Раздел 01
Применение
Задержка роста у детей
Гормон роста одобрен при его дефиците у детей, синдроме Тёрнера, синдроме Прадера-Вилли, задержке роста при рождении, необъяснённой низкорослости, синдроме Нунан и нехватке гена SHOX — это генетические и врождённые причины низкого роста.
▸Научная формулировка
Одобрен FDA при дефиците гормона роста, синдроме Тёрнера, синдроме Прадера-Вилли, задержке внутриутробного развития (SGA), идиопатической низкорослости, синдроме Нунан и дефиците гена SHOX.
Нехватка гормона роста у взрослых
Гормон роста одобрен для взрослых с его дефицитом. У них отмечали улучшение состава тела, плотности костей, показателей риска для сердца и сосудов и качества жизни.
▸Научная формулировка
Одобрен FDA при дефиците гормона роста у взрослых, демонстрируя улучшение состава тела, плотности костей, сердечно-сосудистого профиля риска и качества жизни.
Замедление старения
Применение гормона роста при его возрастном снижении спорно. В исследовании TRIIM у здоровых мужчин, принимавших его с ДГЭА и метформином, отмечали восстановление тимуса и снижение биологического возраста по эпигенетическим маркерам.
▸Научная формулировка
Спорное применение при возрастном снижении уровня гормона роста. Исследование TRIIM продемонстрировало регенерацию тимуса и обращение эпигенетического возраста у здоровых мужчин, получавших гормон роста в сочетании с ДГЭА и метформином.
Истощение при СПИДе
Гормон роста (под названием Serostim) одобрен при истощении и потере веса, связанных с ВИЧ.
▸Научная формулировка
Одобрен FDA (Serostim) при истощении и кахексии, связанных с ВИЧ.
Раздел 02
Механизм действия
Рецептор уже собран и просто поворачивается
- Рецептор гормона роста сидит в мембране готовой парой ещё до прихода самого гормона.
- Связывание гормона перекручивает две части пары, и прикреплённые ферменты JAK2 включают друг друга.
- Позже белок SOCS2 гасит сигнал, отправляя рецептор на разрушение внутри клетки.
- Мыши, лишённые SOCS2, перерастают и имеют более длинные трубчатые кости.
▸Научная формулировка
Переориентация димера GHR и трансактивация JAK2
Рецептор GH — гомодимерный цитокиновый рецептор I класса из 638 аминокислот, который уже до прихода лиганда находится в мембране в виде преформированного димера. FRET по мотиву связывания JAK2, замена внеклеточных доменов на Jun-зиппер и докинг структур киназного и псевдокиназного доменов JAK2 показали, что связывание GH переключает пару трансмембранных спиралей из параллельной конфигурации в левозакрученную перекрёстную: мотивы Box1 расходятся, ингибирующий псевдокиназный домен приподнимается над киназным доменом партнёра, и два киназных домена спариваются и трансактивируются. Позднее SOCS2 прекращает сигнал через убиквитин-опосредованную деградацию, а мыши с нокаутом SOCS2 демонстрируют избыточный рост с удлинёнными трубчатыми костями.
Главная цепочка ведёт к фактору роста
- Включённый фермент метит рецептор, к нему цепляется белок STAT5 и уходит в ядро включать ген IGF1.
- Родственные белки тоже задействованы, но именно STAT5 отвечает за ростовые эффекты гормона.
- У людей с поломкой гена STAT5B рост резко задержан, а IGF-I низкий и не растёт на гормоне.
- У мышей выключение гена IGF1 только в печени обрушивает IGF-I в крови, но рост не укорачивает.
