Qu'est-ce que le tirzépatide ?

Le tirzépatide est un agoniste double de première classe des récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et du peptide-1 de type glucagon (GLP-1), qui s'est imposé comme l'agent pharmacologique le plus puissant à la fois pour la perte de poids et le contrôle glycémique actuellement approuvé pour un usage clinique. Développé par Eli Lilly and Company, le tirzépatide a obtenu l'approbation de la FDA en mai 2022 pour le traitement du diabète de type 2 sous la marque Mounjaro, puis en novembre 2023 pour la prise en charge chronique du poids sous la marque Zepbound. Cette molécule représente un changement de paradigme dans les thérapeutiques à base d'incrétines, car il s'agit du premier agent approuvé à agir simultanément sur les deux principaux systèmes de récepteurs des incrétines, produisant une efficacité qui dépasse substantiellement celle des agonistes sélectifs du récepteur GLP-1.

Contexte scientifique

Le fondement scientifique du tirzépatide découle de décennies de recherche sur l'effet incrétine et sur les rôles distincts, mais complémentaires, des deux principales hormones incrétines. Le GLP-1, sécrété par les cellules L intestinales, et le GIP, sécrété par les cellules K intestinales, représentent ensemble environ 50 à 70 % de la réponse insulinique postprandiale. Alors que les thérapies fondées sur le GLP-1 dominent le paysage thérapeutique des incrétines depuis le milieu des années 2000, le GIP a longtemps été considéré avec scepticisme comme cible thérapeutique, en raison d'observations précoces suggérant que l'action du GIP semblait altérée chez les patients diabétiques de type 2, ce qui a conduit de nombreux chercheurs à conclure que l'agonisme du récepteur GIP serait inefficace dans cette population. Cette conception a été remise en question par des études précliniques démontrant que l'activation pharmacologique du récepteur GIP à des niveaux supraphysiologiques pouvait surmonter cette résistance apparente et produire des effets métaboliques marqués, et que l'agonisme combiné GIP/GLP-1 produisait des améliorations métaboliques synergiques plutôt que simplement additives.

Structure moléculaire

La structure moléculaire du tirzépatide est un peptide linéaire de 39 acides aminés basé sur la séquence native du GIP humain, avec des modifications spécifiques conférant une réactivité croisée avec le récepteur GLP-1 et une pharmacocinétique prolongée. Le squelette peptidique présente environ 80 % d'homologie avec le GIP natif et intègre des résidus clés permettant la liaison au récepteur GLP-1. En position 20, un groupement d'acide diacide gras en C-20 est fixé via un lieur à un résidu de lysine, permettant une liaison réversible à l'albumine qui prolonge la demi-vie plasmatique à environ 5 jours (116 heures), autorisant une administration sous-cutanée hebdomadaire. La molécule présente une sélectivité environ cinq fois plus élevée pour le récepteur GIP que pour le récepteur GLP-1, ce qui signifie qu'elle est un activateur plus puissant de la signalisation GIP que de la signalisation GLP-1. Ce profil de sélectivité récepteur résulte d'un choix de conception délibéré, distinguant le tirzépatide d'une simple combinaison de deux agonistes récepteurs distincts.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du tirzépatide intègre les effets médiés par les récepteurs GIP et GLP-1 dans plusieurs systèmes organiques. Dans le pancréas, l'activation des récepteurs GIP et GLP-1 renforce toutes deux la sécrétion d'insuline dépendante du glucose par les cellules bêta, fournissant un double stimulus pour la libération d'insuline supérieur à celui de chaque voie prise isolément. Simultanément, l'activation du récepteur GLP-1 supprime la sécrétion de glucagon par les cellules alpha en cas d'hyperglycémie, tandis que l'activation du récepteur GIP peut renforcer la sécrétion de glucagon en cas d'hypoglycémie, ce qui pourrait offrir un équilibre glucorégulateur plus physiologique que l'agonisme sélectif du GLP-1.

