Раздел 01
Применение
Рак простаты
Дегареликс (продаётся как Firmagon) одобрен для лечения распространённого рака простаты с 2008 года. Он снижает уровень тестостерона до очень низкого уровня у 96% пациентов уже на 3-й день — быстрее, чем препараты предыдущего поколения.
▸Научная формулировка
Одобрен FDA под названием Firmagon (2008). Достигает кастрационного уровня тестостерона (<50 нг/дл) у 96% пациентов уже к 3-му дню — быстрее, чем агонисты GnRH.
Рак молочной железы
Дегареликс изучают как возможную альтернативу другим гормональным препаратам при раке молочной железы, чувствительном к гормонам.
▸Научная формулировка
Исследуется при гормоночувствительном раке молочной железы как альтернатива агонистам GnRH.
Увеличенная простата
Дегареликс изучают при доброкачественном увеличении простаты (ДГПЖ) и связанных с ним проблемах с мочеиспусканием.
▸Научная формулировка
Исследования при ДГПЖ и симптомах со стороны нижних мочевыводящих путей.
Раздел 02
Механизм действия
Быстро выключает выработку тестостерона
- Препарат занимает в гипофизе рецептор управляющего гормона (GnRH) и глушит команду на выработку.
- В отличие от агонистов, он не даёт кратковременного всплеска стимуляции рецептора перед подавлением.
- У крыс и приматов разовые подкожные дозы дозозависимо и надолго подавляли гонадотропин и тестостерон.
- У мужчин с раком простаты на 3-й день цели достигали около 96 процентов против нуля на лейпролиде.
▸Научная формулировка
Конкурентная блокада рецепторов GnRH на гонадотрофах гипофиза
Дегареликс конкурентно занимает рецептор GnRH гипофиза, поэтому секреция гонадотрофов снижается без переходной стимуляции рецептора, характерной для агонистов. У крыс однократные подкожные дозы 0,3-10 мкг/кг дозозависимо подавляли уровень LH и тестостерона в плазме, а дозы 12,5, 50 или 200 мкг/кг удерживали значимое подавление LH в течение 1, 2 и 7 дней соответственно; у приматов однократная доза 2 мг/кг сохраняла полное подавление LH и тестостерона в плазме более 40 дней (Broqua 2002). У мужчин с раком предстательной железы отличительная черта — скорость действия: на 3-й день уровень тестостерона был ≤0,5 нг/мл примерно у 96% пациентов, получавших дегареликс, и ни у одного пациента в группе лейпролида (Klotz 2008).
Долгий эффект даёт форма препарата
- Длительность действия определяется лекарственной формой не меньше, чем силой связывания с рецептором.
- В ряду похожих соединений связь между силой в пробирке и длительностью действия не нашли.
- У крыс одна подкожная доза 2 мг/кг подавляла тестостерон в течение 57 дней.
- У собак место укола работает как депо с медленным всасыванием, полувсасывание около 11 дней.
▸Научная формулировка
Длительное занятие рецептора за счёт подкожного депо
Длительность действия в такой же мере определяется свойствами лекарственной формы, как и свойствами рецептора. Дегареликс содержит остатки p-уреидо-фенилаланина в положениях 5 и 6, а также мочевинные и карбамоильные группы, созданные для усиления внутри- и межмолекулярных водородных связей; в этом ряду соединений не было найдено корреляции между активностью связывания с рецептором in vitro и продолжительностью действия, а однократная подкожная доза 2 мг/кг подавляла тестостерон у интактных крыс в течение 57 дней (Jiang 2001). У собак породы бигль место инъекции ведёт себя как депо с медленным поступлением по кинетике первого порядка, периодом полувсасывания около 11 дней, при этом всасываемая доля снижалась примерно вдвое при повышении концентрации раствора с 1,25 до 40 мг/мл (Agerso 2003).
Действие на клетки простаты в пробирке
- Рецепторы управляющего гормона есть не только в гипофизе, но и в клетках самой простаты.
- Пять человеческих клеточных линий простаты несли эти рецепторы, и препарат снижал их жизнеспособность.
- В клетках росла активность ферментов самоуничтожения, а профиль генов указывал на сигнальные пути MAPK.
- Эффект был именно у блокатора: агонисты лейпролид и гозерелин жизнеспособность клеток не меняли.
▸Научная формулировка
Рецепторы GnRH в эпителии и строме предстательной железы
Рецепторы GnRH обнаруживаются не только в гипофизе. Линии клеток предстательной железы человека — стромальная WPMY-1, эпителиальная WPE1-NA22, BPH-1, андроген-зависимая LNCaP и кастрационно-резистентная VCaP — все экспрессировали GNRHR1 и GNRHR2, и дегареликс снижал их жизнеспособность, повышая при этом каспазу-3/7, каспазу-9 и, в некоторых линиях, каспазу-8; транскрипционное профилирование указало на вовлечение сигнальных путей MAPK и рецепторов, сопряжённых с G-белком (Sakai 2015). Эффект был специфичен для антагониста: лейпролид и гозерелин в концентрациях до 100 мкМ не меняли жизнеспособность, а клетки PC-3 вообще не отвечали на дегареликс.
