Section 01
À quoi il sert
Cancer de la prostate
Le dégarélix (vendu sous le nom Firmagon) est approuvé depuis 2008 contre le cancer de la prostate avancé. Il abaisse la testostérone à un niveau très bas chez 96% des patients dès le jour 3, plus vite que les traitements précédents.
▸Formulation clinique
Approuvé par la FDA sous le nom de Firmagon (2008). Atteint un taux de testostérone de castration (< 50 ng/dL) chez 96 % des patients dès le jour 3 — plus rapidement que les agonistes de la GnRH.
Cancer du sein
Le dégarélix est étudié comme alternative possible à d'autres traitements hormonaux dans le cancer du sein hormonosensible, afin de freiner la croissance tumorale et prévenir les rechutes en abaissant les hormones.
▸Formulation clinique
Étudié pour le cancer du sein hormonosensible comme alternative aux agonistes de la GnRH.
Hypertrophie de la prostate
Le dégarélix est étudié dans l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) et les troubles urinaires associés, afin de soulager sensiblement les symptômes grâce à un abaissement ciblé et durable des niveaux hormonaux.
▸Formulation clinique
Recherche sur l'HBP et les symptômes des voies urinaires basses.
Section 02
Mécanisme d'action
Couper le signal qui commande la testostérone
- Le dégarélix occupe le récepteur hypophysaire du signal de libération hormonale sans la stimulation initiale que provoque un agoniste.
- Chez le rat, des injections uniques ont réduit deux hormones de façon dose-dépendante, les doses plus élevées maintenant la suppression jusqu'à sept jours.
- Chez le singe, une seule dose a maintenu les deux hormones totalement supprimées au-delà de quarante jours.
- Chez des hommes atteints de cancer de la prostate, environ 96 % ont atteint une testostérone très basse au troisième jour, contre aucun sous leuprolide.
▸Formulation clinique
Blocage compétitif du récepteur GnRH des gonadotropes hypophysaires
Le dégarélix occupe de façon compétitive le récepteur de la GnRH hypophysaire, si bien que la production des gonadotropes chute sans la stimulation transitoire du récepteur que produit un agoniste. Chez le rat, des doses sous-cutanées uniques de 0,3–10 µg/kg ont supprimé la LH et la testostérone plasmatiques de façon dose-dépendante, et 12,5, 50 ou 200 µg/kg ont maintenu une suppression significative de la LH pendant 1, 2 et 7 jours respectivement ; chez les primates, une dose unique de 2 mg/kg a maintenu la LH et la testostérone plasmatiques complètement supprimées au-delà de 40 jours (Broqua 2002). Chez les hommes atteints de cancer de la prostate, la signature est la rapidité : au jour 3, la testostérone était ≤0,5 ng/mL chez environ 96% des patients sous dégarélix et chez aucun de ceux du bras leuproréline (Klotz 2008).
Pourquoi une injection dure des semaines
- La molécule porte des groupes chimiques conçus pour augmenter les liaisons à l'intérieur des molécules et entre elles.
- Dans cette série chimique, la force de liaison au récepteur en laboratoire ne prédisait pas la durée de l'effet.
- Une seule injection sous la peau a supprimé la testostérone chez des rats intacts pendant 57 jours.
- Chez des chiens beagle, le site d'injection agit comme un réservoir à libération lente, avec une demi-vie d'absorption proche de onze jours.
▸Formulation clinique
Occupation prolongée du récepteur depuis un dépôt sous-cutané
La durée d'action est autant une propriété de la formulation qu'une propriété du récepteur. Le dégarélix porte des p-uréido-phénylalanines aux positions 5 et 6, des groupes urée et carbamoyle conçus pour augmenter les liaisons hydrogène intra- et intermoléculaires ; à travers cette série, aucune corrélation n'a été trouvée entre la puissance réceptorielle in vitro et la durée d'action, et une dose sous-cutanée unique de 2 mg/kg a supprimé la testostérone chez des rats intacts pendant 57 jours (Jiang 2001). Chez le chien beagle, le site d'injection se comporte comme un dépôt à entrée lente d'ordre un, avec une demi-vie d'absorption proche de 11 jours, et une fraction absorbée diminuant approximativement de moitié lorsque la solution injectée passait de 1,25 à 40 mg/mL (Agerso 2003).
