Что такое тирзепатид

Тирзепатид — первый в своём классе двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), ставший самым мощным из фармакологических средств для снижения веса и гликемического контроля, одобренных на сегодняшний день для клинического применения. Разработанный компанией Eli Lilly and Company, тирзепатид получил одобрение FDA в мае 2022 года для лечения диабета 2 типа под торговым названием Mounjaro и в ноябре 2023 года для хронического контроля веса под названием Zepbound. Эта молекула знаменует собой смену парадигмы в инкретин-ориентированной терапии, поскольку она стала первым одобренным средством, одновременно воздействующим на обе основные рецепторные системы инкретинов, что обеспечивает эффективность, существенно превышающую эффективность селективных агонистов рецептора GLP-1.

Научные предпосылки

Научная основа для создания тирзепатида сложилась за десятилетия исследований инкретинового эффекта и различных, но взаимодополняющих ролей двух основных инкретиновых гормонов. GLP-1, секретируемый L-клетками кишечника, и GIP, секретируемый K-клетками кишечника, вместе обеспечивают примерно 50–70% постпрандиального инсулинового ответа. Пока терапия на основе GLP-1 доминировала на инкретиновом терапевтическом ландшафте с середины 2000-х годов, к GIP как терапевтической мишени исторически относились скептически — из-за ранних наблюдений о том, что действие GIP при диабете 2 типа, по-видимому, нарушено, что заставляло многих исследователей заключать, что агонизм рецептора GIP окажется в этой популяции неэффективным. Это представление было опровергнуто доклиническими исследованиями, показавшими, что фармакологическая активация рецептора GIP на супрафизиологических уровнях способна преодолеть кажущуюся резистентность и дать выраженные метаболические эффекты, а также что комбинированный агонизм GIP/GLP-1 приводит к синергическим, а не просто аддитивным метаболическим улучшениям.

Молекулярная структура

По молекулярной структуре тирзепатид представляет собой линейный пептид из 39 аминокислот, созданный на основе нативной последовательности человеческого GIP, с определёнными модификациями, придающими перекрёстную реактивность к рецептору GLP-1 и продлевающими фармакокинетику. Пептидный остов имеет приблизительно 80% гомологии с нативным GIP и включает ключевые остатки, обеспечивающие связывание с рецептором GLP-1. В положении 20 через линкер к остатку лизина присоединена жирная дикислотная группа C-20, обеспечивающая обратимое связывание с альбумином, которое продлевает период полувыведения из плазмы до примерно 5 дней (116 часов) и позволяет вводить препарат подкожно один раз в неделю. Молекула демонстрирует примерно пятикратную селективность к рецептору GIP по сравнению с рецептором GLP-1, то есть является более мощным активатором сигнального пути GIP, чем GLP-1. Такой профиль рецепторной селективности — осознанное решение при разработке молекулы, отличающее тирзепатид от простой комбинации двух отдельных агонистов рецепторов.

Механизм действия

Механизм действия тирзепатида объединяет опосредованные рецепторами GIP и GLP-1 эффекты в нескольких системах органов. В поджелудочной железе активация обоих рецепторов — GIP и GLP-1 — усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками, обеспечивая двойной стимул для высвобождения инсулина, превосходящий действие каждого из путей по отдельности. Одновременно активация рецептора GLP-1 подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками при гипергликемии, тогда как активация рецептора GIP может усиливать секрецию глюкагона при гипогликемии, что потенциально обеспечивает более физиологичный гликорегуляторный баланс по сравнению с селективным агонизмом GLP-1.

В жировой ткани рецепторы GIP экспрессированы в высокой степени, и их активация обеспечивает ряд метаболически благоприятных эффектов. Сигнальный путь рецептора GIP повышает чувствительность жировой ткани к инсулину, способствует эффективному накоплению липидов и адипогенезу в подкожных (метаболически более благоприятных) жировых депо, увеличивает секрецию адипонектина и повышает активность липопротеинлипазы. Эти эффекты могут способствовать улучшению метаболической гибкости и более благоприятному распределению жировой ткани. Доклинические данные указывают на то, что активация рецептора GIP в жировой ткани может также усиливать термогенную способность и энергозатраты за счёт воздействия на бурую и бежевую жировую ткань.