Разница с агонистом внутри бляшек
- У мышей с атеросклерозом рецептор внутри бляшек несли почти исключительно T-лимфоциты.
- Четыре недели агониста лейпролида превращали исходно стабильные бляшки в бляшки с омертвевшим ядром.
- На дегареликсе такого не происходило, и только он значимо снижал тестостерон к двум неделям.
- Размер бляшек, коллаген, гладкие мышцы и цитокины крови между группами не различались.
▸Научная формулировка
Рецепторы GnRH на T-лимфоцитах атеросклеротических бляшек
У мышей с нокаутом ApoE и сформировавшимся атеросклерозом почти все GnRH-рецептор-положительные клетки внутри бляшек были CD3-положительными T-лимфоцитами. Четыре недели введения агониста лейпролида приводили к образованию некротических ядер в исходно стабильных бляшках — медиана 11,0% площади бляшки против 0,6% в контроле и 0,2% при введении дегареликса, наряду с накоплением макрофагов; дегареликс не вызывал ни того, ни другого (Knutsson 2016). Размер бляшек, содержание коллагена и гладкомышечных клеток, уровень MMP-9 и плазменных цитокинов между группами не различались, и только дегареликс значимо снижал тестостерон через 2 недели.
Раздел 03
Биологические пути
- Конкурентная блокада рецептора GnRHДегареликс конкурентно занимает гипофизарный рецептор GnRH, избегая всплеска, вызываемого агонистами; к 3 дню тестостерон падал до ≤0,5 нг/мл примерно у 96% пациентов против ни одного на лейпролиде.
- Длительное депо-удержание рецептораСтруктурные изменения для водородных связей продлевают действие независимо от активности рецептора in vitro; однократная подкожная доза подавляла тестостерон у крыс 57 дней за счет депо медленного высвобождения.
- Рецепторы GnRH в клетках опухоли простатыЛинии эпителиальных, стромальных и раковых клеток простаты экспрессируют рецепторы GnRH; Дегареликс снижал их жизнеспособность и повышал каспазу-3/7, каспазу-9 и каспазу-8, в отличие от лейпролида или гозерелина.
- Рецепторы GnRH на T-лимфоцитах бляшекУ мышей с атеросклерозом GnRH-рецептор-положительные клетки бляшек были в основном CD3-позитивными T-лимфоцитами; агонист лейпролид расширял некротическое ядро бляшек, антагонист Дегареликс этого не делал.
Раздел 04
Информация о дозировке
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-4APhe-D-4APhe-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Подкожно — режим по инструкции | Инструкции FDA и EMA, распространённый рак простаты | 240 мг в начале, двумя инъекциями по 120 мг, затем 80 мг каждые 28 дней — примерно 2,7–3,4 мг/кг однократно и 0,9–1,1 мг/кг в месяц при 70–90 кг | Врач разводит флаконы фиксированной дозировки и вводит препарат в живот; ничего не подбирают. Смысл дозы — кастрация, тестостерон ниже 0,5 нг/мл. |
| Подкожно — фаза 3 против лейпрорелина | 12-месячное рандомизированное исследование, 610 мужчин | 240 и затем 80 мг в месяц, 240 и затем 160 мг, либо лейпрорелин; тестостерон 0,5 нг/мл или ниже с 28-го по 364-й день у 97,2 %, 98,3 %, 96,4 % | Удвоение поддерживающей дозы не дало ничего измеримого, а мерили уровень гормона, а не выживаемость. Реакции в месте укола: 35 % против менее 1 %. |
| Подкожно — фаза 2, подбор дозы | 189 мужчин, один год, Северная Америка | Старт 200 или 240 мг, затем 80, 120 или 160 мг в месяц. К третьему дню тестостерон был 0,5 нг/мл или ниже у 88 % на 200 мг и 92 % на 240 мг | Отсюда и взяты зарегистрированные числа: стартовую дозу выбрали по скорости, а 80 мг — потому что этого хватало для супрессии, и ни одну — по самочувствию. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы
Раздел 06
Стабильность и хранение
Лиофилизированный материал
Поставляется в виде лиофилизированного порошка и хранится при 25 °C (контролируемая комнатная температура); отдельное холодильное хранение для этого препарата не описано. Разводят только прилагаемым в комплекте растворителем.
После растворения
Готовый раствор не предназначен для хранения: его вводят в течение 1 часа после смешивания с растворителем. Данных о более длительной стабильности раствора нет, поэтому остаток за пределами этого окна не хранят.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
Побочные эффекты дегареликса — от частых реакций в месте инъекции и гормональных изменений до долгосрочных классовых эффектов андрогенной депривации.
Реакции в месте инъекции
Это самый частый и характерный побочный эффект, он отмечается у 40% пациентов в виде боли, отёка или покраснения (эритемы).
Другие частые эффекты
Приливы отмечаются у 26% пациентов. Также возможны увеличение массы тела, утомляемость и повышение печёночных ферментов.
