Sección 01
Para qué se usa
Daño nervioso en la diabetes
En ensayos de fase 2, mejoró la densidad de fibras nerviosas en la córnea del ojo (así se evalúa el estado de los nervios pequeños) y disminuyó el dolor neuropático, el dolor causado por el daño en los nervios.
▸Formulación clínica
Los ensayos de fase 2 mostraron una mejora en la densidad de fibras nerviosas corneales y en las puntuaciones de dolor neuropático.
Sarcoidosis
En la sarcoidosis (enfermedad que causa nódulos inflamatorios en los órganos) se observó una menor inflamación y una mejoría en el daño de las fibras nerviosas finas, algo bastante frecuente en esta enfermedad.
▸Formulación clínica
Reducción de la inflamación y mejora de la neuropatía de fibras pequeñas.
Dolor crónico
Se ha observado que ARA-290 presenta propiedades antiinflamatorias y podría favorecer la regeneración de los nervios dañados; por ello se estudia actualmente de forma específica en el contexto del dolor crónico.
▸Formulación clínica
Propiedades antiinflamatorias y regenerativas de los nervios.
Sección 02
Mecanismo de acción
Un fragmento reparador de una hormona sanguínea
- La acción protectora de tejidos de la eritropoyetina puede separarse de su acción productora de glóbulos rojos.
- Los investigadores rastrearon la parte protectora hasta un tramo de la molécula (hélice B).
- Una copia de once aminoácidos de esa superficie mantuvo la protección en modelos de accidente cerebrovascular, retina y lesión nerviosa.
- No produjo ninguna estimulación de la producción de glóbulos rojos y actúa sobre un emparejamiento de receptores diferente.
▸Formulación clínica
Diseño del péptido de superficie de hélice B y selectividad IRR
El papel protector tisular de la eritropoyetina es farmacológicamente separable de su papel hematopoyético, y ARA 290 fue diseñado a partir de esa separación. Al mapear la actividad protectora sobre la molécula de EPO, esta se localizó en la hélice B (residuos 58-82), que resultó neuroprotectora in vitro y protectora tisular in vivo en modelos de ictus, daño retiniano y lesión de nervio periférico. Un péptido de 11 aminoácidos que reproduce la superficie de la hélice B orientada hacia el agua —la molécula ahora llamada ARA 290 o cibinetida— conservó el mismo perfil protector en esos modelos y, además, mejoró la cicatrización de heridas y el rendimiento cognitivo, sin producir estimulación alguna de la producción de glóbulos rojos (Brines et al., 2008). La diana es un heterocomplejo del receptor de EPO con CD131, el receptor beta-común, distinto del homodímero de EPOR que impulsa la eritropoyesis.
Un receptor que aparece solo tras una lesión
- El receptor objetivo está ausente en el tejido sano y se activa tras una lesión, la falta de oxígeno o el estrés metabólico.
- Así, el péptido solo puede señalizar donde el daño ya ha activado el receptor.
- En ratas y ratones con lesión nerviosa alivió el dolor al tacto y al frío durante hasta quince semanas.
- Los ratones sin una subunidad del receptor no mostraron ningún efecto.
▸Formulación clínica
Expresión del receptor de reparación innata restringida a la lesión
El receptor de reparación innata no es una característica constitutiva del tejido sano; se regula al alza localmente en respuesta a la lesión, la hipoxia o el estrés metabólico, lo que convierte a ARA 290 en un agonista restringido al contexto, cuya señal existe solo donde el daño ya ha activado el receptor (Dahan et al., 2016). La dependencia de la subunidad beta-común es genética y no meramente correlativa. Tras una lesión de nervio respetado (spared nerve injury), ARA 290 alivió la alodinia táctil y al frío durante hasta 15 semanas en ratas y ratones de tipo silvestre, mientras que en ratones knockout del receptor beta-común no se observó efecto alguno (Swartjes et al., 2011). En ratones sometidos a oclusión de la arteria cerebral media, la supresión del receptor beta-común mediante siRNA atenuó significativamente el efecto protector tisular de ARA 290, y los parámetros eritropoyéticos en sangre periférica se mantuvieron sin cambios en todo momento (Wang et al., 2024).