▸Научная формулировка
Сигнализация JAK2-STAT5 и транскрипция гена IGF1
Активированный JAK2 фосфорилирует тирозины внутриклеточного домена рецептора; STAT5 связывается с этим доменом, фосфорилируется JAK2, димеризуется и перемещается в ядро, запуская транскрипцию IGF1, тогда как SHP-1 и SHP-2 дефосфорилируют JAK2 и STAT-белки. STAT1 и STAT3 также служат субстратами JAK2 после действия GH, но именно STAT5 остаётся преобладающим транскрипционным фактором для пролиферативных эффектов, вызванных GH. Гомозиготные мутации STAT5B у человека вызывают тяжёлую постнатальную задержку роста при нормальном или повышенном GH и низких IGF-I, IGFBP-3 и ALS, которые не повышаются в ответ на стимуляцию GH, обычно с сопутствующей иммунной дисфункцией. Печень-специфичная делеция igf1 у мышей, напротив, резко снижает циркулирующий IGF-I без укорочения тела или длины бедренной кости.
Вторая цепочка в обход основной
- Помимо основного пути гормон роста включает киназы семейства SRC независимо от JAK2.
- Через эту ветвь растёт содержание кальция в клетке и запускается фосфорилирование ERK1/2.
- Сообщалось, что отдельный участок рецептора управляет этой ветвью отдельно от основной.
- Это наблюдения на клеточных линиях, а не измерения на целом организме.
▸Научная формулировка
JAK2-независимая сигнализация киназ семейства SRC и ERK
Наряду с путём JAK2, GH независимо от JAK2 активирует киназы семейства SRC, в частности LYN. LYN активирует PLC-gamma, высвобождая инозитолтрифосфат и диацилглицерол, повышая внутриклеточный кальций и активируя RasGRP1, что запускает Ras и фосфорилирование ERK1/2; рецептор также задействует ветвь PI3K/Akt. Сообщается, что вызванное агонистом конформационное изменение в петле F'G' рецептора регулирует этот выход Src/ERK отдельно от JAK2. Это наблюдения на клеточных линиях, а не измерения на целом организме.
Гонит жир в кровь и мешает инсулину
- В исследованиях на людях самый заметный эффект — усиленный распад жира и рост свободных жирных кислот.
- Гормон роста противодействует инсулину в печени и тканях через поток и захват этих кислот.
- Влияние на белок умеренное: синтез растёт, распад падает, меньше окисления аминокислот и мочевины.
- При голодании эффекты нарастают, а при нехватке гормона потери белка растут примерно на 50 процентов.
▸Научная формулировка
Липолиз и антагонизм инсулина как прямые метаболические эффекты
В исследованиях на людях наиболее выраженный метаболический эффект GH — заметное усиление липолиза и повышение уровня свободных жирных кислот, при этом GH действует как контррегуляторный гормон, противодействующий печёночному и периферическому действию инсулина за счёт сопутствующего потока и захвата свободных жирных кислот. Базальные эффекты на белковый обмен умеренны: усиливается синтез белка на уровне всего организма и мышц, снижается распад, уменьшается окисление аминокислот и образование мочевины в печени. Во время голодания эти эффекты усиливаются, а дефицит GH повышает потерю белка и образование мочевины примерно на 50%.
Влияет на удержание соли почками
- У крыс с хронически очень высоким уровнем гормона менялся ответ почек на мочегонные препараты.
- Росла активность натриевого насоса и менялось созревание частей натриевого канала в собирательных трубочках.
- В мышиной клеточной линии гормон включал ген этой части канала, а STAT5 садился на его переключатель.
- Блокатор рецептора гормона роста снимал этот транспортный ответ в тех же клетках.
▸Научная формулировка
Почечная обработка натрия через STAT5 и alpha-ENaC
У крыс при хроническом воздействии очень высоких доз GH снижался натрийурез, вызванный фуросемидом, и усиливался натрийурез, стимулированный амилоридом, с повышенной активностью Na+/K+-ATPазы и изменённым протеолитическим созреванием субъединиц эпителиального натриевого канала в корковых собирательных трубочках. В линии клеток собирательных трубочек мыши рецепторы GH и IGF-I передавали сигнал через JAK2/STAT5, ERK и AKT; GH индуцировал мРНК alpha-ENaC, было показано, что STAT5 связывается с элементом ответа в промоторе alpha-ENaC, а антагонист GHR блокировал транспортный ответ.
Раздел 03
Биологические пути
- Ось GHR/JAK2/STAT5b/IGF-1GH меняет конформацию димера GHR, транс-активируя JAK2, который фосфорилирует STAT5b; STAT5b димеризуется, входит в ядро и запускает транскрипцию гена IGF-1, позже подавляемую SOCS2.
