Qu'est-ce que la liraglutide ?

La liraglutide est un agoniste à action prolongée du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui a joué un rôle fondateur dans l'établissement de la pharmacothérapie fondée sur les incrétines comme approche thérapeutique majeure du diabète de type 2 et de l'obésité. Développée par Novo Nordisk, la liraglutide a d'abord été approuvée par l'Agence européenne des médicaments (EMA) en juin 2009, puis par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en janvier 2010 pour le traitement du diabète de type 2 sous le nom de marque Victoza. En décembre 2014, une formulation à dose plus élevée a reçu l'approbation de la FDA pour la gestion chronique du poids sous le nom de marque Saxenda. En tant que premier agoniste du récepteur GLP-1 à connaître une large adoption clinique et le premier à démontrer un bénéfice sur les événements cardiovasculaires, la liraglutide occupe une place historique importante en pharmacologie métabolique, même si des agents plus récents et plus puissants ont depuis émergé.

Découverte de l'effet incrétine

Le développement de la liraglutide découle directement des recherches fondamentales sur l'effet incrétine menées tout au long des années 1980 et 1990. L'effet incrétine désigne l'observation selon laquelle le glucose oral provoque une réponse sécrétoire insulinique nettement supérieure à celle du glucose intraveineux à des concentrations glycémiques équivalentes, cette différence représentant environ 50 à 70 % de la sécrétion d'insuline postprandiale. Le GLP-1, une hormone peptidique de 30 acides aminés sécrétée par les cellules L intestinales en réponse à l'ingestion de nutriments, a été identifié comme le médiateur principal de cet effet. Cependant, le GLP-1 natif est rapidement inactivé par l'enzyme ubiquitaire dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), ce qui lui confère une demi-vie plasmatique d'environ 1,5 à 2 minutes seulement. Cette instabilité métabolique extrême rendait le GLP-1 natif impraticable comme agent thérapeutique et a nécessité le développement d'analogues résistants à la DPP-4 à durée d'action prolongée.

Conception moléculaire

La liraglutide a été conçue comme un analogue modifié du GLP-1 humain présentant 97 % d'homologie structurale avec le peptide natif. La molécule comporte deux modifications clés par rapport au GLP-1(7-37) natif. Premièrement, un résidu d'arginine remplace la lysine en position 34, ce qui empêche une fixation indésirable d'acide gras à cet endroit et oriente l'acylation vers la position prévue. Deuxièmement, et c'est le plus déterminant, une chaîne d'acide palmitique (hexadécanoyle) en C16 est conjuguée au résidu de lysine en position 26 par l'intermédiaire d'un espaceur d'acide glutamique. Cette modification par acide gras permet une liaison réversible et non covalente à l'albumine sérique dans la circulation, ce qui remplit plusieurs fonctions : elle crée un dépôt circulant du médicament libérant progressivement la liraglutide libre, elle réduit considérablement la clairance rénale et elle offre une protection stérique contre la dégradation par la DPP-4. Ces effets combinés prolongent la demi-vie plasmatique à environ 13 heures, ce qui permet une administration sous-cutanée une fois par jour.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la liraglutide est médié par l'activation du récepteur du GLP-1, un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) de classe B exprimé dans de nombreux systèmes organiques. Dans le pancréas, l'activation du récepteur du GLP-1 sur les cellules bêta stimule la sécrétion d'insuline dépendante du glucose via une voie dépendante de l'AMP cyclique (AMPc) impliquant la protéine kinase A (PKA) et le facteur d'échange de nucléotides guanyliques Epac2. La nature glucodépendante de ce mécanisme de sécrétion d'insuline constitue une caractéristique de sécurité essentielle : l'insuline n'est libérée que lorsque la glycémie dépasse le seuil d'activation des cellules bêta, ce qui offre une protection intrinsèque contre l'hypoglycémie distinguant les agonistes du récepteur GLP-1 des sulfonylurées et de l'insuline exogène. Sur les cellules alpha pancréatiques, l'activation du récepteur du GLP-1 supprime la sécrétion de glucagon en cas d'hyperglycémie, contribuant davantage à la régulation de la glycémie postprandiale.

