Abschnitt 01
Anwendungsgebiete
Nervenschäden bei Diabetes
In Phase-2-Studien verbesserte sich bei den Teilnehmern die Dichte der Nervenfasern in der Hornhaut des Auges (so prüft man den Zustand kleiner Nerven), und der neuropathische Schmerz durch Nervenschäden nahm spürbar ab.
▸Fachliche Formulierung
Phase-2-Studien zeigten eine verbesserte korneale Nervenfaserdichte und verbesserte neuropathische Schmerzwerte.
Sarkoidose
Bei Sarkoidose (einer Krankheit mit entzündlichen Knötchen in Organen) wurde eine geringere Entzündung beobachtet sowie eine Besserung bei Schäden an dünnen Nervenfasern, die bei dieser Krankheit häufig auftreten.
▸Fachliche Formulierung
Reduzierte Entzündung und verbesserte Small-Fiber-Neuropathie.
Chronische Schmerzen
ARA-290 zeigt in Untersuchungen entzündungshemmende Eigenschaften und kann offenbar die Regeneration geschädigter Nerven unterstützen — deshalb wird der Wirkstoff derzeit gezielt bei chronischen Schmerzen erforscht.
▸Fachliche Formulierung
Entzündungshemmende und nervenregenerative Eigenschaften.
Abschnitt 02
Wirkmechanismus
Ein Reparaturfragment eines Bluthormons
- Die gewebeschützende Wirkung von Erythropoetin lässt sich von seiner blutbildenden Wirkung trennen.
- Forscher führten den schützenden Teil auf einen Abschnitt des Moleküls (Helix B) zurück.
- Eine Kopie dieser Oberfläche aus elf Aminosäuren erhielt den Schutz in Schlaganfall-, Netzhaut- und Nervenverletzungsmodellen.
- Sie stimulierte die Bildung roter Blutkörperchen nicht und wirkt über eine andere Rezeptorpaarung.
▸Fachliche Formulierung
Helix-B-Oberflächenpeptid-Design und IRR-Selektivität
Die gewebeprotektive Rolle von Erythropoietin lässt sich pharmakologisch von seiner hämatopoetischen Rolle trennen, und ARA 290 wurde aus dieser Trennung heraus entwickelt. Die Kartierung der protektiven Aktivität auf das EPO-Molekül lokalisierte sie auf Helix B (Reste 58-82), die in vitro neuroprotektiv und in vivo gewebeprotektiv in Modellen für Schlaganfall, Netzhautschädigung und periphere Nervenverletzung war. Ein aus 11 Aminosäuren bestehendes Peptid, das die wasserzugewandte Oberfläche von Helix B nachbildet — das Molekül, das heute ARA 290 oder Cibinetide genannt wird — behielt in diesen Modellen dasselbe protektive Profil bei und verbesserte zusätzlich die Wundheilung und die kognitive Leistung, ohne dabei die Produktion roter Blutkörperchen zu stimulieren (Brines et al., 2008). Das Ziel ist ein Heterokomplex aus dem EPO-Rezeptor und CD131, dem beta-common-Rezeptor, der sich vom EPOR-Homodimer unterscheidet, das die Erythropoese antreibt.
Ein Rezeptor, der nur nach Verletzung erscheint
- Der Zielrezeptor fehlt in gesundem Gewebe und wird nach Verletzung, Sauerstoffmangel oder metabolischem Stress aktiviert.
- Das Peptid kann also nur dort signalisieren, wo eine Schädigung den Rezeptor bereits aktiviert hat.
- Bei Ratten und Mäusen mit Nervenverletzung linderte es Berührungs- und Kälteschmerz für bis zu fünfzehn Wochen.
- Mäuse, denen eine Rezeptor-Untereinheit genetisch fehlte, zeigten überhaupt keine Wirkung.