- Ветвь пролиферации GHR/SRC/ERKНезависимо от JAK2 GH через SRC-киназу LYN запускает PLC-гамма, повышая кальций и активируя RasGRP1, что усиливает фосфорилирование Ras и ERK1/2; данные получены на клеточных линиях, не на целом организме.
- Обработка глюкозы через GHR/PI3K/AktGH задействует PI3K/Akt для острого захвата глюкозы, но сопутствующий рост липолиза и свободных жирных кислот превращает GH в контррегуляторный гормон, вызывающий хроническую инсулинорезистентность.
- Прямой липолиз в адипоцитахGH напрямую усиливает липолиз и рост свободных жирных кислот через активацию HSL/ATGL в адипоцитах; дефицит GH повышает потерю белка и выработку мочевины примерно на 50% при голодании.
Раздел 04
Информация о дозировке
191 amino acid single-chain polypeptide with two disulfide bonds| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Подкожно — инструкция, взрослые | Инструкция FDA, дефицит гормона роста у взрослых | 0,2 мг в сутки на старте (0,15–0,30), дальше подбор по IGF-I; по массе — не более 0,04 мг/кг в неделю, потом до 0,08. Старт — это 0,6 МЕ; 1 мг — 3 МЕ | Дозу подбирают по IGF-I у людей с подтверждённым дефицитом гипофиза. Если гормон роста и так в норме, замещать нечего и цели для измерения нет. |
| Подкожно — инструкция, дети | Инструкция FDA, дефицит гормона роста у детей | 0,16–0,24 мг/кг в неделю за 6 или 7 инъекций — 0,48–0,72 МЕ/кг в неделю. На тело 80 кг это 13–19 мг в неделю, около 5,5–8 МЕ в сутки | На килограмм это в четыре-шесть раз выше взрослой дозы: цель здесь — рост при открытых зонах роста. У взрослых не проверяли ни разу, а цитируют так, будто проверяли. |
| Подкожно — исследование у спортсменов | Рандомизированное исследование, 96 любителей, 8 недель | 2 мг в сутки — 6 МЕ, примерно 22–29 мкг/кг при 70–90 кг — в течение 8 недель | Спринт вырос на 3,9%; сила, мощность и выносливость не сдвинулись, а прибавка тощей массы оказалась водой вне клеток. Восемь недель ничего не говорят о скрытом применении. |
| Подкожно — исследование 1990 года | Здоровые мужчины 61–81 года, шесть месяцев | 0,03 мг/кг трижды в неделю — около 0,09 мг/кг в неделю, то есть 6,3–8,1 мг в неделю (19–24 МЕ) для мужчины 70–90 кг | Двенадцать мужчин, отобранных по низкому IGF-I, без плацебо. Измеряли состав тела, а не функцию; выросли систолическое давление и глюкоза натощак. На этом стоит всё «против старения». |
| Подкожно — самостоятельное применение | Практика ради формы и «против старения» | Обзоры по допингу: 10–25 МЕ (3,3–8,3 мг) три-четыре раза в неделю, в среднем ближе к 4 МЕ в сутки; терапия — 1–2 МЕ в сутки. 1 мг — 3 МЕ | Ошибка живёт в единицах: флакон с надписью 12 МЕ содержит 4 мг, и прочесть одно вместо другого — ошибка втрое. Выше 2 мг в сутки здоровых взрослых не дозировали нигде. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
Протоколы с участием этого пептида пока отсутствуют. Все протоколы
Раздел 06
Стабильность и хранение
Хранение препарата
Рекомбинантный hGH поставляется в виде лиофилизированного порошка или жидких форм: жидкие формы хранят при 2–8 °C, лиофилизированные — при комнатной температуре, в зависимости от продукта. Формы длительного действия, такие как somapacitan или lonapegsomatropin, допускают еженедельное дозирование.
