Oxytocin в сравнении с альтернативами

Окситоцин и вазопрессин (аргинин-вазопрессин, AVP) относятся к числу наиболее древних и консервативных сигнальных молекул в биологии позвоночных: их гомологи обнаружены у видов, охватывающих более 700 миллионов лет эволюции. Отличаясь лишь в двух аминокислотных позициях, несмотря на разошедшиеся физиологические специализации, эти нонапептиды дают яркий пример того, как незначительные структурные изменения пептида могут приводить к глубоко различным биологическим результатам. Их сравнительный анализ необходим для понимания нейробиологических основ сексуального поведения, парного связывания и социального познания.

Структурное сходство и рецепторы

Структурное сходство между окситоцином (Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2) и вазопрессином (Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2) поразительно: различия наблюдаются только в позиции 3 (изолейцин против фенилаланина) и позиции 8 (лейцин против аргинина). Оба пептида разделяют циклическую структуру, образованную дисульфидной связью между цистеинами в позициях 1 и 6. Несмотря на эту почти-идентичность, два пептида демонстрируют предпочтительное связывание с разными семействами рецепторов. Окситоцин преимущественно активирует рецептор окситоцина (OXTR), тогда как вазопрессин преимущественно активирует три подтипа рецепторов: V1a (AVPR1A), V1b (AVPR1B) и V2 (AVPR2). Однако между этими двумя системами существует значительная перекрёстная реактивность: окситоцин способен активировать рецепторы вазопрессина (особенно V1a), а вазопрессин способен слабо активировать OXTR. Эта перекрёстная реактивность означает, что биологические эффекты каждого из пептидов могут включать активацию рецепторной системы другого, что усложняет интерпретацию экспериментальных результатов.

Пути рецепторной сигнализации

Пути рецепторной сигнализации различаются существенным образом. OXTR и рецепторы вазопрессина V1a и V1b сопряжены с Gq-белками и передают сигнал через фосфолипазу C, IP3, DAG, внутриклеточный кальций и протеинкиназу C. Рецептор вазопрессина V2, напротив, сопряжён с Gs-белком и передаёт сигнал через аденилатциклазу, цАМФ и протеинкиназу A. Именно этот путь V2 опосредует хорошо известную антидиуретическую функцию вазопрессина через перемещение аквапорина-2 в собирательных трубочках почек. Общее сопряжение OXTR, V1a и V1b с Gq-белками означает, что поведенческие эффекты окситоцина и вазопрессина часто задействуют схожие внутриклеточные сигнальные каскады, но в разных популяциях нейронов и областях мозга, что приводит к различным поведенческим результатам.

Половые различия в связывании

Роли окситоцина и вазопрессина в сексуальном поведении демонстрируют как взаимодополняемость, так и зависимую от пола специализацию. Исследования — в частности, знаковые работы Ларри Янга и Томаса Инзела на луговых полёвках — показали, что окситоцин более критичен для женско-типичного связывания и сексуального поведения, тогда как вазопрессин более важен для мужско-типичного связывания, сексуального возбуждения и территориального поведения. У луговых полёвок (Microtus ochrogaster), одного из немногих моногамных видов млекопитающих, блокада рецепторов окситоцина в прилежащем ядре не позволяет самкам формировать предпочтение партнёра после спаривания, тогда как блокада рецепторов V1a в вентральном паллидуме не позволяет самцам формировать предпочтение партнёра. Эти данные легли в основу схемы «окситоцин для самок, вазопрессин для самцов», хотя последующие исследования показали, что реальная картина сложнее и оба пептида вносят вклад в связывание и сексуальную функцию у обоих полов.

