Abschnitt 01
Anwendungsgebiete
Alzheimer-Krankheit
Humanin schützt Neuronen vor giftigem Beta-Amyloid, der als Hauptursache der Alzheimer-Krankheit gilt. In Tierstudien sank der Neuronenverlust, Gedächtnis und Denken verbesserten sich, und die Amyloid-Ablagerung nahm ab.
▸Fachliche Formulierung
Humanin schützt Neuronen vor der Toxizität von Amyloid-beta, dem primären pathologischen Mechanismus bei AD. Präklinische Studien zeigen einen reduzierten neuronalen Zelltod, eine verbesserte kognitive Funktion und eine verringerte Amyloid-Last.
Herz-Kreislauf-Schutz
Studien zeigen: Humanin verringert Herzschäden nach Durchblutungsstörungen, hemmt Arteriosklerose (Gefäßablagerungen) und verbessert die Gefäßfunktion. Je niedriger sein Blutspiegel, desto höher das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
▸Fachliche Formulierung
Untersuchungen zeigen, dass Humanin die kardiale Ischämie-/Reperfusionsschädigung reduziert, die Atherosklerose hemmt und die Endothelfunktion verbessert. Zirkulierende Humanin-Spiegel korrelieren invers mit dem kardiovaskulären Erkrankungsrisiko.
Stoffwechsel im Alter
Humanin verbessert die Insulinempfindlichkeit, verringert die Fettleber und stärkt die Mitochondrien — die Kraftwerke der Zelle. Es könnte der altersbedingten Stoffwechselverlangsamung durch ihre gestörte Funktion entgegenwirken.
▸Fachliche Formulierung
Humanin verbessert die Insulinsensitivität, reduziert die hepatische Steatose und verstärkt die mitochondriale Funktion. Es könnte dem metabolischen Abbau entgegenwirken, der mit altersbedingter mitochondrialer Dysfunktion einhergeht.
Mitochondrienforschung
Humanin ist ein wichtiges Werkzeug zur Erforschung von Signalen, die in den Mitochondrien (den Kraftwerken der Zelle) entstehen und an Zellkern und andere Zellteile weitergegeben werden — ein neues, noch wenig erforschtes Forschungsgebiet.
▸Fachliche Formulierung
Humanin dient als wichtiges Forschungswerkzeug zum Verständnis der Signalgebung mitochondrial-abgeleiteter Peptide — einer neuen Klasse retrograder Signale von den Mitochondrien zum Zellkern und anderen zellulären Kompartimenten.
Abschnitt 02
Wirkmechanismus
Ein winziges Protein aus den Mitochondrien
- Forscher entdeckten es bei der Suche nach Genen, die Nervenzellen vor dem Absterben retten.
- Diese Zellen waren durch Alzheimer-assoziierte Gene und durch Amyloid-beta, das Plaqueprotein, geschädigt worden.
- Es konnte Zellen, die an zwei anderen genetischen Ursachen starben, nicht retten, der Effekt ist also selektiv.
- Seine aus 24 Einheiten bestehende Sequenz liegt innerhalb eines Gens der mitochondrialen DNA, dem eigenen Genom der Zellkraftwerke.
▸Fachliche Formulierung
Ein kurzer offener Leserahmen im mitochondrialen 16S-rRNA-Gen
Humanin wurde durch funktionelles Expressions-Screening nach cDNAs gefunden, die neuronale Zellen vor dem durch mehrere familiäre Alzheimer-Gene und durch Amyloid-beta verursachten Tod retten. Der Klon kodierte ein 24-Aminosäuren-Polypeptid, das transkribiert und dann in das Kulturmedium sezerniert wurde, und die Rettung hing von seiner Primärstruktur ab, ohne Effekt auf den durch Q79- oder SOD1-Mutanten verursachten Tod. Dieselbe Sequenz ist in der mitochondrialen DNA vorhanden, innerhalb des MT-RNR2-16S-rRNA-Gens, was Humanin in die Familie der mitochondrial abgeleiteten Peptide einordnet.
Die Selbstzerstörungsproteine der Zelle blockieren
- Es greift ein Protein namens Bax und hindert es daran, die Mitochondrien zu erreichen und den Zelltod einzuleiten.
- Das Stummschalten des Peptids machte Zellen anfälliger und ließ mehr Bax zu den Membranen wandern.
- Es bindet zudem eine lange Form eines verwandten Killerproteins, nicht jedoch die kürzeren Formen.
- All diese Ergebnisse stammen aus Zelllinien und isolierten Mitochondrien, nicht aus Tierversuchen.