После вскрытия
Белок чувствителен к встряхиванию, нагреванию и заморозке, поэтому требует более бережного обращения, чем малые пептиды. Срок годности вскрытой ручки или флакона зависит от конкретной формы препарата и указаний производителя.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
Побочные эффекты гормона роста человека включают частые реакции, эффекты, характерные для детей, и риски, связанные с длительным или избыточным дозированием.
Часто сообщаемые эффекты
- Задержка жидкости (отёки).
- Боль в суставах (артралгия).
- Сдавление нерва в запястье (синдром карпального канала).
- Снижение чувствительности к инсулину и повышенный сахар крови (инсулинорезистентность, гипергликемия).
- Головная боль.
Эффекты, отмеченные у детей
- Соскальзывание эпифиза головки бедренной кости (нарушение зоны роста тазобедренного сустава).
- Прогрессирование сколиоза (искривления позвоночника).
- Внутричерепная гипертензия (повышенное давление внутри черепа).
Долгосрочный онкологический риск
Существуют долгосрочные опасения относительно потенциального риска онкологических заболеваний, поскольку IGF-1 является фактором роста. Для одобренных показаний клинические данные не подтвердили этот риск.
Эффекты избыточного дозирования
Хроническое дозирование выше нормального физиологического уровня (супрафизиологическое дозирование) может вызывать акромегалоидные изменения — физические изменения, связанные с избытком гормона роста.
Раздел 08
Регуляторный статус
Применение вне этого списка — не просто «off-label»: в США это может быть федеральным уголовным преступлением, а любой действующий спортсмен постоянно находится под запретом WADA.
FDA / США
Одобрен только по конкретным показаниям
Одобрение покрывает дефицит гормона роста, несколько синдромов низкорослости (Прадера-Вилли, Тёрнера, Нунан, дефицит SHOX), задержку роста при рождении маленьким к сроку и хроническую почечную недостаточность — препараты продаются как Genotropin, Humatrope, Norditropin, Nutropin, Saizen, Serostim, Zomacton и Sogroya.
Уголовный закон США
Распространение вне показаний — федеральное преступление
По статье 21 U.S.C. §333(e) распространение или хранение гормона роста с целью распространения для любого применения, кроме одобренного FDA и назначенного врачом, — федеральное тяжкое преступление: до 5 лет лишения свободы, до 10 лет, если получатель — несовершеннолетний. В ряде штатов действуют собственные нормы о контролируемых веществах в дополнение к федеральному закону.
WADA
Запрещён по S2.2.3, постоянно
Гормон роста, его аналоги (lonapegsomatropin, somapacitan, somatrogon) и фрагменты (AOD-9604, hGH 176-191) — неспецифицированная субстанция, запрещённая и в соревновательный, и во внесоревновательный период. Исключения по спортивным показаниям нет — TUE выдают только при подтверждённом дефиците.
EMA / Европа
Одобрен — и вошёл в историю биоаналогов
Omnitrope стал первым в истории биоаналогом, одобренным EMA, в 2006 году, как аналог Genotropin. FDA тоже одобрило препарат, но по другой правовой процедуре, поскольку Omnitrope появился раньше американского закона о биоаналогах 2010 года.