Le même récepteur présent dans la prostate
- Cinq lignées de cellules prostatiques humaines portaient toutes les deux formes du récepteur du signal hormonal.
- Le dégarélix a réduit la survie dans chaque lignée et augmenté l'activité des enzymes de suicide cellulaire.
- Deux médicaments agonistes ont laissé la survie inchangée même à concentration élevée, ce qui montre un effet spécifique à l'antagoniste.
- Une lignée prostatique n'a répondu au dégarélix d'aucune façon.
▸Formulation clinique
Récepteurs GnRH dans l'épithélium et le stroma prostatiques
Les récepteurs de la GnRH ne sont pas confinés à l'hypophyse. Des lignées prostatiques humaines — le stroma WPMY-1, l'épithélium WPE1-NA22, BPH-1, la lignée androgéno-dépendante LNCaP et la lignée résistante à la castration VCaP — exprimaient toutes GNRHR1 et GNRHR2, et le dégarélix a réduit la viabilité de chacune tout en augmentant les caspases-3/7, la caspase-9 et, dans certaines lignées, la caspase-8 ; le profilage transcriptionnel a impliqué la signalisation MAPK et celle des récepteurs couplés aux protéines G (Sakai 2015). L'effet était spécifique à l'antagoniste : la leuproréline et la goséréline jusqu'à 100 µM ont laissé la viabilité inchangée, et les cellules PC-3 n'ont pas répondu du tout au dégarélix.
Des cellules immunitaires dans les plaques artérielles
- Chez des souris avec des plaques artérielles établies, presque toutes les cellules porteuses du récepteur à l'intérieur des plaques étaient des lymphocytes T.
- Quatre semaines d'un médicament agoniste ont produit des noyaux nécrotiques dans des plaques par ailleurs stables, avec un rassemblement de cellules nettoyeuses.
- Le dégarélix n'a produit ni ces noyaux nécrotiques ni cette accumulation cellulaire.
- La taille des plaques, la teneur en collagène et les marqueurs sanguins d'inflammation ne différaient pas entre les groupes.
▸Formulation clinique
Récepteurs GnRH sur les lymphocytes T de la plaque
Chez des souris knock-out pour ApoE présentant une athérosclérose établie, presque toutes les cellules positives pour le récepteur de la GnRH à l'intérieur des plaques étaient des lymphocytes T CD3-positifs. Quatre semaines de l'agoniste leuproréline ont produit des noyaux nécrotiques dans des plaques par ailleurs stables, une médiane de 11,0% de la surface de la plaque contre 0,6% chez les témoins et 0,2% avec le dégarélix, accompagnés d'une accumulation de macrophages ; le dégarélix n'a produit ni l'un ni l'autre (Knutsson 2016). La taille des plaques, le contenu en collagène et en muscle lisse, MMP-9 et les cytokines plasmatiques ne différaient pas entre les groupes, et seul le dégarélix a significativement abaissé la testostérone à 2 semaines.
Section 03
Voies biologiques
- Blocage compétitif du récepteur de la GnRHLe dégarélix occupe de façon compétitive le récepteur hypophysaire de la GnRH, évitant la poussée transitoire causée par un agoniste ; au jour 3, la testostérone est tombée à ≤0,5 ng/mL chez environ 96% des patients, contre aucun sous leuprolide.
- Occupation prolongée du récepteur en dépôtDes modifications structurelles conçues pour la liaison hydrogène prolongent l'action indépendamment de la puissance réceptorielle in vitro ; une seule dose sous-cutanée a supprimé la testostérone chez le rat pendant 57 jours via un dépôt à libération lente.
- Récepteurs GnRH tumoraux prostatiquesLes lignées cellulaires épithéliales, stromales et cancéreuses prostatiques expriment directement des récepteurs de la GnRH ; le dégarélix a réduit leur viabilité et augmenté les caspases-3/7, -9 et -8, contrairement au leuprolide ou à la goséréline.
- Récepteurs GnRH des lymphocytes T des plaquesChez des souris athérosclérotiques, les cellules positives au récepteur de la GnRH dans les plaques étaient surtout des lymphocytes T CD3-positifs ; l'agoniste leuprolide a élargi les cœurs nécrotiques des plaques, contrairement au dégarélix, un antagoniste.