Cómo calma las células inmunitarias desde dentro
- En ratones con colitis inducida, el péptido actuó principalmente sobre células inmunitarias carroñeras, apenas sobre células T.
- Se acumularon menos células inflamatorias y varios mensajeros inflamatorios disminuyeron.
- Bloqueó el interruptor maestro de la inflamación (NF-κB p65) a través de dos proteínas de señalización interna.
- Los ratones sin ninguna de esas proteínas confirmaron que ambas eran necesarias.
▸Formulación clínica
Señalización de JAK2 y PI3K que suprime NF-kB p65
La cadena intracelular más clara publicada para la cibinetida proviene de la colitis experimental. En ratones tratados con DSS y en macrófagos derivados de médula ósea, la cibinetida actuó principalmente sobre las células mieloides, reduciendo la acumulación de neutrófilos, monocitos y eosinófilos con poco efecto sobre las células T, y disminuyendo el TNF, la IL-1beta, la IL-6, la IL-12/IL-23, las quimiocinas Ccl2, Ccl3 y Ccl11, y la expresión de Nos2. Mecánicamente, inhibió la actividad de unión al ADN de p65 a través de la señalización de JAK2 y PI3K, y la necesidad de cada nodo se confirmó en ratones knockout de CD131 y de JAK2 (Nairz et al., 2017). Un perfil de citocinas paralelo apareció en el modelo de ictus, donde ARA 290 redujo el TNF-alfa, la IL-1beta y la IL-6, así como la apoptosis neuronal, a los siete días (Wang et al., 2024).
Células espinales más tranquilas, fibras nerviosas regeneradas
- En ratas con lesión nerviosa, el alivio del dolor se correlacionó con menos activación de las células inmunitarias espinales.
- Dosis más altas impidieron esa activación a las dos semanas y de nuevo a las veinte semanas.
- En pacientes con sarcoidosis y pérdida de fibras nerviosas, 28 días de inyecciones diarias mejoraron los síntomas y la distancia de marcha.
- La densidad de fibras nerviosas corneales aumentó en microscopía, con un área de fibras un 14% mayor en cuatro semanas.
▸Formulación clínica
Aquietamiento microglial y regeneración de fibras nerviosas pequeñas
En ratas con lesión de nervio respetado, ARA 290 redujo la alodinia de forma dependiente de la dosis, y esto se correlacionó con la supresión de la respuesta microglial espinal medida como inmunorreactividad a Iba-1: a las dos semanas, los animales con vehículo mostraron activación localizada en L5 que 10-30 ug/kg prevenía, y a las 20 semanas los animales con vehículo mostraron activación extendida a través de L2-L5 que 30 ug/kg prevenía (Swartjes et al., 2014). La observación en humanos es regenerativa más que puramente analgésica. En pacientes con sarcoidosis y pérdida documentada de fibras nerviosas pequeñas, 28 días de ARA 290 subcutánea diaria mejoraron las puntuaciones de síntomas neuropáticos, aumentaron la densidad de fibras nerviosas corneales por microscopía confocal, alteraron los umbrales de dolor térmico y aumentaron la distancia recorrida en la prueba de marcha de seis minutos (Dahan et al., 2013); el área de fibras nerviosas corneales aumentó alrededor de un 14% en cuatro semanas (Dahan et al., 2016).
