Resumen
Una revisión científica exhaustiva del Ipamorelin, el pentapéptido secretagogo de la hormona de crecimiento altamente selectivo, que cubre su descubrimiento, estructura molecular, mecanismo mimético de ghrelina, evidencia clínica de ensayos en humanos y el panorama regulatorio actual.
El Ipamorelin es un secretagogo de la hormona de crecimiento (GHS) pentapeptídico sintético con la secuencia de aminoácidos Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2, donde Aib representa el ácido alfa-aminoisobutírico y D-2-Nal representa la D-2-naftilalanina. Desarrollado a mediados de la década de 1990 por Novo Nordisk, el Ipamorelin surgió de estudios sistemáticos de relación estructura-actividad dirigidos a crear péptidos liberadores de la hormona de crecimiento con mayor selectividad y efectos fuera del objetivo reducidos en comparación con los compuestos GHS anteriores como el GHRP-6 y el GHRP-2. Su peso molecular es de aproximadamente 711,85 daltons, y su desarrollo representó un avance significativo en la búsqueda de secretagogos selectivos de GH que pudieran estimular la liberación pulsátil de la hormona de crecimiento sin los efectos secundarios indeseables asociados con los compuestos de primera generación.
El descubrimiento del Ipamorelin fue reportado en una publicación de referencia de 1998 por Raun y colaboradores en Novo Nordisk. El equipo de investigación modificó sistemáticamente la estructura de los péptidos liberadores de la hormona de crecimiento anteriores, buscando optimizar la potencia de liberación de GH mientras se minimizaban los efectos sobre la secreción de cortisol y prolactina. Los compuestos GHS previos, particularmente el GHRP-6 y el hexarelin, eran conocidos por estimular no solo la hormona de crecimiento sino también el ACTH, el cortisol, la prolactina y la aldosterona a través de interacciones con múltiples subtipos de receptores. El Ipamorelin fue identificado como un compuesto que mantuvo una potente actividad de liberación de GH mientras demostraba efectos insignificantes sobre estos otros ejes hormonales, incluso a dosis muchas veces superiores a la dosis efectiva de liberación de GH. Este perfil de selectividad era sin precedentes entre los secretagogos de la hormona de crecimiento y estableció al Ipamorelin como un compuesto de referencia para la estimulación selectiva de GH.
El Ipamorelin ejerce sus efectos principalmente a través de la unión al receptor secretagogo de la hormona de crecimiento tipo 1a (GHS-R1a), también conocido como el receptor de ghrelina. Este receptor acoplado a proteína G se expresa predominantemente en las células somatotropas de la hipófisis anterior y en el núcleo arqueado del hipotálamo. Cuando el Ipamorelin se une a GHS-R1a en los somatotrofos hipofisarios, activa la vía de señalización Gq/11, lo que lleva a la activación de la fosfolipasa C, la generación de inositol trisfosfato (IP3) y la subsiguiente liberación de calcio de los almacenes intracelulares. El aumento resultante en la concentración de calcio intracelular desencadena la exocitosis de gránulos secretores que contienen hormona de crecimiento. Simultáneamente, la activación de GHS-R1a en el hipotálamo estimula la liberación de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) de las neuronas del núcleo arqueado, proporcionando una amplificación indirecta de la señal de liberación de GH. Este doble mecanismo — estimulación directa de la hipófisis combinada con liberación hipotalámica de GHRH — produce una secreción robusta y pulsátil de GH que imita el patrón fisiológico de liberación endógena de GH.
Una característica distintiva crítica del Ipamorelin es lo que no hace. A diferencia del GHRP-6, que activa el GHS-R1a pero también interactúa con otros sistemas de receptores para estimular el apetito (a través de las vías hipotalámicas del neuropéptido Y), la liberación de cortisol (a través de la estimulación de ACTH) y la secreción de prolactina, el Ipamorelin demuestra una selectividad de objetivo notable. En los estudios de caracterización originales de Raun et al., el Ipamorelin a dosis de hasta 1 mg/kg en cerdos produjo liberación de GH dependiente de la dosis sin ningún aumento significativo en los niveles de cortisol o prolactina. Por el contrario, el GHRP-6 y el GHRP-2 a dosis equipotentes de liberación de GH produjeron elevaciones medibles de cortisol y prolactina. Esta selectividad se atribuye a sutiles diferencias en cómo el Ipamorelin interactúa con el receptor GHS-R1a, potencialmente involucrando estados conformacionales del receptor distintos que se acoplan preferentemente a las vías intracelulares de liberación de GH sin activar las cascadas de señalización vinculadas a la liberación de ACTH y prolactina.