▸Fachliche Formulierung
Verletzungsbeschränkte Expression des innaten Reparaturrezeptors
Der innate Reparaturrezeptor ist kein konstitutives Merkmal gesunden Gewebes; er wird lokal als Reaktion auf Verletzung, Hypoxie oder metabolischen Stress hochreguliert, was ARA 290 zu einem kontextbeschränkten Agonisten macht, dessen Signal nur dort besteht, wo Schädigung den Rezeptor bereits eingeschaltet hat (Dahan et al., 2016). Die Abhängigkeit von der beta-common-Untereinheit ist genetisch belegt und nicht nur korrelativ. Nach einer Spared-Nerve-Injury linderte ARA 290 taktile und Kälte-Allodynie bei Ratten und Wildtyp-Mäusen bis zu 15 Wochen lang, während bei beta-common-Rezeptor-Knockout-Mäusen überhaupt kein Effekt beobachtet wurde (Swartjes et al., 2011). Bei Mäusen mit Verschluss der mittleren Hirnarterie schwächte eine siRNA-Suppression des beta-common-Rezeptors den gewebeprotektiven Effekt von ARA 290 signifikant ab, während die erythropoetischen Parameter im peripheren Blut durchgehend unverändert blieben (Wang et al., 2024).
Wie es Immunzellen von innen beruhigt
- Bei Mäusen mit induzierter Colitis wirkte das Peptid hauptsächlich auf Fresszellen des Immunsystems, kaum auf T-Zellen.
- Es sammelten sich weniger Entzündungszellen an, und mehrere entzündliche Botenstoffe sanken.
- Es blockierte den zentralen Entzündungsschalter (NF-κB p65) über zwei interne Signalproteine.
- Knockout-Mäuse ohne eines dieser Proteine bestätigten, dass beide erforderlich sind.
▸Fachliche Formulierung
JAK2- und PI3K-Signalgebung unterdrückt NF-kB p65
Die bislang klarste veröffentlichte intrazelluläre Kette für Cibinetide stammt aus der experimentellen Kolitis. Bei DSS-behandelten Mäusen und in aus dem Knochenmark stammenden Makrophagen wirkte Cibinetide vorwiegend auf myeloide Zellen, verringerte die Akkumulation von Neutrophilen, Monozyten und Eosinophilen bei geringer Wirkung auf T-Zellen und senkte TNF, IL-1beta, IL-6, IL-12/IL-23, die Chemokine Ccl2, Ccl3 und Ccl11 sowie die Nos2-Expression. Mechanistisch hemmte es die DNA-Bindungsaktivität von p65 über die JAK2- und PI3K-Signalgebung, und die Notwendigkeit jedes einzelnen Knotenpunkts wurde in CD131-Knockout- und JAK2-Knockout-Mäusen bestätigt (Nairz et al., 2017). Ein paralleles Zytokinprofil zeigte sich im Schlaganfallmodell, wo ARA 290 TNF-alpha, IL-1beta und IL-6 sowie die neuronale Apoptose nach sieben Tagen reduzierte (Wang et al., 2024).
Ruhigere Rückenmarkszellen, nachwachsende Nervenfasern
- Bei Ratten mit Nervenverletzung ging die Schmerzlinderung mit geringerer Aktivierung von Immunzellen im Rückenmark einher.
- Höhere Dosen verhinderten diese Aktivierung nach zwei Wochen und erneut nach zwanzig Wochen.
- Bei Sarkoidose-Patienten mit Nervenfaserverlust verbesserten 28 Tage täglicher Injektionen Symptome und Gehstrecke.
- Die Dichte der Hornhaut-Nervenfasern stieg mikroskopisch, mit einer Zunahme der Faserfläche um etwa 14% in vier Wochen.