Sección 03
Vías biológicas
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Sección 04
Información de dosificación
| Vía / sistema | Contexto | Rango estudiado | Limitación |
|---|---|---|---|
| Subcutánea — ensayo en sarcoidosis | Fase 2b, 64 pacientes con daño nervioso doloroso | 1, 4 u 8 mg una vez al día durante 28 días — unos 11–115 µg/kg a 70–90 kg. Solo 4 mg superó al placebo, en fibras nerviosas del ojo, un 23 % más. | 8 mg no fue mejor que 4 mg: más fármaco, no más efecto. Veintiocho días, una medida de imagen y un promotor que cerró sin presentar solicitud: nada quedó confirmado. |
| Subcutánea — ensayo en diabetes | Fase 2, diabetes tipo 2 con síntomas nerviosos | 4 mg autoinyectados una vez al día durante 28 días — unos 44–57 µg/kg en un adulto de 70–90 kg, con seguimiento hasta el día 56 | Solo se movieron medidas secundarias: azúcar medio en sangre, grasas en sangre, una puntuación de dolor. La densidad nerviosa del ojo subió solo en el subgrupo peor; nada se repitió. |
| Intravenosa | Estudio piloto aleatorizado, 22 pacientes con sarcoidosis | 2 mg tres veces por semana durante 4 semanas — unos 22–29 µg/kg por administración a 70–90 kg | Doce pacientes con fármaco frente a diez con placebo y cuestionarios como resultado: las puntuaciones se movieron, nada objetivo se midió. Los ensayos posteriores dejaron esta vía. |
| Subcutánea — autoadministración | Autoadministración fuera de cualquier ensayo | La cifra que circula es 1–4 mg al día — unos 11–57 µg/kg a 70–90 kg; también se cita 2 mg dos veces por semana | Las cifras diarias están copiadas de los brazos del ensayo; la pauta de dos veces por semana nunca se probó. Designación huérfana y vía rápida no son aprobación: no hay ficha. |
Resultados
Nivel de llenado de la jeringa (jeringa de 100u)
Establece valores para: Dosis recomendada por kg.
Solo para investigación. Esta información es solo con fines educativos y de investigación. No está destinada a consejo médico ni automedicación.
Sección 05
Protocolos
Aún no hay protocolos para este péptido. Explorar todos los protocolos
Sección 06
Estabilidad y almacenamiento
Material liofilizado
En los ensayos clínicos, los viales se conservaron refrigerados a 2–8 °C. El producto para uso subcutáneo es un vial con 5,6 mg de liofilizado que se reconstituye con 0,66 ml de agua estéril para inyección. Para el material de calidad de investigación, los catálogos de reactivos indican conservación del polvo a −20 °C y afirman 2 años a −80 °C.
Tras la reconstitución
La solución se prepara poco antes de usarla: en el ensayo con administración intravenosa, se diluyeron 2 mg en 6 ml de solución salina inmediatamente antes de la infusión. En un estudio preclínico, una solución madre en tampón fosfato salino se dividió en alícuotas y se mantuvo a 4 °C; los catálogos de reactivos indican, para el material de calidad de investigación, −80 °C hasta 6 meses o −20 °C hasta 1 mes.
Sección 07
Efectos secundarios y precauciones
ARA-290 (cibinetida) cuenta con ensayos en humanos completados y publicados, algo poco habitual entre los péptidos de investigación. La exposición humana total publicada es de unas 220 personas, en estudios de 28 días a 12 semanas; ningún ensayo superó los 64 participantes y no existe ningún ensayo de fase 3.
Efectos adversos graves en el ensayo de diabetes
- En el ensayo de diabetes tipo 2 con ARA-290 se produjeron cuatro efectos adversos graves.
- Uno fue el empeoramiento de la función renal en un paciente con insuficiencia renal límite al que acababan de aumentarle la dosis de furosemida; no se recuperó tras 6 semanas.
- Otro fue un infarto mortal en un hombre de 70 años, considerado no relacionado con el tratamiento.
- El resumen de ese mismo artículo afirma, pese a ello, que no se identificaron problemas de seguridad.
La ideación suicida motivó una vigilancia añadida
Un participante con antecedentes de depresión desarrolló ideación suicida con ARA-290, registrada como efecto adverso grave en un ensayo de sarcoidosis, de entre más de 200 personas tratadas con el péptido hasta ese momento. Por ello, el siguiente ensayo añadió una vigilancia formal de pensamientos suicidas.
La tasa general igualó al placebo; los eventos graves no
- La mayoría de los pacientes de cada grupo, incluido el placebo, notificaron al menos un efecto adverso en general, con tasas parecidas.