В центральной нервной системе оба рецептора — GIP и GLP-1 — экспрессированы в регулирующих аппетит ядрах гипоталамуса и областях ствола мозга. Тирзепатид снижает потребление пищи как за счёт опосредованных GLP-1 эффектов на центры насыщения, так и за счёт опосредованных GIP эффектов, которые могут включать модуляцию путей пищевого вознаграждения. Функциональные нейровизуализационные исследования показали, что лечение тирзепатидом снижает активность мозга в областях, связанных с тягой к еде и аппетитивной мотивацией, что указывает на фундаментальный сдвиг в нейронной обработке стимулов, связанных с пищей.

Клинические испытания при диабете

Программа клинической разработки тирзепатида при диабете 2 типа включает исследования SURPASS — серию исследований фазы 3 с участием более 12 000 пациентов. В исследовании SURPASS-1 тирзепатид (5 мг, 10 мг и 15 мг еженедельно) сравнивался с плацебо у пациентов, ранее не получавших терапию; снижение HbA1c составило 1,87%, 1,89% и 2,07% соответственно против 0,04% в группе плацебо. Снижение массы тела составило 7,0 кг, 7,8 кг и 9,5 кг соответственно против 0,7 кг в группе плацебо.

SURPASS-2 стало ключевым прямым сравнительным исследованием против семаглутида 1,0 мг еженедельно, в которое было включено 1879 пациентов с диабетом 2 типа на фоновой терапии метформином. Все три дозы тирзепатида достигли не меньшей эффективности по снижению HbA1c по сравнению с семаглутидом, а дозы 10 мг и 15 мг продемонстрировали статистическое превосходство. Среднее снижение HbA1c составило 2,01% (5 мг), 2,24% (10 мг) и 2,30% (15 мг) при приёме тирзепатида против 1,86% при приёме семаглутида. Снижение массы тела составило 7,6 кг, 9,3 кг и 11,2 кг при приёме тирзепатида против 5,7 кг при приёме семаглутида. При дозе 15 мг у 51,7% участников, получавших тирзепатид, был достигнут уровень HbA1c менее 5,7% (нормогликемия), по сравнению с 20,3% в группе семаглутида.

В исследовании SURPASS-3 тирзепатид сравнивался с титруемым инсулином деглудек у пациентов, получающих метформин с ингибитором SGLT2 или без него. Тирзепатид во всех трёх дозах обеспечил значительно более выраженное снижение HbA1c (1,93%, 2,20% и 2,37%), чем инсулин деглудек (1,34%), несмотря на то что дозу инсулина титровали до целевого значения без ограничения по верхней границе. Более того, если инсулин деглудек приводил к увеличению массы тела примерно на 2,3 кг, тирзепатид обеспечивал снижение массы тела от 7,5 до 12,9 кг. В исследовании SURPASS-4 тирзепатид сравнивался с инсулином гларгин у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и продемонстрировал аналогичную картину превосходства в гликемическом контроле и снижении массы тела.

Клинические испытания при ожирении

Клинические данные о применении тирзепатида при ожирении получены в рамках программы исследований SURMOUNT. В исследование SURMOUNT-1 было включено 2539 взрослых с ожирением или избыточной массой тела и как минимум одним связанным с весом сопутствующим заболеванием, но без диабета. К 72-й неделе среднее изменение массы тела от исходного уровня составило минус 15,0% (5 мг), минус 19,5% (10 мг) и минус 20,9% (15 мг) при приёме тирзепатида против минус 3,1% в группе плацебо. Результаты при дозе 15 мг оказались выдающимися: 96% участников достигли снижения веса как минимум на 5%, 89,5% — как минимум на 10%, 78,0% — как минимум на 15%, 62,9% — как минимум на 20%, а 36,2% — как минимум на 25%. Эти результаты значительно превзошли показатели любого ранее изученного препарата для лечения ожирения.