Au-delà du pancréas, la liraglutide exerce des effets importants sur le tractus gastro-intestinal et le système nerveux central. Dans le tractus gastro-intestinal, l'activation du récepteur du GLP-1 ralentit la vidange gastrique d'environ 10 à 30 %, ce qui réduit la vitesse d'entrée du glucose dans la circulation et favorise une satiété précoce. Dans le système nerveux central, la liraglutide traverse la barrière hémato-encéphalique et active les récepteurs du GLP-1 dans des régions clés de la régulation de l'appétit, notamment le noyau arqué de l'hypothalamus (qui contient à la fois des neurones NPY/AgRP stimulant l'appétit et des neurones POMC/CART le supprimant), l'area postrema et le noyau du tractus solitaire. Des études de neuro-imagerie ont montré que la liraglutide réduit l'activité dans les régions cérébrales associées à la récompense alimentaire et aux envies de nourriture, tout en renforçant les signaux issus des centres de satiété, entraînant des réductions significatives de l'apport calorique, des préférences alimentaires pour les aliments riches en graisses et en calories, ainsi que des scores globaux d'appétit.

Effets sur les cellules bêta

Des études précliniques ont également révélé que la liraglutide exerce des effets protecteurs directs sur les cellules bêta pancréatiques, notamment en stimulant leur prolifération, en inhibant l'apoptose et en renforçant la différenciation des cellules bêta à partir de cellules précurseurs. Bien que la transposition de ces résultats à l'être humain demeure incertaine, les observations cliniques d'une amélioration glycémique soutenue sous traitement par liraglutide sont cohérentes avec une préservation ou une restauration partielle de la fonction des cellules bêta.

Essais cliniques dans le diabète

La base de preuves cliniques de la liraglutide dans le diabète de type 2 repose sur le programme d'essais LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), qui a comporté six essais de phase 3 portant sur plus de 4 000 patients. LEAD-1 à LEAD-5 ont comparé la liraglutide à 1,2 mg et 1,8 mg par jour à divers comparateurs actifs et au placebo dans différents contextes de traitement de fond. LEAD-6 a fourni une comparaison directe avec l'exénatide administrée deux fois par jour. Sur l'ensemble du programme LEAD, la liraglutide à 1,8 mg a systématiquement réduit l'HbA1c d'environ 1,0 à 1,5 point de pourcentage par rapport à la valeur initiale, 40 à 60 % des patients atteignant l'objectif d'HbA1c inférieur à 7,0 %. La perte de poids allait de 1,0 à 3,2 kg, un bénéfice modeste mais significatif comparé à la prise de poids habituellement associée aux sulfonylurées et à l'insulinothérapie.

L'essai LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes : Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) a été une étude marquante sur les événements cardiovasculaires, incluant 9 340 patients atteints de diabète de type 2 et à haut risque cardiovasculaire, suivis pendant une durée médiane de 3,8 ans. Le critère composite principal des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral non mortel) est survenu chez 13,0 % des patients traités par liraglutide contre 14,9 % des patients sous placebo, soit une réduction du risque relatif statistiquement significative de 13 % (hazard ratio 0,87 ; IC à 95 % 0,78–0,97 ; p=0,01 pour la supériorité). La mortalité cardiovasculaire a été réduite de 22 % (4,7 % contre 6,0 %), et la mortalité toutes causes confondues de 15 % (8,2 % contre 9,6 %). LEADER a été le premier essai à démontrer qu'un agoniste du récepteur GLP-1 pouvait réduire les événements cardiovasculaires et la mortalité, établissant un nouveau paradigme pour le traitement du diabète qui plaçait les événements cardiovasculaires au premier plan, au-delà du simple contrôle de la glycémie.

Essais cliniques dans l'obésité

Pour l'obésité, le programme clinique repose sur la série d'essais SCALE (Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence). L'essai pivot SCALE Obesity and Prediabetes a inclus 3 731 adultes obèses ou en surpoids présentant des comorbidités. À 56 semaines, les participants recevant 3,0 mg de liraglutide par jour ont obtenu une perte de poids moyenne de 8,0 % du poids corporel, contre 2,6 % sous placebo. En termes de réponses catégorielles, 63,2 % des participants traités par liraglutide ont obtenu une perte de poids d'au moins 5 % (contre 27,1 % sous placebo), et 33,1 % ont obtenu au moins 10 % (contre 10,6 %). L'essai SCALE Diabetes chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'obésité a montré une perte de poids de 6,0 % avec la liraglutide à 3,0 mg contre 2,0 % sous placebo à 56 semaines.