▸Fachliche Formulierung
Mikroglia-Beruhigung und Regeneration kleiner Nervenfasern
Bei Ratten mit Spared-Nerve-Injury reduzierte ARA 290 die Allodynie dosisabhängig, was mit einer Unterdrückung der spinalen Mikroglia-Reaktion einherging, gemessen als Iba-1-Immunreaktivität: Nach zwei Wochen zeigten Vehikel-Tiere eine auf L5 begrenzte Aktivierung, die durch 10-30 ug/kg verhindert wurde, und nach 20 Wochen zeigten Vehikel-Tiere eine über L2-L5 verteilte Aktivierung, die durch 30 ug/kg verhindert wurde (Swartjes et al., 2014). Die Beobachtung beim Menschen ist eher regenerativ als rein analgetisch. Bei Patienten mit Sarkoidose und dokumentiertem Verlust kleiner Nervenfasern verbesserte eine 28-tägige tägliche subkutane Gabe von ARA 290 die neuropathischen Symptom-Scores, erhöhte die Nervenfaserdichte der Hornhaut in der konfokalen Mikroskopie, veränderte die thermischen Schmerzschwellen und erhöhte die Sechs-Minuten-Gehstrecke (Dahan et al., 2013); die Nervenfaserfläche der Hornhaut stieg innerhalb von vier Wochen um etwa 14% (Dahan et al., 2016).
Abschnitt 03
Biologische Signalwege
Zu diesem Abschnitt liegen noch keine Daten vor.
Abschnitt 04
Dosierungsinformationen
| Weg / System | Kontext | Untersuchter Bereich | Einschränkung |
|---|---|---|---|
| Subkutan — Sarkoidose-Studie | Phase 2b, 64 Patienten mit schmerzhaftem Nervenschaden | 1, 4 oder 8 mg einmal täglich über 28 Tage — etwa 11–115 µg/kg bei 70–90 kg. Nur 4 mg schlug Placebo, bei den Nervenfasern im Auge, rund 23 % mehr. | 8 mg war nicht besser als 4 mg: mehr Wirkstoff, nicht mehr Wirkung. Achtundzwanzig Tage, ein Bildgebungsmaß, und ein Sponsor, der ohne Antrag schloss — nichts bestätigt. |
| Subkutan — Diabetes-Studie | Phase 2, Typ-2-Diabetes mit Nervensymptomen | 4 mg selbst gespritzt, einmal täglich über 28 Tage — etwa 44–57 µg/kg bei 70–90 kg, mit Nachbeobachtung bis Tag 56 | Bewegt haben sich nur Nebenmaße: mittlerer Blutzucker, Blutfette, ein Schmerzscore. Die Nervendichte im Auge stieg nur in der schlechtesten Untergruppe; nichts wurde wiederholt. |
| Intravenös | Randomisierte Pilotstudie, 22 Sarkoidose-Patienten | 2 mg dreimal wöchentlich über 4 Wochen — etwa 22–29 µg/kg pro Gabe bei einem Erwachsenen von 70–90 kg | Zwölf Patienten unter Wirkstoff gegen zehn unter Placebo, Ergebnis waren Fragebögen: Werte bewegten sich, objektiv wurde nichts gemessen. Später fiel dieser Weg weg. |
| Subkutan — Selbstanwendung | Selbstanwendung außerhalb jeder Studie | Die kursierende Zahl ist 1–4 mg pro Tag — etwa 11–57 µg/kg bei 70–90 kg; genannt wird auch 2 mg zweimal wöchentlich | Die Tageszahlen sind aus den Studienarmen abgeschrieben; das zweimal wöchentliche Schema wurde nie geprüft. Orphan- und Fast-Track-Status ist keine Zulassung: kein Etikett. |
Ergebnisse
Spritzenfüllstand (100u Spritze)
Legen Sie Werte fest für: Empfohlene Dosis pro kg.
Nur für Forschungszwecke. Diese Informationen dienen ausschließlich Bildungs- und Forschungszwecken. Nicht als medizinischer Rat oder zur Selbstmedikation bestimmt.