Dans le tissu adipeux, les récepteurs GIP sont fortement exprimés et leur activation favorise plusieurs effets métaboliquement favorables. La signalisation du récepteur GIP améliore la sensibilité à l'insuline du tissu adipeux, favorise un stockage lipidique et une adipogenèse efficaces dans les dépôts de graisse sous-cutanée (métaboliquement plus sains), augmente la sécrétion d'adiponectine et renforce l'activité de la lipoprotéine lipase. Ces effets peuvent contribuer à une meilleure flexibilité métabolique et à une répartition plus favorable de la graisse corporelle. Des données précliniques suggèrent que l'activation du récepteur GIP dans le tissu adipeux pourrait également renforcer la capacité thermogénique et la dépense énergétique via des effets sur le tissu adipeux brun et beige.

Dans le système nerveux central, les récepteurs GIP et GLP-1 sont tous deux exprimés dans les noyaux hypothalamiques régulateurs de l'appétit et dans des régions du tronc cérébral. Le tirzépatide réduit la prise alimentaire à la fois par des effets médiés par le GLP-1 sur les centres de satiété et par des effets médiés par le GIP qui pourraient inclure une modulation des voies de récompense alimentaire. Des études de neuro-imagerie fonctionnelle ont montré que le traitement par tirzépatide réduit l'activité cérébrale dans les régions associées à l'envie de manger et à la motivation appétitive, suggérant un changement fondamental dans le traitement neuronal des stimuli liés à l'alimentation.

Essais cliniques dans le diabète

Le programme de développement clinique du tirzépatide dans le diabète de type 2 comprend les essais SURPASS, une série d'études de phase 3 portant sur plus de 12 000 patients. SURPASS-1 a comparé le tirzépatide (5 mg, 10 mg et 15 mg par semaine) à un placebo chez des patients naïfs de traitement, montrant des réductions de l'HbA1c de 1,87 %, 1,89 % et 2,07 % respectivement, contre 0,04 % avec le placebo. Les réductions de poids corporel étaient de 7,0 kg, 7,8 kg et 9,5 kg respectivement, contre 0,7 kg avec le placebo.

SURPASS-2 a été l'essai comparatif direct déterminant face au sémaglutide 1,0 mg par semaine, incluant 1 879 patients atteints de diabète de type 2 sous traitement de fond par metformine. Les trois doses de tirzépatide ont atteint la non-infériorité pour la réduction de l'HbA1c par rapport au sémaglutide, et les doses de 10 mg et 15 mg ont démontré une supériorité statistique. Les réductions moyennes de l'HbA1c étaient de 2,01 % (5 mg), 2,24 % (10 mg) et 2,30 % (15 mg) avec le tirzépatide, contre 1,86 % avec le sémaglutide. Les réductions de poids corporel étaient de 7,6 kg, 9,3 kg et 11,2 kg avec le tirzépatide, contre 5,7 kg avec le sémaglutide. À la dose de 15 mg, 51,7 % des participants traités par tirzépatide ont atteint une HbA1c inférieure à 5,7 % (normoglycémie), contre 20,3 % avec le sémaglutide.

SURPASS-3 a comparé le tirzépatide à l'insuline dégludec titrée chez des patients sous metformine, avec ou sans inhibiteur du SGLT2. Le tirzépatide, aux trois doses, a produit des réductions de l'HbA1c significativement plus importantes (1,93 %, 2,20 % et 2,37 %) que l'insuline dégludec (1,34 %), bien que l'insuline ait été titrée jusqu'à l'objectif sans plafond de dose. De plus, alors que l'insuline dégludec entraînait une prise de poids d'environ 2,3 kg, le tirzépatide entraînait une perte de poids de 7,5 à 12,9 kg. SURPASS-4 a comparé le tirzépatide à l'insuline glargine chez des patients à haut risque cardiovasculaire et a démontré des tendances similaires de contrôle glycémique supérieur et de perte de poids.

Essais cliniques dans l'obésité

Les données cliniques concernant le tirzépatide dans l'obésité proviennent du programme d'essais SURMOUNT. SURMOUNT-1 a inclus 2 539 adultes présentant une obésité ou un surpoids avec au moins une comorbidité liée au poids, mais sans diabète. À 72 semaines, la variation moyenne du poids corporel par rapport à l'inclusion était de moins 15,0 % (5 mg), moins 19,5 % (10 mg) et moins 20,9 % (15 mg) avec le tirzépatide, contre moins 3,1 % avec le placebo. Les résultats à la dose de 15 mg étaient exceptionnels : 96 % des participants ont obtenu une perte de poids d'au moins 5 %, 89,5 % d'au moins 10 %, 78,0 % d'au moins 15 %, 62,9 % d'au moins 20 % et 36,2 % d'au moins 25 %. Ces résultats ont dépassé de façon substantielle ceux de tout médicament anti-obésité étudié précédemment.