Долгосрочные эффекты андрогенной депривации
Длительный приём связан с потерей костной плотности и метаболическим синдромом. Это классовые эффекты андрогенной депривации, общие для всего класса препаратов, а не особенность именно дегареликса.
Раздел 08
Регуляторный статус
FDA / США
Одобрен в 2008 году как Firmagon
Firmagon — антагонист GnRH, показанный для андроген-депривационной терапии распространённого рака предстательной железы; вводится в виде рецептурной подкожной инъекции.
EMA / Европа
Одобрен по тому же показанию
Firmagon имеет регистрацию в ЕС для распространённого гормонозависимого рака предстательной железы и применяется на тех же рецептурных условиях, что и в США.
WADA
Не запрещён — антагонисты исключены
Раздел S2.2.1 WADA запрещает GnRH и его агонисты, поскольку они повышают тестостерон у мужчин. Дегареликс — антагонист GnRH, который, наоборот, снижает тестостерон — противоположная фармакология — и нигде не упоминается в Запрещённом списке 2026 года.
Регуляторный статус различается по странам и меняется со временем. Онкологическое применение под наблюдением врача — это не то же самое, что бесконтрольное или off-label использование; сверяйтесь с актуальными правилами своего регулятора.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]GnRH antagonists: a new generation of long acting analogues incorporating p-ureido-phenylalanines at positions 5 and 6Jiang G, Stalewski J, Galyean R, et al. · Journal of Medicinal Chemistry · 2001
- [2]Pharmacological profile of a new, potent, and long-acting gonadotropin-releasing hormone antagonist: degarelixBroqua P, Riviere PJ, Conn PM, et al. · Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics · 2002
- [3]The dosing solution influence on the pharmacokinetics of degarelix, a new GnRH antagonist, after s.c. administration to beagle dogsAgerso H, Koechling W, Knutsson M, et al. · European Journal of Pharmaceutical Sciences · 2003
- [4]The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancerKlotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, et al. · BJU International · 2008
- [5]In search of the molecular mechanisms mediating the inhibitory effect of the GnRH antagonist degarelix on human prostate cell growthSakai M, Martinez-Arguelles DB, Patterson NH, et al. · PLoS ONE · 2015
- [6]Treatment with a GnRH receptor agonist, but not the GnRH receptor antagonist degarelix, induces atherosclerotic plaque instability in ApoE-/- miceKnutsson A, Hsiung S, Celik S, et al. · Scientific Reports · 2016
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
Агонист ГнРГ, такой как лейпрорелин, сначала стимулирует гипофиз, прежде чем подавить его, вызывая первоначальный всплеск тестостерона; дегареликс блокирует рецептор ГнРГ напрямую с первой же дозы, поэтому такого всплеска не возникает. В прямом сравнительном исследовании тестостерон снизился до кастрационного уровня (≤0,5 нг/мл) примерно у 96% мужчин на дегареликсе к 3-му дню, тогда как ни у одного мужчины на лейпрорелине этого не произошло к тому же моменту — это важно, потому что всплеск тестостерона может усугубить симптомы опухоли, сдавление спинного мозга или обструкцию мочевыводящих путей.
Дегареликс одобрен FDA (под названием Фирмагон, 2008) при распространённом раке предстательной железы, где он подавляет тестостерон до кастрационного уровня. Его также изучали, но не одобрили, при гормон-чувствительном раке молочной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Одобренная схема — 240 мг в начале, вводимые как две инъекции по 120 мг, затем 80 мг каждые 28 дней — фиксированные флаконы, разводимые и вводимые врачом, без индивидуальной коррекции. В исследовании фазы 3, установившем эту дозу, удвоение ежемесячной поддерживающей дозы (160 мг против 80 мг) не дало измеримой дополнительной пользы; исследование отслеживало подавление тестостерона, а не выживаемость.
Реакции в месте инъекции — боль, отёк, покраснение — безусловно, самый частый и отличительный эффект, зафиксированный примерно у 40% пациентов против менее 1% на препарате сравнения в одном исследовании. Приливы возникают примерно у 26%, наряду с прибавкой веса, утомляемостью и повышением печёночных ферментов; при более длительном применении появляются снижение плотности костной ткани и метаболические изменения — это общие эффекты класса андрогенной депривации, а не специфичные именно для дегареликса.
Быстро — это заложено в его механизме: в ключевом сравнительном исследовании около 96% мужчин достигли кастрационного уровня тестостерона (≤0,5 нг/мл) в течение 3 дней после первой дозы, а 88–92% сделали это к 3-му дню при дозах фазы 2 по подбору дозы, которые привели к одобренной схеме. Именно эта скорость, а не более высокая долгосрочная степень подавления, служит главным отличием дегареликса от агонистов ГнРГ.
Дегареликс поставляется в виде лиофилизированного порошка, хранящегося при 25°C (контролируемая комнатная температура); хранение в холодильнике для неразведённого препарата не предусмотрено. После разведения прилагаемым в наборе растворителем его вводят в течение 1 часа — данных о длительном хранении разведённого раствора не существует.
Нет — рассмотренные материалы указывают, что дегареликс не запрещён WADA, исходя из его медицинского применения при лечении рака.