Abschnitt 05
Protokolle
Noch keine Protokolle mit diesem Peptid verfügbar. Alle Protokolle durchsuchen
Abschnitt 06
Stabilität & Lagerung
Lyophilisiertes Material
In klinischen Studien wurden die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C gelagert. Das Präparat zur subkutanen Anwendung ist eine Durchstechflasche mit 5,6 mg Lyophilisat, die mit 0,66 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wird. Für die Forschungsqualität geben Reagenzienkataloge eine Lagerung des Pulvers bei −20 °C an und nennen 2 Jahre bei −80 °C.
Nach der Rekonstitution
Die Lösung wird kurz vor der Anwendung zubereitet: In der Studie mit intravenöser Gabe wurden 2 mg unmittelbar vor der Infusion in 6 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. In einer präklinischen Studie wurde eine Stammlösung in Phosphatpuffer aliquotiert und bei 4 °C gelagert; Reagenzienkataloge nennen für die Forschungsqualität −80 °C für bis zu 6 Monate oder −20 °C für bis zu 1 Monat.
Abschnitt 07
Nebenwirkungen & Vorsichtsmaßnahmen
ARA-290 (Cibinetide) hat abgeschlossene und veröffentlichte Studien am Menschen – anders als die meisten Forschungspeptide. Insgesamt wurden in den veröffentlichten Studien etwa 220 Menschen behandelt, mit einer Dauer von 28 Tagen bis 12 Wochen; die größte Studie umfasste 64 Teilnehmer, eine Phase-3-Studie gibt es nicht.
Schwere Nebenwirkungen in der Diabetes-Studie
- In der Diabetes-Typ-2-Studie traten unter ARA-290 vier schwere Nebenwirkungen auf.
- Eine davon war eine verschlechterte Nierenfunktion bei einem Patienten mit grenzwertiger Niereninsuffizienz, dessen Furosemid-Dosis kurz zuvor erhöht worden war; sie erholte sich auch nach 6 Wochen nicht.
- Eine weitere war ein tödlicher Herzinfarkt bei einem 70-jährigen Mann, als unabhängig von der Behandlung eingestuft.
- Die Zusammenfassung derselben Publikation behauptet dennoch, dass keine Sicherheitsprobleme festgestellt wurden.
Suizidgedanken führten zu zusätzlicher Überwachung
Ein Teilnehmer mit depressiver Vorgeschichte entwickelte unter ARA-290 Suizidgedanken, erfasst als schwere Nebenwirkung in einer Sarkoidose-Studie, von damals über 200 mit dem Peptid behandelten Menschen. Deshalb wurde in der nächsten Studie eine formale Überwachung auf Suizidgedanken eingeführt.
Gesamtrate wie Placebo, schwere Ereignisse nicht
- Die Mehrheit der Patienten in jeder Gruppe, einschließlich Placebo, berichtete insgesamt mindestens eine Nebenwirkung, bei insgesamt ähnlichen Raten.
- Schwere Nebenwirkungen traten nur unter den Wirkdosen auf: bei 2 von 16 Patienten unter 1 mg und 1 von 14 unter 8 mg, gegenüber 0 von 16 unter Placebo und 0 von 16 unter 4 mg.
- Diese schweren Ereignisse waren Synkope, Kopfschmerzen, Engegefühl in der Brust, Atemnot und Dünndarmenteritis, alle in der 1-mg-Gruppe.
- Ein Patient in der 8-mg-Gruppe brach zusätzlich wegen einer Nebenwirkung ab.
- Kopfschmerzen und Übelkeit übertrafen ebenfalls Placebo, unabhängig von der Dosis.
- Schmerzen an der Injektionsstelle wurden dagegen unter Placebo häufiger gemeldet als unter jeder ARA-290-Dosis.
Aussage zur Erythropoese steht auf dünner Datenlage
ARA-290 ist so konzipiert, dass es – anders als Erythropoetin – die Bildung roter Blutkörperchen nicht anregt. Nur eine veröffentlichte Studie nennt tatsächliche Hämoglobinwerte, die sich nach 4 Wochen nicht veränderten. Andere Studien geben nur eine allgemeine Aussage ohne Veränderungen an, und die ursprüngliche Tierstudie führt ihr Ergebnis als „Daten nicht gezeigt" auf.