▸Fachliche Formulierung
Bax- und BimEL-Sequestrierung an der äußeren Mitochondrienmembran
Humanin bindet Bax und verhindert dessen Translokation vom Zytosol zu den Mitochondrien; die Reduktion von Humanin mittels siRNA sensibilisiert Zellen für Bax und erhöht die Bax-Bewegung zu den Membranen. Humanin bindet auch die extralange Isoform BimEL, nicht jedoch BimL oder BimS, und schützt vor BimEL-induzierter Apoptose, während Humanin-Mutanten, die BimEL nicht binden können, diesen Schutz verlieren. An Mitochondrien, die aus Bax-Knockout-Zellen isoliert wurden, blockierte Humanin weiterhin die BimEL-getriebene SMAC- und Cytochrom-c-Freisetzung und verhinderte die Bak-Oligomerisierung. Zelllinien und isolierte Organellen.
Ein dreiteiliger Rezeptor auf Nervenzellen
- In zwei Nervenzelllinien ließ das Peptid drei Rezeptorbestandteile zusammenklumpen.
- Die Behandlung aktivierte STAT3, einen Botenstoff, der Überlebenssignale zum Zellkern trägt.
- Das Stummschalten zweier Rezeptorbestandteile senkte den Schutzeffekt auf etwa ein Fünftel.
- Bei Mäusen injiziert, erhöhte es die Überlebenssignale im Hippocampus alter, nicht aber junger Tiere.
▸Fachliche Formulierung
CNTFR-alpha/WSX-1/gp130-Rezeptorkomplex und STAT3
In F11-Neurohybrid- und SH-SY5Y-Zellen induzierte Humanin eine Hetero-Oligomerisierung der rekombinanten extrazellulären Domänen von CNTFR-alpha, WSX-1 und gp130, und Immunpräzipitation zeigte eine humaninabhängige Assoziation von endogenem WSX-1 mit gp130. Die Behandlung erhöhte die STAT3-Tyr705-Phosphorylierung, und siRNA gegen CNTFR-alpha oder WSX-1 senkte den zytoprotektiven Effekt von Humanin und HNG auf etwa 20% der Kontrolle. Über GP130/IL6ST wirkend, erhöht Humanin außerdem die AKT-, ERK1/2- und STAT3-Phosphorylierung über PI3K, MEK beziehungsweise JAK, und injiziertes Humanin erhöhte die hippocampale AKT- und ERK1/2-Phosphorylierung bei alten, nicht jedoch bei jungen Mäusen.
Konkurrenz mit dem Alzheimer-Plaqueprotein
- Es zieht Immunfresszellen über einen Rezeptor an, der auch von Amyloid-beta 42 genutzt wird.
- In Nervenvorläuferzellen aktivierten beide Moleküle diesen Rezeptor, doch nur Amyloid-beta tötete Zellen ab.
- Das Peptid blockierte dieses Absterben, was mit einer Konkurrenz beider um denselben Rezeptor übereinstimmt.
- Spätere hochauflösende Strukturen zeigten genau, wo jedes Molekül im Rezeptor sitzt.
▸Fachliche Formulierung
FPR2/FPRL1, ein mit Amyloid-beta 42 geteilter Rezeptor
Synthetisches Humanin induzierte Chemotaxis mononukleärer Phagozyten über das humane FPRL1 und dessen murines Gegenstück FPR2, dieselben Rezeptoren, die Amyloid-beta 42 nutzt. In Neuroblasten aktivierten beide Peptide FPRL1, doch nur Amyloid-beta 42 verursachte apoptotischen Zelltod, und Humanin blockierte diesen, was mit einer Konkurrenz um den Rezeptorzugang übereinstimmt. Kryo-EM-Strukturen von FPR2, gebunden an Gi mit entweder Amyloid-beta 42 oder N-Formyl-Humanin, lokalisierten die Erkennung später in einer polaren Kavität innerhalb des helikalen Rezeptorbündels und einer hydrophoben Furche im extrazellulären Bereich.
Effekte auf den Blutzucker bei Nagetieren
- Ein Screening-Verfahren identifizierte ein Trägerprotein (IGFBP-3), das das Peptid direkt bindet.
- In Rattenhirne injiziert, senkte es die Zuckerabgabe der Leber und erhöhte die Aufnahme andernorts.
- Dieser Effekt verlief über einen Hirnbotenstoff, und das Blockieren dieses Botenstoffs hob ihn auf.
- Bei Mäusen mit unterbrochenem Herzblutfluss erhöhte eine modifizierte Version zwei schützende Signale.
