¿Qué es la tirzepatida?

La tirzepatida es un agonista dual de primera clase de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) que se ha convertido en el agente farmacológico más potente, tanto para la pérdida de peso como para el control glucémico, actualmente aprobado para uso clínico. Desarrollada por Eli Lilly and Company, la tirzepatida recibió la aprobación de la FDA en mayo de 2022 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 bajo la marca Mounjaro y en noviembre de 2023 para el control crónico del peso bajo la marca Zepbound. Esta molécula representa un cambio de paradigma en la terapéutica basada en incretinas, ya que es el primer agente aprobado que actúa simultáneamente sobre ambos sistemas receptores de incretinas principales, produciendo una eficacia que supera sustancialmente la de los agonistas selectivos del receptor GLP-1.

Contexto científico

El fundamento científico de la tirzepatida surgió de décadas de investigación sobre el efecto incretina y los papeles distintos, pero complementarios, de las dos hormonas incretinas principales. El GLP-1, secretado por las células L intestinales, y el GIP, secretado por las células K intestinales, representan juntos aproximadamente el 50-70 % de la respuesta insulínica posprandial. Si bien las terapias basadas en GLP-1 han dominado el panorama terapéutico de las incretinas desde mediados de la década de 2000, el GIP fue históricamente visto con escepticismo como diana terapéutica debido a observaciones tempranas que sugerían que la acción del GIP parecía estar alterada en la diabetes tipo 2, lo que llevó a muchos investigadores a concluir que el agonismo del receptor GIP sería ineficaz en esta población. Esta visión fue refutada por estudios preclínicos que demostraron que la activación farmacológica del receptor GIP a niveles suprafisiológicos podía superar la aparente resistencia y producir efectos metabólicos sólidos, y que el agonismo combinado GIP/GLP-1 producía mejoras metabólicas sinérgicas y no simplemente aditivas.

Estructura molecular

La estructura molecular de la tirzepatida es un péptido lineal de 39 aminoácidos basado en la secuencia nativa del GIP humano, con modificaciones específicas que confieren reactividad cruzada con el receptor GLP-1 y una farmacocinética prolongada. El esqueleto peptídico presenta aproximadamente un 80 % de homología con el GIP nativo e incorpora residuos clave que permiten la unión al receptor GLP-1. En la posición 20, un grupo de diácido graso C-20 está unido mediante un enlazador a un residuo de lisina, lo que permite una unión reversible a la albúmina que prolonga la semivida plasmática a aproximadamente 5 días (116 horas), permitiendo una administración subcutánea semanal. La molécula muestra una selectividad aproximadamente cinco veces mayor por el receptor GIP frente al receptor GLP-1, lo que significa que es un activador más potente de la señalización de GIP que de la de GLP-1. Este perfil de selectividad receptora es una decisión de diseño deliberada que distingue a la tirzepatida de una simple combinación de dos agonistas receptores independientes.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la tirzepatida integra los efectos mediados por los receptores GIP y GLP-1 en múltiples sistemas orgánicos. En el páncreas, la activación tanto del receptor GIP como del GLP-1 potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte de las células beta, proporcionando un doble estímulo para la liberación de insulina superior al de cualquiera de las dos vías por separado. Simultáneamente, la activación del receptor GLP-1 suprime la secreción de glucagón por las células alfa durante la hiperglucemia, mientras que la activación del receptor GIP puede potenciar la secreción de glucagón durante la hipoglucemia, lo que podría proporcionar un equilibrio glucorregulador más fisiológico que el agonismo selectivo de GLP-1.

En el tejido adiposo, los receptores GIP se expresan en gran medida y su activación promueve varios efectos metabólicamente favorables. La señalización del receptor GIP mejora la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo, favorece un almacenamiento lipídico y una adipogénesis eficientes en los depósitos de grasa subcutánea (metabólicamente más saludables), aumenta la secreción de adiponectina y potencia la actividad de la lipoproteína lipasa. Estos efectos pueden contribuir a una mejor flexibilidad metabólica y a patrones de distribución de grasa más favorables. Los datos preclínicos sugieren que la activación del receptor GIP en el tejido adiposo también podría potenciar la capacidad termogénica y el gasto energético a través de efectos sobre el tejido adiposo pardo y beige.