Keine Toxikologiedaten, keine Studien zu besonderen Gruppen
Es wurde keine veröffentlichte präklinische Toxikologiestudie zu ARA-290 gefunden. Es gibt keine Sicherheitsdaten am Menschen für Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder, Menschen über 70 oder bei relevanter Nieren- oder Leberfunktionsstörung; alle Studien schlossen diese Gruppen aus. ARA-290 hat nirgendwo eine Marktzulassung, nur den Orphan-Drug-Status in der EU.
Abschnitt 08
Regulatorischer Status
In den USA und der EU besitzt es einen Orphan-Drug-Status für eine seltene neurologische Komplikation der Sarkoidose, doch dieser Status ist ein Entwicklungsanreiz, keine Zulassung, und der ursprüngliche Entwickler hat die Arbeit offenbar um 2020 eingestellt.
FDA / USA
Orphan-Drug- und Fast-Track-Status, nicht zugelassen
Im Juli 2016 gewährte die FDA ARA-290 den Orphan-Drug-Status, später ergänzt um den Fast-Track-Status, für die sarkoidoseassoziierte Small-Fiber-Neuropathie. Beides ist keine Zulassung: Es liegt kein New Drug Application vor, und derzeit hält kein Unternehmen einen aktiven IND für die Substanz.
EMA / Europäische Union
Zwei Orphan-Bezeichnungen, keine Zulassung
Die Europäische Kommission erteilte 2013 die Orphan-Bezeichnung EU/3/13/1191 für Sarkoidose und 2016 die Bezeichnung EU/3/16/1721 zur Verhinderung des Transplantatverlusts bei Pankreasinselzell-Transplantationen. Beide bleiben reine Bezeichnungen — ein Zulassungsantrag bei der EMA liegt nicht vor.
Klinische Studien
Phase 2 abgeschlossen, keine Phase 3 folgte
Eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-2b-Studie (NCT02039687) bei Sarkoidose-Patienten zeigte nach vier Wochen eine Verbesserung des Neuropathie-Symptomscores. Eine Phase-3-Studie wurde nie registriert, und die öffentliche Aktivität des Sponsors Araim Pharmaceuticals endete etwa 2020.
WADA
Nicht gelistet; S0 greift per Definition
ARA-290 ist auf der WADA-Verbotsliste nicht namentlich genannt. Als Prüfsubstanz ohne Zulassung für die therapeutische Anwendung am Menschen erfüllt es die Definition der Kategorie S0 (nicht zugelassene Substanzen), die Stoffe erfasst, die an keiner anderen Stelle der Liste behandelt werden.
Ein Orphan-Drug-Status bedeutet nur, dass eine Krankheit als selten genug für Entwicklungsanreize gilt — er sagt nichts über Wirksamkeit oder Sicherheit aus und ist keine Erlaubnis zur Verschreibung oder zum Verkauf. Der regulatorische Status unterscheidet sich je nach Rechtsraum und ändert sich — prüfen Sie aktuelle offizielle Quellen, bevor Sie sich darauf stützen.