▸Fachliche Formulierung
IGFBP-3-Bindung und Stoffwechsel-Signalgebung bei Nagetieren
Ein Yeast-Two-Hybrid-Screen identifizierte Humanin als Bindungspartner von IGFBP-3; die Bindung kartiert auf die 18-Aminosäuren-Heparin-Bindungsdomäne von IGFBP-3, konkurriert nicht mit IGF-I und geht in der F6A-Variante verloren. Bei Ratten senkte intrazerebroventrikulär verabreichtes Humanin während eines hyperinsulinämisch-euglykämischen Clamps die hepatische Glukoseproduktion und erhöhte die periphere Glukoseaufnahme, mit einem etwa zehnfachen Anstieg der hypothalamischen STAT3-Phosphorylierung, der durch STAT3-Hemmung aufgehoben wurde; das nicht an IGFBP-3 bindende Analogon war potenter. Bei der myokardialen Ischämie-Reperfusion der Maus erhöhte das Analogon HNG die AMPK- und eNOS-Phosphorylierung.
Abschnitt 03
Biologische Signalwege
- STAT3 über trimeren RezeptorHumanin bewirkt die Hetero-Oligomerisierung von CNTFR-alpha, WSX-1 und gp130 und erhöht die STAT3-Tyr705-Phosphorylierung; Silencing von CNTFR-alpha oder WSX-1 senkte die Zytoprotektion auf rund 20 % der Kontrolle.
- Sequestrierung von Bax und BimELHumanin bindet Bax und verhindert dessen Translokation zu den Mitochondrien, bindet separat BimEL und blockiert BimEL-induzierte Apoptose sowie die Cytochrom-c-Freisetzung in bax-defizienten Zelllinien und isolierten Organellen.
- FPR2/FPRL1, geteilt mit Amyloid-betaHumanin aktiviert FPRL1/FPR2, dieselben Rezeptoren wie Amyloid-beta 42, und treibt die Phagozyten-Chemotaxis an; in Neuroblasten löste Amyloid-beta 42 über diesen Rezeptor Apoptose aus, die Humanin blockierte.
- IGFBP-3-Bindung und AMPK/eNOSHumanin bindet die Heparin-Bindungsdomäne von IGFBP-3, ohne mit IGF-I zu konkurrieren; bei Ratten senkte dies die hepatische Glukoseabgabe über hypothalamisches STAT3, während HNG die AMPK- und eNOS-Phosphorylierung erhöhte.
Abschnitt 04
Dosierungsinformationen
MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA| Weg / System | Kontext | Untersuchter Bereich | Einschränkung |
|---|---|---|---|
| Endogen — gemessen, nicht verabreicht | Beobachtungsstudien; niemand bekam das Peptid | Median 774 pg/mL bei Bewegungsarmen gegenüber 1258 pg/mL bei Sportlern; 2,2 ± 1,5 ng/mL bei gesunden Herzgefäßen gegenüber 1,3 ± 1,1 ng/mL bei kranken | Werte, die der Körper selbst hält und die niemand verändert hat — nur mit Fitness und Gefäßen verglichen. Über die Injektion von Milligramm sagen sie nichts. |
| In die Bauchhöhle — Mausstudien | Alte Mäuse; HNG, eine verstärkte Laborvariante | HNG 4 mg/kg zweimal wöchentlich ab 18 Monaten Alter über 14 Monate; Herz- und Stoffwechselmodelle nutzten 0,1–4 mg/kg pro Tag | HNG ist ein verstärktes Humanin, Mäusen in den Bauch gespritzt. 4 mg/kg wären 280–360 mg bei 70–90 kg — nie umgerechnet, gemessen oder verabreicht. |
| Subkutan — Selbstanwendung | Anbieter von Forschungschemikalien, Praxis der Community | 1–5 mg pro Tag oder etwa 1 mg pro Gabe dreimal wöchentlich in Zyklen von 4–12 Wochen — etwa 11–71 µg/kg bei 70–90 kg Körpergewicht | Die Anbieter schreiben offen, dass die Zahlen aus mg/kg der Maus hochgerechnet sind. Keine registrierte Studie hat je Humanin oder HNG einem Menschen gegeben. |
Ergebnisse
Spritzenfüllstand (100u Spritze)
Legen Sie Werte fest für: Empfohlene Dosis pro kg.
Nur für Forschungszwecke. Diese Informationen dienen ausschließlich Bildungs- und Forschungszwecken. Nicht als medizinischer Rat oder zur Selbstmedikation bestimmt.