Section 04
Informations de dosage
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-4APhe-D-4APhe-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2| Voie / système | Contexte | Plage étudiée | Limite |
|---|---|---|---|
| Sous-cutanée — schéma de la notice | Notices FDA et EMA, cancer de la prostate avancé | 240 mg au départ en deux injections de 120 mg, puis 80 mg tous les 28 jours — environ 2,7–3,4 mg/kg une fois puis 0,9–1,1 mg/kg par mois à 70–90 kg | Un soignant reconstitue des flacons de dosage fixe et injecte dans l'abdomen ; rien ne s'ajuste. La dose sert à castrer : testostérone sous 0,5 ng/ml. |
| Sous-cutanée — phase 3 contre la leuproréline | Essai randomisé de 12 mois, 610 hommes | 240 puis 80 mg par mois, 240 puis 160 mg, ou la leuproréline ; testostérone à 0,5 ng/ml ou moins du jour 28 au jour 364 chez 97,2 %, 98,3 %, 96,4 % | Doubler la dose d'entretien n'a rien apporté de mesurable, et l'on mesurait une concentration hormonale, pas la survie. Réactions au point d'injection : 35 % contre moins de 1 %. |
| Sous-cutanée — phase 2, recherche de dose | 189 hommes, un an, Amérique du Nord | Départ à 200 ou 240 mg, puis 80, 120 ou 160 mg par mois. Au jour 3, la testostérone était à 0,5 ng/ml ou moins chez 88 % à 200 mg et 92 % à 240 mg | C'est de là que viennent les chiffres commercialisés : la dose de charge choisie pour la rapidité, les 80 mg parce qu'ils tenaient ; aucune sur le ressenti. |
Résultats
Niveau de remplissage de la seringue (seringue 100u)
Définissez des valeurs pour : Dose recommandée par kg.
Usage recherche uniquement. Ces informations sont à des fins éducatives et de recherche uniquement. Non destinées à un avis médical ou à l'automédication.
Section 05
Protocoles
Aucun protocole incluant ce peptide pour le moment. Parcourir tous les protocoles
Section 06
Stabilité et conservation
Matériel lyophilisé
Fourni sous forme de poudre lyophilisée et conservé à 25 °C (température ambiante contrôlée) ; aucun stockage réfrigéré n'est décrit pour ce produit. Il est reconstitué uniquement avec le diluant fourni dans le kit.
Après reconstitution
La solution reconstituée n'est pas destinée à être conservée : elle est administrée dans l'heure suivant le mélange avec le diluant. Aucune donnée de stabilité prolongée n'est disponible pour la solution préparée, donc le reste n'est pas conservé au-delà de ce délai.
Section 07
Effets secondaires et précautions
Les effets secondaires du dégarélix vont de réactions fréquentes au site d'injection et d'effets hormonaux à des effets de classe à long terme liés à la privation androgénique.
Réactions au site d'injection
C'est l'effet indésirable le plus fréquent et le plus distinctif, présent chez 40 % des patients sous forme de douleur, de gonflement ou de rougeur (érythème).
Autres effets fréquents
Des bouffées de chaleur apparaissent chez 26 % des patients. Une prise de poids, de la fatigue et une élévation des enzymes hépatiques peuvent aussi survenir.
Effets à long terme de la privation androgénique
Un usage prolongé est associé à une perte de densité osseuse et à un syndrome métabolique. Ce sont des effets de classe de la privation androgénique, communs à toute la classe de médicaments et non propres au dégarélix.
Section 08
Statut réglementaire
FDA / États-Unis
Approuvé en 2008 sous le nom de Firmagon
Firmagon est un antagoniste de la GnRH indiqué dans le traitement par suppression androgénique du cancer de la prostate avancé, administré en injection sous-cutanée sur ordonnance.
EMA / Europe
Approuvé pour la même indication
Firmagon dispose d'une autorisation de mise sur le marché dans l'UE pour le cancer de la prostate avancé et hormonodépendant, administré dans les mêmes conditions de prescription qu'aux États-Unis.
AMA / WADA
Non interdit — les antagonistes sont exclus
La section S2.2.1 de l'AMA interdit la GnRH et ses agonistes car ils augmentent la testostérone chez l'homme. Le dégarélix est un antagoniste de la GnRH qui, au contraire, abaisse la testostérone — une pharmacologie opposée — et ne figure nulle part sur la Liste des interdictions 2026.