Abschnitt 09
Forschungsstudien
- [1]Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietinBrines M, Patel NSA, Villa P, Brines C, Mennini T, De Paola M, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences USA · 2008
- [2]Targeting the innate repair receptor to treat neuropathyDahan A, Brines M, Niesters M, Cerami A, van Velzen M. · Pain Reports · 2016
- [3]ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and beta-common receptor knockout miceSwartjes M, Morariu A, Niesters M, Brines M, Cerami A, Aarts L, Dahan A. · Anesthesiology · 2011
- [4]Erythropoietin-derived peptide ARA290 mediates brain tissue protection through the beta-common receptor in mice with cerebral ischemic strokeWang RL, Yang ZH, Huang YY, et al. · CNS Neuroscience & Therapeutics · 2024
- [5]Cibinetide dampens innate immune cell functions thus ameliorating the course of experimental colitisNairz M, Haschka D, Dichtl S, Sonnweber T, Schroll A, Aßhoff M, et al. · Scientific Reports · 2017
- [6]ARA 290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain coupled with suppression of the spinal microglia responseSwartjes M, van Velzen M, Niesters M, Aarts L, Brines M, Dunne A, Cerami A, Dahan A. · Molecular Pain · 2014
- [7]ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber densityDahan A, Dunne A, Swartjes M, Proto PL, Heij L, Vogels O, et al. · Molecular Medicine · 2013
- [8]Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot studyHeij L, Niesters M, Swartjes M, Hoitsma E, Drent M, Dunne A, et al. · Molecular Medicine · 2012
Abschnitt 10
Häufig gestellte Fragen
Elf Aminosäuren, die einen Bereich der Tertiärstruktur von Erythropoetin nachbilden. Anders als EPO selbst wirkt es über den angeborenen Reparaturrezeptor — eine Paarung aus EPOR und βcR — statt über den klassischen Erythropoetinrezeptor. Die praktische Folge ist, dass es die Produktion roter Blutkörperchen nicht stimuliert, sodass die Bluteindickung, wegen der EPO gedopt wird, hier nicht zutrifft.
Es gab Phase-2-Signale, aber keine Bestätigung. Bei 64 Patienten mit Sarkoidose-bedingten Nervenschmerzen übertraf nur die 4-mg-Dosis Placebo, und das nur bei der Dichte der Hornhautnervenfasern, um etwa 23%; 8 mg brachte gegenüber 4 mg keinen Zusatznutzen. In der Diabetesstudie bewegten sich nur sekundäre Messgrößen. Nichts wurde repliziert, und der Sponsor stellte das Programm ein, ohne je einen Zulassungsantrag zu stellen.
Das wurde nie eigens untersucht. Jede Studie umfasste 28 Tage tägliche Injektionen mit Messung am Ende dieses Zeitraums, mit Nachbeobachtung bis Tag 56 in der Diabetesstudie. Wann eine Wirkung einsetzt und ob sie über die Behandlungsdauer hinaus anhält, lässt sich aus dem Veröffentlichten nicht ableiten.
Studien verwendeten 1, 4 oder 8 mg subkutan einmal täglich über 28 Tage, und nur der 4-mg-Arm zeigte ein Ergebnis; ein intravenöser Pilotversuch gab 2 mg dreimal wöchentlich über vier Wochen, ein später wieder aufgegebener Verabreichungsweg. Die außerhalb von Studien kursierende Angabe von 1 bis 4 mg täglich stützt sich auf diese Protokolle und wird durch keine dokumentierte Anwendungspraxis am Menschen eigenständig belegt.
Unbekannt — es wurde keine Kanzerogenitätsstudie zu ARA-290 durchgeführt. Die Frage rührt von seiner Abstammung von EPO her: erythropoesestimulierende Wirkstoffe beschleunigten in mehreren Studien bei Krebspatienten das Tumorwachstum. ARA-290 aktiviert den klassischen EPO-Rezeptor nicht und stimuliert die Erythropoese nicht, aber das ist ein Argument aus dem Wirkmechanismus, keine Messung.
Nein, und keine andere Zulassungsbehörde hat es ebenfalls zugelassen. Es erreichte Phase 2 und kam nicht weiter: Es wurde nie ein Zulassungsantrag gestellt. Es gibt keine zugelassene Indikation, keine zugelassene Dosis und keinen pharmazeutischen Qualitätsstandard dahinter.
In klinischen Studien wurden die Ampullen bei 2-8°C gelagert. Reagenzienkataloge geben für Forschungspulver -20°C an. Die Lösung wurde kurz vor Gebrauch zubereitet — in der intravenösen Studie wurden 2 mg unmittelbar vor der Infusion in 6 ml Kochsalzlösung verdünnt — eine aufgelöste Ampulle ist also nicht für eine lange Lagerung vorgesehen.