Abschnitt 05
Protokolle
Noch keine Protokolle mit diesem Peptid verfügbar. Alle Protokolle durchsuchen
Abschnitt 06
Stabilität & Lagerung
Lyophilisiertes Material
Bei −20 °C gelagert und vor Luft und Licht geschützt. Das Methionin an Position 1 macht das Peptid oxidationsanfällig, und die genaue Haltbarkeit hängt von der Charge und dem Hersteller ab.
Nach der Rekonstitution
Kurz vor Gebrauch mit sterilem Wasser rekonstituiert. Da das Peptid leicht oxidiert, wird die Lösung kalt gehalten und zügig verwendet, wobei die genaue Haltezeit den Herstellerangaben folgt.
Abschnitt 07
Nebenwirkungen & Vorsichtsmaßnahmen
Begrenzte Sicherheitsdaten beim Menschen, da sich Humanin größtenteils noch in der präklinischen Forschung befindet. In Tierstudien wurde bei therapeutischen Dosen keine signifikante Toxizität beobachtet. Theoretisches Bedenken besteht darin, dass die antiapoptotische Aktivität das Überleben geschädigter oder prämaligner Zellen fördern könnte.
Abschnitt 08
Regulatorischer Status
Es bleibt ein präklinisches Forschungspeptid: Es gibt weder zugelassene Fachinformation noch Indikation, Dosierung oder belegtes Sicherheitsprofil beim Menschen.
FDA / USA
Nicht zugelassen
Humanin wurde nie im 503A-Nominierungsverfahren für Ausgangsstoffe vorgeschlagen und steht nicht auf der 503A Bulks List, sodass Section 503A keinen rechtmäßigen Weg zur Rezeptur für den Menschen eröffnet.
EU / EMA
Nicht zugelassen
Humanin hat keine EU-Zulassung und erscheint nicht unter den vom CHMP geprüften Arzneimitteln.
WADA
Verboten nach Kategorie S0
Humanin wird auf der Verbotsliste nicht namentlich genannt, fällt aber als mitochondrial abgeleitetes Peptid außerhalb des von S2 erfassten Wachstumshormon-/IGF-1-Signalwegs unter den S0-Auffangtatbestand für nicht zugelassene Substanzen — verboten zu jeder Zeit, ohne medizinische Ausnahmegenehmigung.
Klinische Studien
Keine abgeschlossene Studie am Menschen
Belege für die zytoprotektiven und metabolischen Effekte von Humanin stammen aus Zellkulturen und Nagetiermodellen; keine veröffentlichte Phase-I-Sicherheits- oder Pharmakokinetikstudie am Menschen liegt vor.
Die Kennzeichnung «nur für Forschungszwecke» macht Humanin weder zum zugelassenen Arzneimittel noch sagt sie etwas über dessen Reinheit aus. Der regulatorische Status unterscheidet sich je nach Rechtsraum und ändert sich mit der Zeit — prüfen Sie die aktuellen Dokumente Ihrer eigenen Behörde, bevor Sie sich darauf stützen.
Abschnitt 09
Forschungsstudien
- [1]A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and AbetaHashimoto Y, Niikura T, Tajima H, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 2001
- [2]Humanin peptide suppresses apoptosis by interfering with Bax activationGuo B, Zhai D, Cabezas E, et al. · Nature · 2003
- [3]Cytoprotective peptide humanin binds and inhibits proapoptotic Bcl-2/Bax family protein BimELLuciano F, Zhai D, Zhu X, et al. · Journal of Biological Chemistry · 2005
- [4]Humanin inhibits neuronal cell death by interacting with a cytokine receptor complex or complexes involving CNTF receptor alpha/WSX-1/gp130Hashimoto Y, Kurita M, Aiso S, Nishimoto I, Matsuoka M. · Molecular Biology of the Cell · 2009
- [5]The mitochondrial-derived peptide humanin activates the ERK1/2, AKT, and STAT3 signaling pathways and has age-dependent signaling differences in the hippocampusKim SJ, Guerrero N, Wassef G, et al. · Oncotarget · 2016
- [6]Humanin, a newly identified neuroprotective factor, uses the G protein-coupled formylpeptide receptor-like-1 as a functional receptorYing G, Iribarren P, Zhou Y, et al. · The Journal of Immunology · 2004
- [7]Structural basis of FPR2 in recognition of Abeta42 and neuroprotection by humaninZhu Y, Lin X, Zong X, et al. · Nature Communications · 2022