Регуляторный статус различается по странам и меняется со временем. Рецепт на одно из одобренных показаний не даёт права на любое другое применение, а описанная здесь уголовная ответственность относится к федеральному праву США.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]Mechanism of activation of protein kinase JAK2 by the growth hormone receptorBrooks AJ, Dai W, O'Mara ML, et al. · Science · 2014
- [2]A new mechanism for growth hormone receptor activation of JAK2, and implications for related cytokine receptorsWaters MJ, Brooks AJ, Chhabra Y. · JAK-STAT · 2014
- [3]The growth hormone receptor: mechanism of receptor activation, cell signaling, and physiological aspectsDehkhoda F, Lee CMM, Medina J, Brooks AJ. · Frontiers in Endocrinology · 2018
- [4]Growth hormone insensitivity associated with a STAT5b mutationKofoed EM, Hwa V, Little B, et al. · New England Journal of Medicine · 2003
- [5]Genetic defects in the growth hormone-IGF-I axis causing growth hormone insensitivity and impaired linear growthSavage MO, Hwa V, David A, Rosenfeld RG, Metherell LA. · Frontiers in Endocrinology · 2011
- [6]Normal growth and development in the absence of hepatic insulin-like growth factor IYakar S, Liu JL, Stannard B, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 1999
- [7]Gigantism in mice lacking suppressor of cytokine signalling-2Metcalf D, Greenhalgh CJ, Viney E, et al. · Nature · 2000
- [8]Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjectsMoller N, Jorgensen JO. · Endocrine Reviews · 2009
- [9]Epithelial sodium channel is a key mediator of growth hormone-induced sodium retention in acromegalyKamenicky P, Viengchareun S, Blanchard A, et al. · Endocrinology · 2008
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
В единственном рандомизированном испытании на здоровых тренирующихся взрослых — 96 спортсменов-любителей, получавших 2 мг (около 6 МЕ) в день в течение 8 недель — результаты в спринте выросли на 3,9%, но сила, мощность и выносливость не изменились, а заявленный прирост мышечной массы оказался в основном водой, удержанной вне мышечных клеток, а не новой тканью. Одобренные показания (дефицит гормона роста у детей и взрослых, синдромы Тёрнера и Прадера-Вилли, истощение при СПИДе) все касаются восполнения документально подтверждённого дефицита, а не усиления нормальной физиологии. Ни одно контролируемое испытание не показало, что HGH наращивает функциональные мышцы или сжигает жир у здорового взрослого с нормальным уровнем ГР.
В исследованиях на людях наиболее стабильно фиксируемый метаболический эффект ГР — усиление распада жира и рост уровня свободных жирных кислот в крови, а этот поток свободных жирных кислот напрямую противодействует действию инсулина в печени и мышцах. В испытании по «anti-age» терапии 1990 года, на которое опирается большинство подобного применения, наряду с изменениями состава тела фиксировался и рост уровня глюкозы натощак. Инсулинорезистентность и гипергликемия числятся среди признанных побочных эффектов препарата, а хроническое применение доз выше физиологических может давать акромегалоподобные черты.
Это остаётся открытым вопросом, а не решённым. IGF-1, выработку которого в печени стимулирует ГР, — фактор роста, способствующий пролиферации клеток, и это теоретическое основание для опасений, но клинические данные по одобренным показаниям пока обнадёживают и не показывают чёткого онкологического сигнала. Долгосрочная частота рака у здоровых взрослых, применяющих ГР вне этих одобренных показаний, напрямую не измерялась.
В одобренной заместительной терапии дозирование у взрослых начинается примерно с 0,2 мг в день и корректируется по измеренному уровню IGF-1, обычно устанавливаясь около 1–2 МЕ в день; педиатрическая доза в пересчёте на килограмм выше в 4–6 раз, поскольку она нацелена на рост при открытой зоне роста, а не на физиологию взрослого. Обзоры допинг-контроля описывают самостоятельное применение в дозах примерно 10–25 МЕ, три-четыре раза в неделю — в несколько раз выше терапевтического диапазона, — схему, которую никогда не тестировали в испытании на здоровых взрослых. Частый источник ошибок — путаница между МЕ и миллиграммами: один миллиграмм равен трём МЕ, и неверное прочтение единицы становилось причиной серьёзных передозировок.
HGH одобрен FDA только по рецепту, под торговыми названиями, включая Genotropin, Humatrope, Norditropin и Serostim, и в некоторых штатах США классифицируется как контролируемое вещество. WADA запрещает его по категории S2 как в соревновательный, так и во внесоревновательный период. За пределами назначенного и наблюдаемого лечения дефицита его применение в целях улучшения результатов или телосложения выходит за рамки любого одобренного показания.
Это зависит от формы выпуска: жидкие препараты HGH хранят при 2–8 °C, а лиофилизированные (сублимированные) порошки в зависимости от конкретного продукта можно хранить при комнатной температуре. Белок чувствителен к встряхиванию, нагреву и заморозке независимо от формы, а срок годности вскрытой ручки или флакона у разных продуктов различается, поэтому определяющую роль играет инструкция производителя, а не единое универсальное правило.