Puredutide

Puredutide ist ein dualer GLP-1/Glucagon-Rezeptoragonist in der Erprobungsphase, entwickelt von Eli Lilly. Im Gegensatz zu Tirzepatid, das auf GIP/GLP-1 abzielt, kombiniert Puredutide den GLP-1-Rezeptoragonismus mit Glucagonrezeptoragonismus und zielt darauf ab, den Energieverbrauch durch die thermogenen und lipolytischen Wirkungen des Glucagons zu steigern, während gleichzeitig die GLP-1-vermittelte Appetitunterdrückung und Blutzuckerkontrolle gewährleistet wird. Die Glucagonkomponente unterscheidet Puredutide von reinen GLP-1RA, indem sie die hepatische Fettoxidation fördert, den Energieverbrauch steigert und den Aminosäurekatabolismus verstärkt. Dieser duale Mechanismus adressiert sowohl die Energieaufnahme (GLP-1) als auch den Energieverbrauch (Glucagon), ähnlich dem Ansatz von Retatrutid, jedoch ohne die GIP-Komponente. Puredutide befindet sich in der klinischen Entwicklungsphase 2 für Adipositas und MASH/NASH.

Puredutide aktiviert sowohl den GLP-1R als auch den GCGR. Der GLP-1R-Agonismus bewirkt eine glukoseabhängige Insulinsekretion, Appetitunterdrückung und verzögerte Magenentleerung. Der GCGR-Agonismus verstärkt die hepatische Fettoxidation, erhöht den Energieverbrauch durch Thermogenese und fördert die Lipolyse. Das Gleichgewicht zwischen diesen Agonismen ist sorgfältig abgestimmt, um den metabolischen Nutzen zu maximieren und gleichzeitig eine Hyperglykämie zu verhindern.

Adipositas Phase-2-Studien laufen. Zielt auf den dualen Energiebilanz-Mechanismus ab. MASH/NASH Die glucagonvermittelte hepatische Fettreduktion kombiniert mit den antiinflammatorischen Effekten des GLP-1 macht es zu einem vielversprechenden NASH-Kandidaten. Typ-2-Diabetes Wird unter sorgfältiger Überwachung der glykämischen Balance zwischen den GLP-1-Effekten (Glukosesenkung) und den Glucagoneffekten (Glukoseerhöhung) untersucht.

GLP-1R/cAMP für Appetit und Insulin. GCGR/cAMP/PKA für die hepatische Lipidoxidation und den Energieverbrauch. AMPK-Aktivierung. FGF21-Hochregulation über die Glucagonsignalgebung.

Gastrointestinale Effekte (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) werden aufgrund des GLP-1R-Agonismus erwartet. Potenzial für Hyperglykämie durch die Glucagonkomponente, obwohl durch GLP-1-Effekte ausgeglichen. Das vollständige Sicherheitsprofil steht bis zum Abschluss der klinischen Studien aus.

Erprobungssubstanz. Einmal wöchentliche subkutane Injektion in klinischen Studien. Stabilitätsdaten sind nicht öffentlich verfügbar.

Erprobungsphase — klinische Phase-2-Studien. Von keiner Zulassungsbehörde genehmigt. Frühe Entwicklungsphase bei Eli Lilly.