Сексуальное возбуждение и функция

В контексте сексуального возбуждения и функции окситоцин и вазопрессин играют взаимодополняющие роли. Окситоцин заметно вовлечён в сексуальное возбуждение, генитальное набухание и оргазм у обоих полов. Уровень окситоцина в плазме повышается во время возбуждения и достигает пика при оргазме, а центральное высвобождение окситоцина из паравентрикулярного ядра активирует спинальные пути, увеличивающие приток крови к гениталиям через NO-опосредованную вазодилатацию. Вазопрессин, хотя также высвобождается во время сексуальной активности, по-видимому, более вовлечён в мотивационные и агрессивные компоненты мужского сексуального поведения. Вазопрессин усиливает сексуальное возбуждение и результативность у самцов отчасти через опосредованные V1a эффекты на вегетативную функцию, а отчасти через влияние на дофаминергическую систему вознаграждения. У самцов вазопрессин способствует не только сексуальной мотивации, но и охране партнёра, территориальной агрессии и защитному поведению, связанным с поддержанием парной связи.

Генетика парного связывания

Функции парного связывания этих двух пептидов представляют собой одно из наиболее знаменитых открытий в поведенческой нейроэндокринологии. У моногамных луговых полёвок плотность и распределение рецепторов V1a в вентральном паллидуме (области мозга, связанной с вознаграждением) предсказывают силу формирования предпочтения партнёра у самцов. Генетические вариации промоторной области гена AVPR1A, влияющие на характер экспрессии рецепторов V1a, коррелируют с индивидуальными различиями в поведении парного связывания как у полёвок, так и у людей. У людей полиморфизм гена AVPR1A (повтор RS3) был связан с показателями качества отношений, семейным положением и партнёрским связыванием, хотя эти ассоциации имеют скромный размер эффекта. Аналогичным образом полиморфизмы гена OXTR были связаны с вариациями эмпатии, социальной чувствительности и качества отношений в исследованиях на людях.

Эффекты интраназального введения

Исследования интраназального введения выявляют зависимые от пола и контекста различия в том, как эти пептиды модулируют социальное и сексуальное поведение. Интраназальный окситоцин (как правило, 24 МЕ) усиливает позитивные социальные оценки и доверие в кооперативных контекстах, но может усиливать враждебность к чужим группам в конкурентных контекстах. Интраназальный вазопрессин (как правило, 20–40 МЕ) склонен повышать бдительность к угрозе, социальное распознавание потенциальных соперников и агрессивную мотивацию, особенно у мужчин. У женщин интраназальный вазопрессин производит эффекты, более схожие с эффектами окситоцина, что, вероятно, отражает перекрёстную реактивность с OXTR и влияние гонадного стероидного окружения на экспрессию рецепторов и сигнализацию.

Клинические следствия

Клинические следствия сравнения окситоцина и вазопрессина распространяются на понимание сексуальной дисфункции, социальных дефицитов при психиатрических состояниях и нарушений связывания и привязанности. Состояния, характеризующиеся нарушенным социальным связыванием (расстройство аутистического спектра, социальная тревожность, расстройства привязанности), могут быть связаны с дисрегуляцией обеих систем. Зависимая от пола специализация этих пептидов может частично объяснять половые различия в распространённости и проявлениях социально-эмоциональных расстройств. Перекрёстная реактивность между системами также имеет фармакологические следствия: разработка селективных агонистов и антагонистов OXTR или V1a, избегающих перекрёстных рецепторных эффектов, остаётся сложной задачей в разработке лекарств.

Значение для исследований сексуального здоровья

Для исследователей, изучающих сексуальное здоровье, ось окситоцин–вазопрессин даёт основу для понимания того, как партнёрское связывание, сексуальное возбуждение и репродуктивная физиология координируются на нейробиологическом уровне. Взаимодополняющие роли этих пептидов — с окситоцином, подчёркивающим заботливые и аффилиативные аспекты, и вазопрессином, подчёркивающим мотивационные и территориальные аспекты, — вероятно, отражают эволюционное давление, сформировавшее разные, но взаимодополняющие поведенческие стратегии успешного размножения и выживания потомства у социальных видов.