- Los efectos adversos graves solo aparecieron con dosis activas: en 2 de 16 pacientes con 1 mg y 1 de 14 con 8 mg, frente a 0 de 16 con placebo y 0 de 16 con 4 mg.
- Esos eventos graves fueron síncope, cefalea, opresión torácica, dificultad para respirar y enteritis del intestino delgado, todos en el grupo de 1 mg.
- Un paciente del grupo de 8 mg también abandonó el estudio por un efecto adverso.
- La cefalea y las náuseas también superaron al placebo, y ese exceso no dependía de la dosis.
- El dolor en el lugar de la inyección, en cambio, se notificó más con placebo que con cualquier dosis de ARA-290.
La ausencia de eritropoyesis descansa en poca evidencia
ARA-290 está diseñado para no estimular la producción de glóbulos rojos, a diferencia de la eritropoyetina. Solo un ensayo publicado presenta cifras reales de hemoglobina, sin cambios tras 4 semanas. Otros ensayos solo ofrecen una declaración general de ausencia de cambios, y el estudio animal original registra su resultado como «datos no mostrados».
Sin datos de toxicología ni estudios en grupos especiales
No se halló ningún estudio de toxicología preclínica publicado sobre ARA-290. No existen datos de seguridad en embarazo, lactancia, niños, mayores de 70 años, ni insuficiencia renal o hepática relevante; los ensayos excluyeron estos grupos. ARA-290 no tiene autorización de comercialización en ningún lugar, solo designación de medicamento huérfano en la UE.
Sección 08
Estado regulatorio
Cuenta con la designación de medicamento huérfano en Estados Unidos y la UE para una complicación neurológica rara de la sarcoidosis, pero esa designación es un incentivo para el desarrollo, no una autorización de comercialización, y su desarrollador original parece haber detenido el trabajo hacia 2020.
FDA / Estados Unidos
Designación huérfana y vía rápida, no aprobado
En julio de 2016 la FDA concedió a ARA-290 la designación de medicamento huérfano, y más tarde el estatus Fast Track, para la neuropatía de fibra fina asociada a la sarcoidosis. Ninguna de las dos es una aprobación de comercialización: no se ha presentado ninguna solicitud de nuevo medicamento (NDA) y ninguna empresa mantiene actualmente un IND activo para el compuesto.
EMA / Unión Europea
Dos designaciones huérfanas, sin aprobación
La Comisión Europea concedió la designación huérfana EU/3/13/1191 para la sarcoidosis en 2013 y la EU/3/16/1721 para prevenir la pérdida del injerto en trasplantes de islotes pancreáticos en 2016. Ambas siguen siendo solo designaciones: no consta ninguna solicitud de autorización de comercialización ante la EMA.
Ensayos clínicos
Fase 2 concluida, sin fase 3 posterior
Un ensayo de fase 2b aleatorizado y controlado con placebo (NCT02039687) en pacientes con sarcoidosis mostró mejoría en la puntuación de síntomas neuropáticos a las cuatro semanas. Nunca se registró un ensayo de fase 3, y la actividad pública del promotor, Araim Pharmaceuticals, cesó hacia 2020.
WADA
No figura por nombre; aplica la categoría S0
ARA-290 no aparece nombrado en la Lista de Prohibiciones de la AMA/WADA. Como compuesto en investigación sin aprobación en ningún lugar para uso terapéutico humano, cumple la definición de la categoría S0 (sustancias no aprobadas), que cubre sustancias no tratadas en otras secciones de la lista.
La designación de medicamento huérfano solo indica que una enfermedad es lo bastante rara como para merecer incentivos de desarrollo; no dice nada sobre si el medicamento funciona o es seguro, y no autoriza a recetarlo ni venderlo. El estatus regulatorio difiere entre jurisdicciones y cambia con el tiempo: consulte fuentes oficiales actuales antes de apoyarse en esta información.