Le statut réglementaire diffère selon les pays et évolue dans le temps. Un usage oncologique sous supervision médicale n'équivaut pas à un usage non supervisé ou hors AMM — vérifiez les règles actuelles de votre propre autorité.
Section 09
Études de recherche
- [1]GnRH antagonists: a new generation of long acting analogues incorporating p-ureido-phenylalanines at positions 5 and 6Jiang G, Stalewski J, Galyean R, et al. · Journal of Medicinal Chemistry · 2001
- [2]Pharmacological profile of a new, potent, and long-acting gonadotropin-releasing hormone antagonist: degarelixBroqua P, Riviere PJ, Conn PM, et al. · Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics · 2002
- [3]The dosing solution influence on the pharmacokinetics of degarelix, a new GnRH antagonist, after s.c. administration to beagle dogsAgerso H, Koechling W, Knutsson M, et al. · European Journal of Pharmaceutical Sciences · 2003
- [4]The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancerKlotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, et al. · BJU International · 2008
- [5]In search of the molecular mechanisms mediating the inhibitory effect of the GnRH antagonist degarelix on human prostate cell growthSakai M, Martinez-Arguelles DB, Patterson NH, et al. · PLoS ONE · 2015
- [6]Treatment with a GnRH receptor agonist, but not the GnRH receptor antagonist degarelix, induces atherosclerotic plaque instability in ApoE-/- miceKnutsson A, Hsiung S, Celik S, et al. · Scientific Reports · 2016
Section 10
Questions fréquentes
Un agoniste de la GnRH comme la leuproréline stimule d'abord l'hypophyse avant de la désensibiliser, provoquant un pic initial de testostérone ; le degarelix bloque directement le récepteur de la GnRH dès la première dose, sans ce pic. Dans un essai comparatif direct, la testostérone était tombée à des niveaux de castration (≤ 0,5 ng/mL) chez environ 96 % des hommes sous degarelix au jour 3, contre aucun des hommes sous leuproréline à ce stade — un point pertinent car un pic de testostérone peut aggraver les symptômes tumoraux, une compression de la moelle épinière ou une obstruction urinaire.
Le degarelix est approuvé par la FDA (sous le nom Firmagon, 2008) pour le cancer de la prostate avancé, où il abaisse la testostérone à des niveaux de castration. Il a également été étudié, mais non approuvé, pour le cancer du sein hormonosensible et pour l'hyperplasie bénigne de la prostate.
Le schéma approuvé est de 240 mg au départ, administrés en deux injections de 120 mg, puis 80 mg tous les 28 jours par la suite — des flacons à dose fixe, préparés et injectés par un clinicien, sans ajustement individuel. Dans l'essai de phase 3 qui a établi cette dose, doubler la dose mensuelle d'entretien (160 mg contre 80 mg) n'a produit aucun bénéfice supplémentaire mesurable ; l'essai suivait la suppression de la testostérone, pas la survie.
Les réactions au site d'injection — douleur, gonflement, rougeur — sont de loin l'effet le plus fréquent et le plus distinctif, rapporté chez environ 40 % des patients contre moins de 1 % avec un médicament comparateur dans un essai. Des bouffées de chaleur surviennent chez environ 26 %, avec une prise de poids, de la fatigue et une élévation des enzymes hépatiques ; avec un usage plus long apparaissent une perte de densité osseuse et des changements métaboliques, des effets de classe liés à la privation androgénique en général plutôt que spécifiques au degarelix.
Rapidement, par conception : dans l'essai comparatif pivot, environ 96 % des hommes ont atteint des niveaux de testostérone de castration (≤ 0,5 ng/mL) dans les 3 jours suivant la première dose, et 88 à 92 % l'ont atteint au jour 3 sur l'ensemble des doses de phase 2 ayant servi à établir le schéma approuvé. Cette rapidité, plutôt qu'un taux de suppression supérieur à long terme, est la principale différence du degarelix par rapport aux agonistes de la GnRH.
Le degarelix est fourni sous forme de poudre lyophilisée conservée à 25 °C (température ambiante contrôlée) ; aucune conservation réfrigérée n'est décrite pour le produit non reconstitué. Une fois reconstitué avec le diluant fourni dans le kit, il est administré dans l'heure — aucune donnée de conservation prolongée n'existe pour la solution reconstituée.
Non — la documentation examinée indique que le degarelix n'est pas interdit par l'AMA, en raison de son usage médical dans le traitement du cancer.