В исследовании SURMOUNT-2 тирзепатид изучался у 938 взрослых с ожирением и диабетом 2 типа; снижение массы тела к 72-й неделе составило 12,8% (10 мг) и 14,7% (15 мг) против 3,2% в группе плацебо. В исследовании SURMOUNT-3 изучался последовательный подход с начальным 12-недельным интенсивным вмешательством по изменению образа жизни с последующим назначением тирзепатида; было показано, что тирзепатид сохраняет и усиливает снижение веса, достигнутое за счёт изменения образа жизни. SURMOUNT-4 — исследование с отменой препарата — продемонстрировало, что у пациентов, прекративших приём тирзепатида после 36 недель, вес восстановился примерно на две трети от потерянного, тогда как у продолжавших лечение снижение веса сохранялось вплоть до 88-й недели, что подтверждает необходимость продолжения терапии для устойчивого эффекта.

Эффекты помимо веса и глюкозы

Помимо влияния на вес и гликемический контроль, тирзепатид продемонстрировал многообещающие эффекты в отношении ряда кардиометаболических показателей. В клинических исследованиях тирзепатид стабильно снижал систолическое артериальное давление на 6–9 мм рт. ст., уровень триглицеридов — на 19–25%, а также снижал уровень холестерина ЛПОНП, при этом умеренно повышая уровень холестерина ЛПВП. В исследовании SURMOUNT-MMO, посвящённом метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени, тирзепатид в дозе 80 мг (исследуемая более высокая доза) продемонстрировал разрешение стеатогепатита и улучшение фиброза печени. Исследования при обструктивном апноэ сна показали значимое снижение индекса апноэ-гипопноэ. Исследования при сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса показали улучшение переносимости физической нагрузки и симптомов сердечной недостаточности.

Профиль безопасности

Профиль безопасности тирзепатида в целом повторяет типичную картину переносимости, характерную для класса агонистов рецептора GLP-1, где основную проблему представляют желудочно-кишечные нежелательные явления. В исследовании SURMOUNT-1 тошнота отмечалась у 24–33% участников, получавших тирзепатид (по сравнению с 9,5% в группе плацебо), рвота — у 6–13%, диарея — у 15–21%, запор — у 11–17%. Эти явления были преимущественно лёгкой или умеренной степени тяжести, возникали главным образом на этапе титрования дозы и уменьшались при продолжении лечения. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 4,3% (5 мг), 7,1% (10 мг) и 6,2% (15 мг) против 2,6% в группе плацебо. Серьёзные нежелательные явления встречались редко и распределялись схожим образом между группами тирзепатида и плацебо.

По состоянию на 2024 год тирзепатид одобрен более чем в 50 странах и стал одним из самых быстрорастущих фармацевтических продуктов в истории. Его превосходная эффективность в снижении веса и гликемическом контроле выдвинула его на передний край революции в области метаболической терапии. Продолжающееся исследование сердечно-сосудистых исходов SURPASS-CVOT даст окончательные данные о снижении сердечно-сосудистого риска, и в случае положительного результата это ещё больше укрепит клинический профиль тирзепатида. Кроме того, продолжаются исследования более высоких доз, комбинированных подходов и новых показаний, включая болезнь Альцгеймера, синдром поликистозных яичников и метаболически ассоциированную стеатотическую болезнь печени как самостоятельные состояния. Успех тирзепатида также вызвал огромный интерес к фармакологии полиагонистов: тройные агонисты рецепторов GIP/GLP-1/глюкагона (такие как ретатрутид) представляют собой следующее поколение мультиинкретиновой терапии, которое в настоящее время находится в клинической разработке.