Qu'est-ce que la Sermoréline ? Revue Scientifique Complète

L'acétate de sermoréline, chimiquement connu sous le nom de GHRH(1-29)NH2, est un peptide synthétique constitué des 29 premiers acides aminés de l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) humaine à 44 acides aminés. Il représente le fragment N-terminal minimal du GHRH qui conserve l'activité biologique complète au niveau du récepteur GHRH. La sermoréline se distingue en étant le seul analogue de GHRH à avoir reçu l'approbation de la FDA, initialement comme agent diagnostique pour évaluer la capacité sécrétoire hypophysaire de GH (Geref Diagnostic, approuvé en 1997) et ensuite comme agent thérapeutique pour le traitement du déficit idiopathique en hormone de croissance chez les enfants (Geref, approuvé en 1997). Bien que la formulation thérapeutique ait été volontairement retirée du marché américain en 2008 pour des raisons d'approvisionnement et de fabrication plutôt que de sécurité ou d'efficacité, l'historique d'approbation FDA de la sermoréline lui confère l'une des bases de données de sécurité humaine les plus complètes de tout peptide stimulant la GH. La découverte de la sermoréline est enracinée dans l'isolement et la caractérisation du GHRH lui-même. Le GHRH a été identifié indépendamment en 1982 par deux groupes de recherche — le laboratoire de Roger Guillemin à l'Institut Salk et le groupe de Wylie Vale, également à l'Institut Salk, avec Rivier et collaborateurs. Ils ont isolé le peptide à 44 acides aminés de tumeurs pancréatiques causant une acromégalie par sécrétion ectopique de GHRH. Des études ultérieures de relations structure-activité ont démontré que les 29 premiers acides aminés de GHRH(1-44) contenaient le domaine complet de liaison au récepteur et d'activation, les 15 acides aminés C-terminaux (positions 30-44) contribuant principalement à la stabilité métabolique plutôt qu'à l'affinité de liaison au récepteur. La structure moléculaire de la sermoréline a été extensivement caractérisée. Sa séquence d'acides aminés est Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2. Le poids moléculaire est d'environ 3357,9 daltons. Le peptide adopte une conformation en hélice alpha en solution qui est essentielle pour la liaison au récepteur. Le mécanisme d'action de la sermoréline est médié par la liaison à haute affinité au récepteur GHRH (GHRH-R), un récepteur couplé aux protéines G de classe B exprimé principalement sur les cellules somatotropes de l'hypophyse antérieure. L'activation de GHRH-R par la sermoréline initie la cascade de signalisation Gs-adénylate cyclase-AMPc. L'élévation de l'AMPc intracellulaire active la protéine kinase A (PKA), qui phosphoryle de multiples cibles en aval. À court terme, la phosphorylation médiée par PKA des canaux calciques dépendants du voltage de type L augmente l'influx calcique et déclenche l'exocytose des granules sécrétoires de GH préformés. À plus long terme, PKA active le facteur de transcription CREB, qui se lie aux éléments CRE dans le promoteur du gène GH et pilote l'augmentation de la transcription de l'ARNm de GH. Une propriété pharmacologique critique de la sermoréline est son engagement dans le circuit oscillatoire physiologique GHRH-somatostatine. Contrairement à l'administration exogène de GH, qui contourne entièrement la régulation hypothalamo-hypophysaire, la sermoréline agit dans le cadre réglementaire naturel. La libération de GH stimulée par la sermoréline est soumise à la modulation inhibitrice de la somatostatine. Cette propriété est considérée comme un avantage de sécurité car la libération de GH reste sous contrôle réglementaire endogène, empêchant une exposition excessive ou inappropriée au GH. La pharmacocinétique de la sermoréline reflète son identité de peptide natif minimalement modifié. Après injection sous-cutanée, la sermoréline est rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes dans les 5 à 20 minutes. Cependant, sa demi-vie plasmatique est assez courte — environ 10 à 12 minutes — en raison de la dégradation enzymatique rapide, principalement par clivage DPP-IV entre Ala2 et Asp3. Les preuves cliniques pour la sermoréline dans le déficit pédiatrique en hormone de croissance ont été établies à travers les essais d'enregistrement qui ont mené à l'approbation FDA. Des études chez des enfants avec déficit documenté en GH ont démontré que la sermoréline administrée une fois par jour au coucher à des doses de 30 mcg/kg par voie sous-cutanée augmentait significativement la vitesse de croissance linéaire par rapport au placebo. Dans les populations adultes, la sermoréline a été extensivement étudiée pour le déclin de GH lié à l'âge (somatopause). Les études sur la sermoréline chez les personnes âgées ont démontré que l'injection nocturne quotidienne à des doses de 20 à 30 mcg/kg restaure la pulsatilité de GH et augmente les niveaux d'IGF-1 vers des plages juvéniles. Une étude notable de Vittone et collaborateurs a démontré que 6 mois d'administration nocturne de sermoréline chez des hommes âgés en bonne santé augmentait la masse maigre, améliorait l'épaisseur cutanée et réduisait modestement le pourcentage de graisse corporelle. L'application diagnostique de la sermoréline (Geref Diagnostic) est basée sur le principe que la réponse GH à la stimulation GHRH reflète la réserve des somatotrophes hypophysaires. Le profil de sécurité de la sermoréline est le plus extensivement documenté de tout analogue GHRH. Les données des essais cliniques et de la surveillance post-commercialisation sur plus d'une décennie d'utilisation clinique ont établi que la sermoréline est bien tolérée avec un profil de sécurité favorable. Les effets indésirables les plus courants sont les réactions au site d'injection, les bouffées de chaleur et les céphalées transitoires. La sermoréline a connu un renouveau d'intérêt clinique dans les domaines de la médecine anti-âge et régénérative. Bien que Geref ne soit plus fabriqué commercialement, la sermoréline est disponible via des pharmacies de préparation aux États-Unis pour une utilisation hors indication. En résumé, la sermoréline est le prototype de l'analogue GHRH — le fragment de 29 acides aminés du GHRH humain qui conserve la capacité complète de liaison et d'activation du récepteur. Son historique d'approbation FDA, sa vaste base de données de sécurité humaine, son mécanisme physiologique de libération de GH dans le cadre réglementaire normal et sa disponibilité continue via les pharmacies de préparation en font un composé fondamental dans la recherche sur les peptides stimulant la GH et la pratique clinique.