En el sistema nervioso central, tanto los receptores GIP como los GLP-1 se expresan en núcleos hipotalámicos reguladores del apetito y en regiones del tronco encefálico. La tirzepatida reduce la ingesta de alimentos tanto a través de efectos mediados por GLP-1 sobre los centros de saciedad como de efectos mediados por GIP que podrían incluir la modulación de las vías de recompensa alimentaria. Estudios de neuroimagen funcional han demostrado que el tratamiento con tirzepatida reduce la actividad cerebral en regiones asociadas con el deseo de comer y la motivación apetitiva, lo que sugiere un cambio fundamental en el procesamiento neuronal de los estímulos relacionados con la comida.

Ensayos clínicos en diabetes

El programa de desarrollo clínico de la tirzepatida en la diabetes tipo 2 abarca los ensayos SURPASS, una serie de estudios de fase 3 en los que participaron más de 12 000 pacientes. SURPASS-1 comparó la tirzepatida (5 mg, 10 mg y 15 mg semanales) frente a placebo en pacientes sin tratamiento previo, mostrando reducciones de HbA1c del 1,87 %, 1,89 % y 2,07 % respectivamente, frente al 0,04 % con placebo. Las reducciones de peso corporal fueron de 7,0 kg, 7,8 kg y 9,5 kg respectivamente, frente a 0,7 kg con placebo.

SURPASS-2 fue el ensayo comparativo directo fundamental frente a semaglutida 1,0 mg semanal, con 1879 pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento de base con metformina. Las tres dosis de tirzepatida alcanzaron la no inferioridad en la reducción de HbA1c frente a semaglutida, y las dosis de 10 mg y 15 mg demostraron superioridad estadística. Las reducciones medias de HbA1c fueron del 2,01 % (5 mg), 2,24 % (10 mg) y 2,30 % (15 mg) con tirzepatida frente al 1,86 % con semaglutida. Las reducciones de peso corporal fueron de 7,6 kg, 9,3 kg y 11,2 kg con tirzepatida frente a 5,7 kg con semaglutida. Con la dosis de 15 mg, el 51,7 % de los participantes tratados con tirzepatida alcanzaron una HbA1c inferior al 5,7 % (normoglucemia), en comparación con el 20,3 % con semaglutida.

SURPASS-3 comparó la tirzepatida con insulina degludec titulada en pacientes tratados con metformina con o sin un inhibidor de SGLT2. La tirzepatida, en las tres dosis, produjo reducciones de HbA1c significativamente mayores (1,93 %, 2,20 % y 2,37 %) que la insulina degludec (1,34 %), a pesar de que la insulina se tituló hasta el objetivo sin límite de dosis. Además, mientras que la insulina degludec produjo un aumento de peso de aproximadamente 2,3 kg, la tirzepatida produjo una pérdida de peso de entre 7,5 y 12,9 kg. SURPASS-4 comparó la tirzepatida con insulina glargina en pacientes con alto riesgo cardiovascular y demostró patrones similares de control glucémico superior y pérdida de peso.

Ensayos clínicos en obesidad

La evidencia clínica de la tirzepatida en la obesidad proviene del programa de ensayos SURMOUNT. En SURMOUNT-1 se incluyeron 2539 adultos con obesidad o sobrepeso y al menos una comorbilidad relacionada con el peso, pero sin diabetes. A las 72 semanas, el cambio medio del peso corporal respecto al valor basal fue del menos 15,0 % (5 mg), menos 19,5 % (10 mg) y menos 20,9 % (15 mg) con tirzepatida, frente a menos 3,1 % con placebo. Los resultados con la dosis de 15 mg fueron extraordinarios: el 96 % de los participantes logró al menos un 5 % de pérdida de peso, el 89,5 % al menos un 10 %, el 78,0 % al menos un 15 %, el 62,9 % al menos un 20 % y el 36,2 % al menos un 25 %. Estos resultados superaron con un amplio margen a los de cualquier medicamento antiobesidad estudiado previamente.