El perfil farmacocinético del Ipamorelin ha sido caracterizado en estudios animales y humanos. Tras la inyección subcutánea, el Ipamorelin se absorbe rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas dentro de 15 a 30 minutos. La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 horas, que es mayor que la del GHRP-6 (aproximadamente 20 minutos) pero menor que la de los compuestos GHS no peptídicos. El efecto de liberación de GH comienza dentro de 10 a 15 minutos de la administración subcutánea, con niveles máximos de GH que ocurren aproximadamente a los 30 a 45 minutos post-inyección. La elevación de GH típicamente vuelve a la línea base dentro de 3 a 4 horas, apoyando el uso de múltiples dosis diarias para amplificar el patrón pulsátil de liberación de GH.
Los estudios clínicos en humanos han confirmado la eficacia de liberación de GH del Ipamorelin y el perfil de selectividad. Un ensayo clínico de Fase II realizado por Novo Nordisk en mujeres posmenopáusicas demostró que el Ipamorelin administrado subcutáneamente a dosis que oscilaban entre 0,01 y 0,1 mg/kg produjo aumentos dependientes de la dosis en las concentraciones séricas de GH. No se observaron cambios significativos en cortisol, ACTH, prolactina, FSH, LH, TSH o glucosa en ninguna dosis probada. La respuesta de GH mostró una clara relación dosis-respuesta con una ED50 de aproximadamente 0,03 mg/kg. La dosificación diaria repetida durante 7 días no resultó en desensibilización de la respuesta de GH, lo que sugiere que el Ipamorelin puede mantener su eficacia con uso sostenido — una ventaja significativa sobre algunos compuestos GHS que muestran taquifilaxia.
Las investigaciones clínicas adicionales exploraron el potencial del Ipamorelin en el entorno postoperatorio. Un ensayo aleatorizado controlado con placebo examinó el Ipamorelin para la aceleración de la recuperación intestinal postoperatoria después de la cirugía abdominal. La justificación se basó en los conocidos efectos anabólicos del GH sobre las células de la mucosa intestinal y la observación de que los secretagogos de GH pueden estimular la motilidad gastrointestinal a través de la activación periférica del receptor de ghrelina en el sistema nervioso entérico. Aunque los resultados de este ensayo fueron mixtos, el estudio proporcionó datos de seguridad valiosos que demostraron que el Ipamorelin fue bien tolerado en pacientes quirúrgicos sin efectos adversos significativos en comparación con el placebo.
La respuesta de la hormona de crecimiento al Ipamorelin sigue el patrón pulsátil fisiológico en lugar de la elevación sostenida observada con la administración exógena de GH. Esto es farmacológicamente significativo porque la secreción pulsátil de GH es el patrón natural que activa óptimamente el receptor de GH y las cascadas de señalización aguas abajo, incluida la producción hepática de IGF-1. La elevación sostenida de GH, producida por la inyección exógena de GH, puede provocar la regulación a la baja del receptor de GH y la desensibilización. Al preservar el patrón de liberación pulsátil, el Ipamorelin mantiene la sensibilidad del eje de señalización de GH y evita los picos suprafisiológicos asociados con la administración exógena de GH.
Los efectos del Ipamorelin sobre los niveles de IGF-1 han sido documentados en múltiples estudios. La dosificación repetida produce elevaciones modestas pero consistentes del IGF-1 circulante y del IGFBP-3, reflejando las consecuencias aguas abajo de la secreción endógena mejorada de GH. La magnitud de la elevación del IGF-1 es generalmente menor que la lograda con dosis farmacológicas de GH exógeno, lo cual es consistente con el patrón de liberación pulsátil fisiológico de GH y puede ser ventajoso desde una perspectiva de seguridad. Los niveles crónicamente elevados de IGF-1 se han asociado epidemiológicamente con un mayor riesgo de cáncer, y la elevación más moderada de IGF-1 producida por el Ipamorelin puede representar un perfil de riesgo favorable.
Desde el punto de vista regulatorio, el Ipamorelin no ha recibido la aprobación de la FDA ni de la EMA para ninguna indicación clínica. A pesar de los prometedores datos de Fase II, Novo Nordisk no avanzó el compuesto a ensayos de registro de Fase III, supuestamente debido a decisiones estratégicas de cartera en lugar de preocupaciones de seguridad o eficacia. El Ipamorelin está clasificado como un producto químico de investigación y está disponible de compañías de síntesis de péptidos para investigación in vitro y animal. La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) prohíbe el Ipamorelin bajo la categoría S2 (Hormonas peptídicas, factores de crecimiento, sustancias relacionadas y miméticos) de su lista de sustancias prohibidas, reflejando su actividad estimulante de GH y sus posibles efectos de mejora del rendimiento.