Une extension de trois ans de l'essai SCALE Obesity and Prediabetes a fourni d'importantes données à long terme, démontrant que la perte de poids se maintenait sur 160 semaines de traitement continu, avec une réduction moyenne du poids corporel de 6,1 % dans le groupe liraglutide contre 1,9 % dans le groupe placebo. En outre, la liraglutide a réduit de 79 % le risque de survenue d'un diabète de type 2 sur trois ans chez les participants prédiabétiques à l'inclusion, suggérant un rôle préventif de la maladie pour le traitement par agoniste du récepteur GLP-1 dans les populations à haut risque.

Approbation pédiatrique

La liraglutide a également été étudiée et approuvée pour des populations pédiatriques spécifiques. En 2020, Saxenda a reçu l'approbation de la FDA pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans souffrant d'obésité, sur la base d'un essai randomisé démontrant des réductions significatives du score de déviation standard de l'IMC par rapport au placebo. La liraglutide est ainsi devenue le premier agoniste du récepteur GLP-1 approuvé pour la gestion du poids en pédiatrie.

Profil de sécurité

Le profil de sécurité de la liraglutide est bien caractérisé sur plus de 15 ans d'utilisation clinique et de surveillance post-commercialisation. Les effets indésirables gastro-intestinaux sont les plus fréquents : des nausées surviennent chez environ 39 à 40 % des patients à la dose de 3,0 mg utilisée dans l'obésité, des vomissements chez 15 à 16 %, une diarrhée chez 20 à 21 % et une constipation chez 19 %. Ces effets sont généralement d'intensité légère à modérée, plus marqués pendant la période initiale de titration, et tendent à diminuer avec la poursuite du traitement. Le schéma de titration relativement rapide de la liraglutide, sur quatre à cinq semaines (contre 16 à 20 semaines pour le sémaglutide et le tirzépatide), signifie que les patients peuvent connaître une période plus concentrée d'inconfort gastro-intestinal initial.

Des mises en garde de sécurité propres à la classe s'appliquent à la liraglutide, comme à tous les agonistes du récepteur GLP-1. Les avertissements concernant les tumeurs des cellules C thyroïdiennes reposent sur des études de cancérogénicité chez le rongeur ayant montré une hyperplasie des cellules C thyroïdiennes et un carcinome médullaire de la thyroïde en cas d'exposition à la liraglutide. Cependant, plus de 15 ans d'expérience clinique et de données de pharmacovigilance n'ont pas établi de lien de causalité entre l'utilisation de la liraglutide et le carcinome médullaire de la thyroïde chez l'humain. La pancréatite survient à faible fréquence (environ 0,3 à 0,4 % des patients traités) et figure parmi les mises en garde. Les événements biliaires, notamment la lithiase biliaire et la cholécystite, surviennent avec une fréquence accrue sous liraglutide, probablement en lien avec la perte de poids rapide et l'altération de la motilité de la vésicule biliaire associées au traitement.

Dans le paysage thérapeutique actuel, la liraglutide occupe la position d'un agoniste du récepteur GLP-1 de première génération éprouvé et bien caractérisé. Bien que son efficacité, tant pour la perte de poids que pour le contrôle glycémique, soit dépassée par le sémaglutide et le tirzépatide, la liraglutide offre le plus long recul clinique, des données étendues sur la sécurité cardiovasculaire, une approbation pédiatrique et un profil de sécurité bien compris, ce qui peut en faire un choix privilégié pour certaines populations de patients. Son rôle a évolué d'une thérapie de pointe à un agent fondateur ayant établi la validité clinique de l'approche fondée sur les incrétines et ouvert la voie aux agents plus puissants qui lui ont succédé. Les principes établis par la recherche sur la liraglutide, notamment la sécrétion d'insuline glucodépendante, l'importance des événements cardiovasculaires et la légitimité thérapeutique de la gestion pharmacologique du poids, continuent de façonner le domaine de la médecine métabolique.