SURMOUNT-2 estudió la tirzepatida en 938 adultos con obesidad y diabetes tipo 2, mostrando una pérdida de peso del 12,8 % (10 mg) y del 14,7 % (15 mg) a las 72 semanas, frente al 3,2 % con placebo. SURMOUNT-3 examinó un enfoque secuencial con una intervención inicial intensiva sobre el estilo de vida de 12 semanas seguida de tirzepatida, mostrando que la tirzepatida mantenía y ampliaba la pérdida de peso lograda mediante los cambios en el estilo de vida. SURMOUNT-4, un estudio de suspensión del tratamiento, demostró que los pacientes que interrumpieron la tirzepatida tras 36 semanas recuperaron aproximadamente dos tercios del peso perdido, mientras que quienes continuaron el tratamiento mantuvieron su pérdida de peso hasta la semana 88, confirmando que el tratamiento continuo es necesario para un beneficio sostenido.

Efectos más allá del peso y la glucosa

Más allá de los resultados sobre el peso y el control glucémico, la tirzepatida ha mostrado efectos prometedores en múltiples parámetros cardiometabólicos. En los ensayos clínicos, la tirzepatida redujo de forma constante la presión arterial sistólica en 6-9 mmHg, los triglicéridos en un 19-25 % y el colesterol VLDL, mientras aumentaba modestamente el colesterol HDL. En el ensayo SURMOUNT-MMO, que examinó la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, la tirzepatida a 80 mg (dosis más alta en investigación) demostró la resolución de la esteatohepatitis y una mejora de la fibrosis hepática. Los estudios en apnea obstructiva del sueño mostraron reducciones significativas del índice de apnea-hipopnea. La investigación en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada mostró mejoras en la capacidad de ejercicio y en los síntomas de insuficiencia cardíaca.

Perfil de seguridad

El perfil de seguridad de la tirzepatida refleja el patrón general de tolerabilidad de la clase de agonistas del receptor GLP-1, siendo los efectos adversos gastrointestinales la principal preocupación. En SURMOUNT-1, las náuseas se presentaron en el 24-33 % de los participantes tratados con tirzepatida (frente al 9,5 % con placebo), los vómitos en el 6-13 %, la diarrea en el 15-21 % y el estreñimiento en el 11-17 %. Estos eventos fueron predominantemente leves a moderados, se produjeron principalmente durante el aumento de dosis y disminuyeron con la continuación del tratamiento. La interrupción del tratamiento por eventos adversos fue del 4,3 % (5 mg), 7,1 % (10 mg) y 6,2 % (15 mg), en comparación con el 2,6 % con placebo. Los eventos adversos graves fueron poco frecuentes y se distribuyeron de manera similar entre los grupos de tirzepatida y placebo.

Hasta 2024, la tirzepatida ha sido aprobada en más de 50 países y se ha convertido en uno de los productos farmacéuticos de más rápido crecimiento de la historia. Su eficacia superior en la pérdida de peso y el control glucémico la ha situado a la vanguardia de la revolución de la terapéutica metabólica. El ensayo en curso de resultados cardiovasculares SURPASS-CVOT proporcionará datos definitivos sobre la reducción del riesgo cardiovascular, lo que, de ser positivo, consolidaría aún más el perfil clínico de la tirzepatida. La investigación también está explorando dosis más altas, enfoques combinados e indicaciones novedosas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de ovario poliquístico y la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica como afecciones independientes. El éxito de la tirzepatida también ha estimulado un intenso interés en la farmacología de los poliagonistas, con agonistas triples de los receptores GIP/GLP-1/glucagón (como la retatrutida) que representan la próxima generación de terapias multiincretina actualmente en desarrollo clínico.