SURMOUNT-2 a étudié le tirzépatide chez 938 adultes atteints d'obésité et de diabète de type 2, montrant une perte de poids de 12,8 % (10 mg) et 14,7 % (15 mg) à 72 semaines, contre 3,2 % avec le placebo. SURMOUNT-3 a examiné une approche séquentielle avec une intervention initiale intensive de 12 semaines sur le mode de vie, suivie du tirzépatide, montrant que le tirzépatide maintenait et amplifiait la perte de poids obtenue grâce aux changements de mode de vie. SURMOUNT-4, une étude d'arrêt du traitement, a démontré que les patients ayant interrompu le tirzépatide après 36 semaines reprenaient environ les deux tiers du poids perdu, tandis que ceux poursuivant le traitement maintenaient leur perte de poids jusqu'à la semaine 88, confirmant qu'un traitement continu est nécessaire pour un bénéfice durable.

Effets au-delà du poids et du glucose

Au-delà des résultats sur le poids et la glycémie, le tirzépatide a montré des effets prometteurs sur plusieurs paramètres cardiométaboliques. Dans les essais cliniques, le tirzépatide a systématiquement réduit la pression artérielle systolique de 6 à 9 mmHg, les triglycérides de 19 à 25 % et le cholestérol VLDL, tout en augmentant modestement le cholestérol HDL. Dans l'essai SURMOUNT-MMO portant sur la stéatopathie hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique, le tirzépatide à 80 mg (dose plus élevée expérimentale) a démontré une résolution de la stéatohépatite et une amélioration de la fibrose hépatique. Des études sur l'apnée obstructive du sommeil ont montré des réductions significatives de l'indice d'apnées-hypopnées. Des recherches sur l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée ont montré des améliorations de la capacité à l'effort et des symptômes d'insuffisance cardiaque.

Profil de sécurité

Le profil de sécurité du tirzépatide reflète globalement le schéma de tolérance de la classe des agonistes du récepteur GLP-1, les effets indésirables gastro-intestinaux constituant la principale préoccupation. Dans SURMOUNT-1, des nausées sont survenues chez 24 à 33 % des participants traités par tirzépatide (contre 9,5 % avec le placebo), des vomissements chez 6 à 13 %, des diarrhées chez 15 à 21 % et une constipation chez 11 à 17 %. Ces événements étaient majoritairement légers à modérés, survenaient principalement pendant l'escalade de dose et diminuaient avec la poursuite du traitement. L'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été de 4,3 % (5 mg), 7,1 % (10 mg) et 6,2 % (15 mg), contre 2,6 % avec le placebo. Les effets indésirables graves étaient peu fréquents et répartis de façon similaire entre les groupes tirzépatide et placebo.

Depuis 2024, le tirzépatide a été approuvé dans plus de 50 pays et est devenu l'un des produits pharmaceutiques à la croissance la plus rapide de l'histoire. Son efficacité supérieure en matière de perte de poids et de contrôle glycémique l'a placé à l'avant-garde de la révolution des thérapeutiques métaboliques. L'essai en cours sur les résultats cardiovasculaires SURPASS-CVOT fournira des données définitives sur la réduction du risque cardiovasculaire, ce qui, en cas de résultat positif, renforcerait encore le profil clinique du tirzépatide. La recherche explore également des doses plus élevées, des approches combinées et de nouvelles indications, notamment la maladie d'Alzheimer, le syndrome des ovaires polykystiques et la stéatopathie hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique en tant qu'affections autonomes. Le succès du tirzépatide a également suscité un intérêt intense pour la pharmacologie des poly-agonistes, les agonistes triples des récepteurs GIP/GLP-1/glucagon (comme le rétatrutide) représentant la prochaine génération de thérapeutiques multi-incrétines actuellement en développement clinique.