · 2018
- [6]Retraction notice: The Procognitive and Synaptogenic Effects of Angiotensin IV-Derived Peptides Are Dependent on Activation of the Hepatocyte Growth Factor/c-Met System (Benoist et al., 2014)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics editorial notice · Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics · 2025
- [7]Retraction notice: Development of Angiotensin IV Analogs as Hepatocyte Growth Factor/Met Modifiers (Kawas et al., 2012)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics editorial notice · Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics · 2025
- [8]Notice of Concern: McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, and Harding JW (2013) Evaluation of Metabolically Stabilized Angiotensin IV Analogs as Procognitive/Antidementia AgentsJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics editorial notice · Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics · 2021
Section 10
Questions fréquentes
La principale preuve que le dihexa améliore la mémoire est une seule étude de 2013 chez le rat, rapportant une inversion de la perte de mémoire induite par un médicament et une meilleure performance chez des rats âgés. Cet article fait l'objet d'un avis de préoccupation (Notice of Concern) depuis 2021, après qu'une enquête pour manquement à l'intégrité scientifique a révélé des altérations d'images par un co-auteur, et deux articles apparentés sur le dihexa issus du même laboratoire ont été formellement rétractés en 2025. Aucun laboratoire extérieur n'a reproduit les résultats originaux de façon indépendante, et le dihexa n'a jamais été testé dans un essai cognitif chez l'humain.
Ce chiffre décrit une mesure de laboratoire, pas une dose ou un effet chez l'humain : il provient du comptage de nouvelles épines synaptiques formées sur des cellules en boîte exposées au dihexa par rapport au BDNF, issu du même corpus de travaux aujourd'hui partiellement rétracté et sous avis de préoccupation. Il ne dit rien de la puissance du dihexa à quelque dose que ce soit, prise par voie orale ou appliquée sur la peau, puisque cela n'a jamais été mesuré chez une personne.
Les chiffres d'auto-administration — environ 5 à 20 mg par jour pris par voie orale ou dissous dans du DMSO sur la peau — proviennent entièrement de matériel de vendeurs et de discussions sur des forums, pas d'un quelconque essai chez l'humain ; le dihexa n'a jamais été administré à une personne. Les études chez le rat à l'origine du composé ont utilisé des doses rapportées au poids plus élevées (environ 1,25-2 mg/kg par sonde), et personne n'a publié de dose humaine dérivée de ces données animales.
Le dihexa est un composé de recherche expérimental, sans approbation de la FDA ni essai clinique enregistré chez l'humain. Il ne figure pas sur la liste des substances interdites de l'AMA.
Le dihexa lui-même, non — il n'existe aucune trace de son administration à une personne. Son successeur chimique, le fosgonimeton, a été testé chez 88 personnes dans un essai de phase 1 sur des doses uniques de 2 à 90 mg, mais il s'agit d'une molécule différente, développée précisément parce que le dihexa ne pouvait pas être développé comme médicament ; l'essai de phase 2/3 ultérieur du fosgonimeton a manqué son objectif principal en septembre 2024, le résultat le plus proche d'une donnée humaine que cette lignée chimique ait produit.
Les deux articles les plus souvent cités pour expliquer le mode d'action du dihexa — rapportant qu'il se lie au facteur de croissance des hépatocytes et stimule la signalisation du récepteur c-Met — ont tous deux été rétractés en avril 2025, à la suite d'un avis de préoccupation de 2021 concernant des altérations d'images dans des publications apparentées sur le dihexa issues du même laboratoire. Une étude de 2021 signée par d'autres auteurs, chez des souris transgéniques, a bien trouvé des changements compatibles avec un effet sur la signalisation PI3K/Akt ; toutes les preuves mécanistiques n'ont donc pas été retirées, mais l'explication spécifique HGF/c-Met, elle, l'a été.
Étant une petite molécule plutôt qu'un peptide classique, le dihexa est décrit comme plus stable et se conserve sous forme de poudre à -20 °C ; aucune durée de conservation distincte à température ambiante n'est indiquée. Pour un usage expérimental, il est dissous dans du DMSO ou de l'éthanol plutôt que dans l'eau, et aucune durée de conservation n'est précisée pour la solution dissoute.