Sección 09
Estudios de investigación
- [1]Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietinBrines M, Patel NSA, Villa P, Brines C, Mennini T, De Paola M, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences USA · 2008
- [2]Targeting the innate repair receptor to treat neuropathyDahan A, Brines M, Niesters M, Cerami A, van Velzen M. · Pain Reports · 2016
- [3]ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and beta-common receptor knockout miceSwartjes M, Morariu A, Niesters M, Brines M, Cerami A, Aarts L, Dahan A. · Anesthesiology · 2011
- [4]Erythropoietin-derived peptide ARA290 mediates brain tissue protection through the beta-common receptor in mice with cerebral ischemic strokeWang RL, Yang ZH, Huang YY, et al. · CNS Neuroscience & Therapeutics · 2024
- [5]Cibinetide dampens innate immune cell functions thus ameliorating the course of experimental colitisNairz M, Haschka D, Dichtl S, Sonnweber T, Schroll A, Aßhoff M, et al. · Scientific Reports · 2017
- [6]ARA 290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain coupled with suppression of the spinal microglia responseSwartjes M, van Velzen M, Niesters M, Aarts L, Brines M, Dunne A, Cerami A, Dahan A. · Molecular Pain · 2014
- [7]ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber densityDahan A, Dunne A, Swartjes M, Proto PL, Heij L, Vogels O, et al. · Molecular Medicine · 2013
- [8]Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot studyHeij L, Niesters M, Swartjes M, Hoitsma E, Drent M, Dunne A, et al. · Molecular Medicine · 2012
Sección 10
Preguntas frecuentes
Once aminoácidos que reproducen una región de la estructura terciaria de la eritropoyetina. A diferencia de la EPO misma, actúa a través del receptor innato de reparación — un emparejamiento de EPOR y βcR — en lugar del receptor clásico de eritropoyetina. La consecuencia práctica es que no estimula la producción de glóbulos rojos, por lo que el espesamiento de la sangre por el que se dopa con EPO no se aplica aquí.
Hubo señales en fase 2 y ninguna confirmación. En 64 pacientes con dolor nervioso relacionado con sarcoidosis, solo la dosis de 4 mg superó al placebo, y solo en la densidad de fibras nerviosas corneales, en alrededor de un 23%; los 8 mg no añadieron nada sobre los 4 mg. En el ensayo de diabetes solo se movieron medidas secundarias. Nada se replicó, y el patrocinador cerró el programa sin llegar a solicitar la aprobación.
Esto nunca se estudió de forma independiente. Todos los ensayos aplicaron 28 días de inyecciones diarias y midieron los resultados al final de ese periodo, con seguimiento hasta el día 56 en el estudio de diabetes. Cuándo empieza un efecto, y si perdura más allá de la administración, no se puede deducir de lo publicado.
Los ensayos usaron 1, 4 u 8 mg por vía subcutánea una vez al día durante 28 días, y solo el brazo de 4 mg produjo un resultado; un piloto intravenoso administró 2 mg tres veces por semana durante cuatro semanas, una vía que luego se abandonó. La cifra de 1 a 4 mg al día que circula fuera de los ensayos se apoya en esos protocolos y no está respaldada por ninguna práctica humana documentada propia.
Se desconoce — no se ha realizado ningún estudio de carcinogenicidad del ARA-290. La pregunta surge de su parentesco con la EPO: los agentes estimulantes de la eritropoyesis aceleraron la progresión tumoral en varios ensayos en pacientes con cáncer. El ARA-290 no activa el receptor clásico de la EPO ni estimula la eritropoyesis, pero eso es un argumento basado en el mecanismo, no una medición.
No, y ningún otro regulador lo ha aprobado tampoco. Llegó a la fase 2 y no avanzó más: nunca se presentó ninguna solicitud de aprobación. No existe una indicación aprobada, ni una dosis aprobada, ni un estándar de calidad farmacéutica que lo respalde.
Los ensayos clínicos mantuvieron los viales a 2-8 °C. Los catálogos de reactivos indican -20 °C para el polvo de grado investigación. La solución se preparaba poco antes de usarse — el estudio intravenoso diluyó 2 mg en 6 ml de solución salina inmediatamente antes de la infusión —, por lo que un vial reconstituido no está pensado para un almacenamiento prolongado.