- [8]Interaction between the Alzheimer's survival peptide humanin and insulin-like growth factor-binding protein 3 regulates cell survival and apoptosisIkonen M, Liu B, Hashimoto Y, et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences · 2003
- [9]Humanin: a novel central regulator of peripheral insulin actionMuzumdar RH, Huffman DM, Atzmon G, et al. · PLoS ONE · 2009
- [10]Acute humanin therapy attenuates myocardial ischemia and reperfusion injury in miceMuzumdar RH, Huffman DM, Calvert JW, et al. · Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology · 2010
- [11]Peptides derived from small mitochondrial open reading frames: genomic, biological, and therapeutic implicationsMiller B, Kim SJ, Kumagai H, et al. · Experimental Cell Research · 2020
Abschnitt 10
Häufig gestellte Fragen
Humanin ist ein aus 24 Aminosäuren bestehendes Peptid, das innerhalb der mitochondrialen DNA kodiert wird — innerhalb des Gens für die 16S-ribosomale RNA, nicht in einem klassischen proteinkodierenden Gen —, entdeckt im Jahr 2001 beim Screening nach Faktoren, die Neuronen vor Alzheimer-bedingter Toxizität schützen. In Zell- und Tierstudien blockiert es den programmierten Zelltod, indem es proapoptotische Proteine wie Bax und BimEL bindet, und aktiviert Überlebenssignalwege (STAT3, AKT, ERK) über Zelloberflächenrezeptoren, darunter einen CNTFR-alpha/WSX-1/gp130-Komplex sowie FPR2 — denselben Rezeptor, den auch Amyloid-beta 42 nutzt. Es wird als mitochondrial abgeleitetes Peptid klassifiziert, eine Signalfunktion mitochondrialer DNA, die erst in den letzten zwei Jahrzehnten identifiziert wurde.
Nein. Die einzigen Humandaten sind Beobachtungsdaten: Zirkulierende Humanin-Spiegel wurden gemessen und zwischen Gruppen verglichen — beispielsweise ein Median von 774 pg/mL bei inaktiven Personen gegenüber 1258 pg/mL bei Sportlern, sowie höhere Werte bei Personen mit gesunden Herzkranzgefäßen gegenüber Personen ohne. In diesen Studien wurde niemandem Humanin verabreicht; alles zur tatsächlichen Verabreichung, einschließlich des stärkeren synthetischen Analogons HNG, stammt aus Mäuseexperimenten.
Die einzige interventionelle Dosierung erfolgte an Mäusen: Alten Mäusen wurde über 14 Monate zweimal wöchentlich das verstärkte Analogon HNG mit 4 mg/kg in die Bauchhöhle injiziert, wobei andere metabolische und kardiale Mäusestudien 0,1-4 mg/kg pro Tag verwendeten. Die außerhalb jeder Studie kursierende Selbstanwendungspraxis — etwa 1-5 mg pro Tag — ist eine direkte Hochskalierung dieser mg/kg-Zahl aus der Maus, was Anbieter offen so angeben; eine Dosisfindungsstudie zu Humanin oder HNG am Menschen wurde nie durchgeführt.
Tierstudien zeigten bei den getesteten Dosen keine signifikante Toxizität, doch Sicherheitsdaten am Menschen existieren kaum, da Humanin nie eine Studie am Menschen durchlaufen hat. Es besteht ein spezifisches theoretisches Bedenken statt eines gemessenen: Der Kernmechanismus von Humanin besteht darin, den programmierten Zelltod zu blockieren, und dieselbe antiapoptotische Wirkung, die gesunde Neuronen schützt, könnte im Prinzip auch geschädigten oder prämalignen Zellen zum Überleben verhelfen. Auch dies wurde in keiner Richtung getestet.
Humanin hat nirgendwo eine regulatorische Zulassung und bleibt eine experimentelle Substanz in präklinischer und früher translationaler Forschung. Es steht, anders als viele Wachstumsfaktor-Peptide, nicht auf der Verbotsliste der WADA, da es keine etablierte leistungssteigernde Anwendung hat — dieses Fehlen eines Verbots spiegelt seinen Forschungsstatus wider, nicht eine Sicherheitsfreigabe.
Als lyophilisiertes Pulver wird es bei -20 °C aufbewahrt, geschützt vor Luft und Licht — das Methionin an Position 1 macht es anfällig für Oxidation, und wie lange es sich hält, variiert je nach Charge und Hersteller. Einmal rekonstituiert, wird die Lösung kalt gehalten und zeitnah verwendet statt gelagert, ebenfalls wegen dieser Oxidationsempfindlichkeit.